Empfänglichkeit und Resistenz bei Infektionen

Öffentliche Bekanntmachung:	2006
Förderzeitraum:	2007 - 2011
Gesamtvolumen:	ca. 15 Mio. EUR
Vorhabenzahl:	31

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Darminfektionen

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: HCV

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Tuberkulose

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Sepsis

Verbundprojekt: "Suszeptibilität bei Infektionen: Skinstaph"

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Die Aufklärung der molekularen und zellulären Mechanismen der Erreger/Wirt-Interaktion ist weit fortgeschritten. Allerdings ist erst in jüngster Zeit klar geworden, welche Bedeutung die körpereigene, natürliche Resistenz gegenüber eindringenden Mikroorganismen für die Empfänglichkeit gegenüber Infektionskrankheiten und ihren Verlauf besitzt. Die natürliche Resistenz ergibt sich aus dem komplexen Zusammenwirken verschiedener Komponenten wie des angeborenen Immunsystems, von körpereigenen, Resistenz vermittelnden Proteinen sowie der organspezifischen Zusammensetzung der bakteriellen Mikroflora. Durch die erweiterten Erkenntnisse in diesem Bereich bieten sich neue Ansatzpunkte für die krankheitsbezogene Forschung zu wichtigen Infektionskrankheiten. Zudem bietet sich die Chance, die natürliche Resistenz gegenüber Infektionskrankheiten gezielt beeinflussen und neue Therapiestrategien unter Ausnutzung von Komponenten der natürlichen Resistenz entwickeln zu können.

2. Stand der Fördermaßnahme

Auf die Öffentliche Bekanntmachung hin gingen 15 Verbundanträge ein, von denen fünf durch einen international und interdisziplinär besetzten Gutachterkreis zur Förderung empfohlen wurden. Für insgesamt 15 Millionen Euro werden diese interdisziplinären Verbünde zunächst für drei Jahre gefördert. Erfolgreiche Verbünde haben die Möglichkeit, drei weitere Jahre zusammenzuarbeiten. Das Themenspektrum dieser Verbünde umfasst Tuberkulose, Staphylococcus aureus-Infektionen der Haut, Magen-Darm-Infektionen, Hepatitis C und Sepsis.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

(Sortierung innerhalb der Verbünde nach Förderkennzeichen)

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Darminfektionen

Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden wird die Zusammensetzung der Darmflora im gesunden und kranken Zustand und anhand von Modellorganismen untersucht, um neue Therapieoptionen bei Darminfektionen zu erarbeiten. Auf Verbundebene sollen Mechanismen charakterisiert werden, die zur Etablierung einer "gesunden" Darmflora nach einer Störung (Resilienz) beitragen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Pathogeneseforschung herangezogen werden und die Grundlage zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bilden.

Teilprojekt 6

Max-Planck-Institut für molekulare Genetik Ihnestr. 63-73 14195 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Richard Reinhardt 030 8413-1226 01KI0798 255.280 EUR 01.07.2009 - 30.11.2010

Mikrobielle Isolate (Enterococcus sp., Clostridium sp., Bacteroides sp. und E. coli) aus der Darmschleimhaut von gesunden und erkrankten Patienten werden im Verbund proteomanalytisch untersucht, um die Proteinregulation in Folge der körpereigenen Immunfaktoren zu bestimmen. Aus dieser Erkenntnis werden in diesem Vorhaben infektionsrelevante Metagenombanken erstellt, die durch DNA-Sequenzierung charakterisiert und durch Annotation bestimmt werden. Arbeitsschritte sind: a) Erstellung der benötigten Banken in Zusammenarbeit mit WP I, III, IV; b) Auswahl der relevanten Klone, bei denen regulierte Darminfektions-Gene durch proteomischen Ansatz bestimmt worden sind (mit WP III und IV); c) Sequenzierung und Assemblierung der Klone; d) Schließen der Lücken; e) der finale statistische Fehler pro Basenpaar sollte kleiner 1 in 100 Kb sein.

Teilprojekt 2

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte - Medizinische Klinik und Poliklinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Alexander Swidsinski 030 450 51-4003 01KI0797 142.360 EUR 01.12.2008 - 30.11.2010

Ziel des Vorhabens ist die Charakterisierung der Zusammensetzung der mukosalen Flora in Biopsien von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Insbesondere wird die räumliche Veränderung der Mikrobiota vor, während und nach einer antiobiotischen Therapie mit Hilfe der Fluoreszenz - in situ Hybridisierung (FISH) untersucht. Geplante Arbeitsschritte sind die Fixierung der Biopsien in Carnoy und die Einbettung in Paraffin sowie die Untersuchung der Biopsieschnitte mit mindestens 80 FISH-Proben, die typisch für die mukosale und intestinale Flora sind. Die Hybridisierungen werden in mehreren Schritten durchgeführt, wobei den gruppenspezifischen Proben speziesspezifische Proben folgen. Die bakteriellen Signale über der gesamten Biopsieoberfläche werden photodokumentiert und die Relation einzelner bakterieller Gruppen zu den epithelialen Strukturen und anderen Bakteriengruppen werden untersucht. Die Befunde werden mit dem klinischen Verlauf, der Resistenzentwicklung und Befunden anderer Gruppen des Verbundes korreliert. Verwertungsziele sind die Aufklärung der Pathomechanismen der Antibiotikaresistenz und Dysbioseentwicklung, Entwicklung diagnostischer Verfahren zur Überwachung der Dysbiose während der antibiotischen Therapie, Publikation der Ergebnisse und Vorbereitung klinischer Studien.

Teilprojekte 3, 4 und 7

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Abt. Umwelt Mikrobiologie Inhoffenstr. 7 38124 Braunschweig

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Gabriella Molinari 0531 6181-4218 01KI0796 1.179.708 EUR 01.12.2007 - 30.11.2010

Ziel ist es, die komplexen Regulierungsmechanismen zu erkennen, die der Barrierefunktion in der Verteidigung und Suszeptibilität gegenüber intestinaler Infektion/Entzündung zugrunde liegen. Besonders geht es darum, die autoregulatorischen Mechanismen, die die Wiederherstellung und die Stabilität "normaler" Diversität der bakteriellen Gemeinschaften im Dickdarm und damit den entzündungsfreien Status der Mukosa bedingen, zu verstehen. Es ist geplant, beispielsweise durch Antibiotika-Behandlungen Modellsysteme der Disfunktion der Barriere entstehen zu lassen. Angeborene Immunitätsfaktoren und Anwendung der entzündungshemmenden Modulatoren werden auf genetischen, Proteom- und Metabolom-Ebenen erforscht. Die identifizierten entzündungsmodulierenden Verbindungen werden ein neuartiges Potenzial zur Kontrolle von Entzündungen und Pathogenen öffnen und neue Targets für die Medikamentenentwicklung und für Diäten bieten. Die Sonden gegen bakterielle und Wirtsgene, differentiell exprimiert in der Entzündung/Infektion, würden langfristig zur Basis der krankheitsspezifischen Microarray-Chips für eine frühere Diagnose der Entzündung/Infektion führen.

Teilprojekte 1, 5 und 8

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Institut für Klinische Molekularbiologie Arnold-Heller-Str. 3 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Schreiber 0431 597-2350 01KI0795 1.200.517 EUR 01.04.2008 - 31.03.2011

Die Zusammensetzung der intestinalen Mikroflora ist unbekannt. Sie stellt jedoch einen wesentlichen Faktor für die Gesunderhaltung des Menschen dar. Dabei spielt eine hohe Diversität eine wichtige Rolle. Es wird untersucht, welche Mechanismen die intestinale Mikroflora im Gleichgewicht halten oder nach einer Auslenkung (z. B. Infektion, Antibiose) wieder in ein Gleichgewicht zurückkehren lassen. Dazu werden moderne molekulargenetische und genomische Techniken eingesetzt (Metagenom- und Metatranskriptom-Analyse), um Biopsien aus dem menschlichen Darm und Tiermodelle zu analysieren. In Tiermodellen erfolgen Verlaufsuntersuchungen, für die endoskopische Proben aus dem Maus-Colon entnommen werden.

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: HCV

Mit Hilfe von genetischen, epidemiologischen und immunologischen Studien sollen Wirts- und Erregerfaktoren identifiziert werden, die den Ausbruch und die Chronifizierung von Hepatitis C verhindern. Hierzu arbeiten Kliniker und Wissenschaftler gemeinsam an der Charakterisierung von Biomarkern, um die Therapie von Hepatitis C-infizierten Patienten und Lebertransplantierten zu verbessern und ggf. präventive Strategien zu entwickeln.

Rolle der Virus-spezifischen CD8(+) T-Zellantwort beim Ausgang der Hepatitis-C-Virusinfektion

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Medizinische Universitätsklinik Abt. Innere Medizin II Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Robert Thimme 0761 270 3401 01KI0793 255.614 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Virus-spezifische CD8(+) T-Zellen sind die Haupt-Effektorzellen der Immunantwort auf eine HCV-Infektion. Es ist bisher unklar, welche Wirtsfaktoren (z. B. genetischer Hintergrund) bzw. virale Faktoren (z. B. virale Escapemutanten) für das Entkommen des Virus vor der Immunantwort hauptverantwortlich sind. Ziel ist daher die Charakterisierung der relativen Bedeutung von Wirts- bzw. viralen Faktoren für die CD8+ T-Zellantwort bei der akuten und chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion. Bearbeitet werden folgende Fragestellungen: (1) Rolle der HCV-spezifischen CD8(+) T-Zellantwort bei der natürlichen Resistenz, Viruselimination bzw. -persistenz. (2) Identifikation von Wirtsfaktoren und viralen Faktoren, die die Virus-spezifische CD8(+) T-Zellantwort und somit den Infektionsverlauf beeinflussen. (3) Einfluss von anderen Komponenten der Immunantwort (angeborene Immunantwort, Antikörper,CD4(+) T-Zellantwort) auf die CD8(+) T-Zellantwort.

Die Rolle von NK-Zellen bei Empfänglichkeit/Resistenz und natürlichem Verlauf der HCV-Infektionen

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Einrichtungen Abt. Allgemeine Innere Medizin Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulrich Spengler 0228 287-15850 01KI0792 262.920 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Die Infektion mit HCV verläuft häufig chronisch. Einzelne Personen können aber HCV in der akuten Infektion eliminieren oder werden trotz starker Exposition nicht infiziert. Für diese individuell unterschiedliche Resistenz sind natürliche Killer(NK)-Zellen wesentlich. Ziel ist es, bei verschiedenen Patientenkohorten mit unterschiedlichem Verlauf einer HCV-Infektion den Phänotyp und die funktionellen Eigenschaften der verschiedenen NK-Zell-Sub-Populationen zu charakterisieren und die Beeinflussung ihrer Regulation durch HCV in einem in vitro Infektionssystem (HCVcc) zu untersuchen. Die NK-Zellen sollen mittels Durchfluss-Zytometrie phänotypisch und in vitro funktionell hinsichtlich ihrer Zytotoxizität, Migration und Proliferation charakterisiert werden. Die Veränderung der NK-Zellen durch die HCV-Infektion soll in vitro mit Hilfe des HCVcc-Systems simuliert und dann funktionell analysiert werden. Erwartet wird ein besseres Verständnis der Virus/Wirt-Interaktionen für die antivirale Resistenz durch NK-Zellen.

Evolution und "Genotyp to Phänotyp" - Analyse der HCV NS3/4A-Protease bei akuter Heptatitis C

Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Medizinische Klinik I Gastroenterologie/Hepatologie/Ernährungsmedizin und Präventionsmedizin Pneumologie/Allergologie/Mukoviszidose Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt am Main

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christoph Sarrazin 069 6301-5122 01KI0791 490.020 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Untersucht wird die Veränderung der Aminosäuresequenz der NS3 Protease bei Patienten mit einer akuten Hepatitis C, die einen unterschiedlichen Verlauf mit teilweise spontaner oder Therapie-induzierter Ausheilung und teilweise Chronfizierung aufweisen. Blutproben von vorhanden und neuen prospektiven Patientkohorten mit akuter Hepatitis C werden für eine Sequenzanalyse der HCV NS3-Protease eingesetzt. Nach der genotypischen Charakterisierung werden die detektierten NS3-Proteasen in vitro exprimiert, um mögliche Unterschiede bei der proteolytischen Aktivität im Bezug auf die Prozessierung des HCV-Polyproteins und der Faktoren des angeborenen Immunsystems (TRIF, Cardif) herauszufinden.

Entwicklung von HCV B-Zell-Epitopen und der Einfluss der humoralen Immunantwort auf die Ausheilung einer HCV-Infektion

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Essen Institut für Virologie Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Roggendorf 0201 723-3550 01KI0790 285.925 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Hauptziele sind: 1. Untersuchung der Evolution von B-Zell-Epitopen, mit Loci auf den Oberflächen-Proteinen im akuten und chronischen Infektionsverlauf. 2. Untersuchung verschiedener B-Zell-Epitope, die an der HCV Neutralisierung beteiligt sind. 3. Untersuchung der Mutationen in B-Zell-Epitopen und Bestimmung, in wie weit diese zu Flucht-Mutationen führen. Untersuchung der Art und des Anteils der Aminosäurensubstitutionen in den E1/E2-Proteinen, die aus Virus-Isolaten von Patienten mit einem akuten und chronischen HCV-Infektionsverlauf gewonnen wurden. Die Infektion dieser Patienten erfolgte durch Einzelkontakt mit dem gleichen HCV-Typ (AD78). Identifizierung der Strukturveränderungen in den B-Zell-Epitopen und deren Einfluss im Hinblick sowohl auf Antikörper-Erkennung als auch auf Virus neutralisierende Aktivität der Antikörper. Die Ergebnisse könnten B-Zell Mutanten aufzeigen, die zu einer chronischen HCV-Infektion führen.

Rolle der HCV-spezifischen CD4(+)-T-Lymphocyten bei der natürlichen Resistenz gegen die HCV-Infektion und der Prävention gegen die virale Persistenz

Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Klinik II Marchioninistr. 15 81377 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Helmut Diepolder 089 7095-3021 01KI0789 316.877 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Die Rolle der Hepatitis C Virus (HCV) spezifischen CD4+ T-Zellen für die natürliche Resistenz gegen eine akute oder chronische Hepatitis C soll untersucht werden. Individuen mit einem hohen Risiko einer HCV-Exposition (aber ohne serologische Zeichen einer abgelaufenen oder bestehenden HCV-Infektion) und Patienten mit akuter Hepatitis C werden in die Studie eingeschlossen. Die HCV-spezifischen CD4+ T-Zellen werden direkt ex-vivo mittels einer neu etablierten HLA Klasse II Tetramer Technologie sowie mit standardisierten funktionellen Assays untersucht. Für eine präzise Analyse wichtiger Charakteristika von HCV-spezifischen CD4+ T-Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten der Virus-Wirtinteraktion werden Tetramer-positive CD4+ T-Zellen isoliert und mit Genexpression-Arrays untersucht. Diese umfassende Analyse der Wirtsresistenz gegenüber der HCV-Persistenz soll in die Entwicklung neuer präventiver und therapeutischer Strategien gegen HCV münden.

Heterologe und angeborene Immunität

Medizinische Hochschule Hannover Zentrum Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Heiner Wedemeyer 0511-532-6814 01KI0788 571.024 EUR 01.04.2008 - 31.03.2011

Neue kreuzreaktive Immunantworten gegen HCV werden identifizert. Die Bedeutung der heterologen Immunität wird in verschiedenen Kohorten untersucht, die ein hohes Risiko einer HCV-Infektion haben, aber noch nicht infiziert wurden. Weiterhin sollen die Häufigkeit und der Verlauf von HCV-Virämien ohne adaptive Immunität bei zwei Risikopopulationen untersucht werden. Neue kreuzreaktive HCV-spezifische CD8+ T-Zellantworten sollen identifiziert werden. Es wird ein Screening von allen neuen Häftlingen der Jugendanstalt Hameln auf anti-HCV und HCV-RNA durchgeführt. Risikofaktoren für eine Infektion werden erhoben. NK-Zellen, gamma-delta T-Zellen sowie T-Zellen werden im Verlauf untersucht.

Genetische Varianten der Regulatoren von angeborener Immunität als Empfänglichkeitsfaktoren in der HCV-Infektion

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Thomas Berg 030/450-553072 01KI0787 296.666 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Bezüglich der Immunantwort bei HCV sind drei Mechanismen des angeborenen Immunsystems relevant: TLR3 und RIG-I binden doppelsträngige RNA, eine virale Signatur, die bei Virusreplikation entsteht. TLR7 bindet virale Einzelstrang-RNA. Es wird untersucht, inwieweit genetische Polymorphismen der TLR 3 und 7, der Helikase RIG-I oder nachgeschalteter Signaltransduktionsmoleküle bei Ausbildung antiviraler Wirtsantwort von Bedeutung sind. Die 12 Gene werden erst an 48 Patienten charakterisiert. Vielversprechende Polymorphismen werden an mehr als 1.000 Patienten mit spontan ausgeheilter HCV-Infektion untersucht. Die Bestimmung der Polymorphismen erfolgt durch Fluoreszenz Resonanz Energie Transfer (FRET) in einem LightCycler. Die Ergebnisse werden mit dem natürlichen Verlauf der Erkrankung, dem Ansprechen auf eine antivirale Therapie sowie virologischen und histologischen Parametern im Anschluss an eine Lebertransplantation korreliert. Bei auf einem Chromosom lokalisierten Genloci werden außerdem Haplotypananlysen durchgeführt (PHASE-Software).

Die Rolle der NS3/4A Protease des Hepatitis-C-Virus für die Kontrolle der antiviralen Abwehr

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Hygiene-Institut Molekulare Virologie Im Neuenheimer Feld 350 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager 06221 56-4225 01KI0786 371.667 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Ziel ist die Identifikation und Charakterisierung der zellulären Faktoren, welche die natürliche Abwehr einer HCV-Infektion vermitteln, und deren mögliche Inaktivierung durch virale Faktoren, insbesondere die NS3/4A Protease. Diese Frage soll mit zwei komplementären Ansätzen untersucht werden: Erstens der Identifizierung zellulärer Faktoren (zusätzlich zu Cardif und TRIF), die in die antivirale Abwehr involviert sind und die von der Hepatitis-C-Virus NS3/4A Protease inhibiert werden; zweitens, der Bestimmung einer möglichen Korrelation zwischen der Effizienz der NS3/4A-vermittelten Hemmung dieser zellulären Faktoren und der natürlichen Abwehr einer HCV-Infektion. Die Erforschung der zellulären Zielproteine der NS3/4A Protease und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen einer chronischen HCV-Infektion werden dazu beitragen, Krankheitsverläufe und den Erfolg möglicher Therapien besser vorhersagen zu können.

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Tuberkulose

Mit Hilfe von genetischen, epidemiologischen und immunologischen Studien sowie Tiermodellen sollen Wirts- und Bakterienfaktoren identifiziert werden, die den Ausbruch von Lungentuberkulose nach Exposition mit dem Erreger verhindern. Hierzu arbeiten Kliniker, Gesundheitsämter und Wissenschaftler gemeinsam an der Charakterisierung von Biomarkern, um sowohl Diagnose als auch Therapie der Tuberkulose zu verbessern und ggf. präventive Strategien zu entwickeln.

Resistenz und Empfänglichkeit gegenüber der Lungentuberkulose - epidemiologische und immunologische Untersuchungen der Determinanten bei Wirt und Pathogen

Forschungszentrum Borstel Laborgruppe Molekulare Infektiologie Parkallee 22 23845 Borstel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Ehlers 04537 188481 01KI0784 2.080.134 EUR 01.09.2007 - 31.03.2011

Im Rahmen eines bundesweiten Netzwerks von Kliniken, Gesundheitsämtern und Grundlagenforschern werden genetische, epidemiologische und immunologische Untersuchungen an Kontaktpersonen von Tuberkulose (TB)-erkrankten Patienten durchgeführt, um wirts- und erregerspezifische Faktoren zu definieren, die die Resistenz gegenüber der Lungentuberkulose bestimmen. Die erste deutsche Kohorte von engen Kontaktpersonen Tuberkulosekranker wird etabliert, die im TB-spezifischen Immuntest positiv bzw. negativ reagieren. In dieser Kohorte werden funktionelle Immunantworten gegen die TB-Infektion in Zellen aus Blut und Bronchiallavage verglichen; gleichzeitig werden die TB-Erregerstämme der Indexfälle genotypisiert und asserviert. In einem Mausmodell werden Erreger- und Wirtsvariablen der TB-Empfänglichkeit validiert. Bei Identifizierung von Risikofaktoren können Kontaktpersonen zukünftig besser gescreent und kostengünstig prophylaktisch behandelt werden.

Identifizierung immunologischer Biomarker für die Resistenz gegen die Tuberkulose in der Lunge bei Patienten und engen Kontaktpersonen - Probenanalyse

Universität Ulm Universitätsklinikum Institut für Med. Mikrobiologie und Hygiene Robert-Koch- Str. 8 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Steffen Stenger 0731 500-65301 01KI0783 155.646 EUR 01.09.2007 - 31.08.2010

Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan H. E. Kaufmann 030 28460-500 01KI0781 108.006 EUR 01.09.2007 - 31.08.2010

Ziel ist die Entdeckung von Wirtsfaktoren, die Schutz vor der Tuberkulose vermitteln. Dazu werden Proben von Tuberkulosepatienten und deren gesunden Kontaktpersonen untersucht. Durch Vergleich von Kontaktpersonen, die aktive Tuberkulose entwickeln, mit solchen, die gesund bleiben, sollen Risikofaktoren identifiziert werden, die die Entwicklung einer Erkrankung begünstigen. Von Gesundheitsämtern und Lungenfachkliniken werden Tuberkulosepatienten, enge Kontaktpersonen sowie Krankenhauspersonal rekrutiert. Proben dieser Patienten werden zeitnah immunologisch untersucht. Parallel werden Zellen sowie DNA asserviert, um selektiv-retrospektive Vergleiche durchzuführen zwischen Probanden, die nach Patientenkontakt erkranken bzw. gesund bleiben. Es werden neue Erkenntnisse über die Resistenz gegen Tuberkulose erwartet. Falls Risikofaktoren entdeckt werden, können Kontaktpersonen entsprechend gescreent werden. Dadurch würde eine selektive und kostengünstige Prophylaxe ermöglicht.

Genomweite Assoziationsstudie zum Vergleich von Patienten mit Lungentuberkulose mit exponierten PPD-negativen und PPD-positiven Kontrollindividuen zur Identifizierung von Stoffwechselwegen

Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNI) Abt. Tropenmedizinische Grundlagenforschung Bernhard-Nocht-Str. 74 20359 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christian G. Meyer 040 42818501 01KI0780 888.958 EUR 01.09.2007 - 31.08.2010

Ziel des Vorhabens ist, Varianten im menschlichen Genom zu identifizieren, die angeborene Resistenz gegen Tuberkulose vermitteln. PPD-positive und PPD-negative Kontrollen von Tuberkulosepatienten sollen genomweit mit einem 1000K Chip der Firma Affymetrix typisiert werden. Abhängig von der Identifizierung von Kandidatengenen kann eine Verwertung bei der Entwicklung von Medikamenten oder Impfstoffen erfolgen.

Verbundprojekt: Suszeptibilität bei Infektionen: Sepsis

Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden (Genomik, Transkriptomik, Proteomik) werden prognostische Marker etabliert, die den Verlauf von Lungenentzündung bis hin zur schweren Sepsis vorhersagen helfen und zudem ein Therapiemonitoring ermöglichen sollen. Auf Verbundebene sollen Gene oder Genprodukte charakterisiert werden, die sich als Marker eignen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Pathogeneseforschung herangezogen werden und zur Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien beitragen.

Teilprojekt C5: Surfactant Protein A bei Pneumonomie und septischem Schock - C5

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Simone Rosseau 030 450 553365 01KI07118 209.280 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Analysiert wird die Bedeutung des Surfactantproteins SP-A für den Verlauf und den Ausgang einer Pneumokokkenpneumonie. Anhand von Mortalitätsanalysen, Beurteilung des klinischen Verlaufs und mit Hilfe von Histologie, Durchflußzytometrie, BioPlex Array, ELISA, Western Blot und molekularbiologischen Techniken soll die Funktion von SP-A bei der Abwehr von Pneumokokken in der Lunge, bei der Ausbildung eines pneumogenen ARDS und bei der Entwicklung einer Pneumokokkensepsis analysiert werden. Hierbei kommt ein Mausmodell zur Anwendung, in dem Wildtyp-Tiere und gentechnisch veränderte Tiere eingesetzt werden. Diese Untersuchungen sollen die Kentnisse der pulmonalen Abwehr- und Entzündungsmechanismen bei der Pneumokokkenpneumonie erweitern und die Entwicklung neuer Therapiestrategien ermöglichen.

Teilprojekte C1 und C3: Rolle von Cathelicidin/LL-37 in der Legionella pneumophila Infektion (C1) und Untersuchung der Rolle von DMBT1 für die Suszeptibilität und Resistenz gegenüber Pneumokokken-induzierter Infektion, Pneumonie und Sepsis (C3)

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Stefan Hippenstiel 030 450-653137 01KI07117 403.570 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Obgleich antimikrobielle Peptide (AMPs) und DMBT1 wichtige Komponenten der angeborenen Immunität darzustellen scheinen, ist wenig über ihre Rolle für Suszeptibilität, Resistenz und Kontrolle pulmonaler Infektionen bekannt. Es werden die Hypothesen geprüft, dass AMPs für die Kontrolle von pulmonalen Legionelleninfektionen (C1) und DMBT1 für die Resistenz gegenüber Pneumokokkeninfektionen (C3) eine Rolle spielen.

Teilprojekt C3: Untersuchung der Rolle von DMBT1 für die Suszeptibilität und Resistenz gegenüber Pneumokokken-induzierter Infektion, Pneumonie und Sepsis

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulare Genomanalyse Im Neuenheimer Feld 580 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Jan Mollenhauer 06221 42-4746 01KI07115 130.370 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Durch Streptococcus pneumoniae verursachte Lungenentzündung ist die häufigste Ursache für infektionsbedingte Todesfälle in den industrialisierten Nationen. Bei DMBT1 handelt es sich um ein humanes Gen/Protein, das eine wichtige Rolle bei der Verteidigung gegen ein breites Spektrum an bakteriellen Pathogenen spielt, insbesondere im Atmungstrakt. Daher wird die Rolle von DMBT1 als Paradigma für einen Faktor der angeborenen Immunität in der S. pneumoniae verursachten Lungenentzündung evaluiert. Hierzu sollen genetische Variationen innerhalb von DMBT1 hinsichtlich einer Assoziation mit der Empfindlichkeit bzw. Resistenz gegenüber der bakteriell verursachten Pneumonie untersucht werden. Über funktionelle Analysen soll der Effekt von DMBT1 bzw. hieraus abgeleiteten Peptiden mit eventuellem therapeutischem Potenzial auf die S. pneumoniae Infektion und assoziierte inflammatorische Prozesse determiniert und zugrunde liegende molekulare Mechanismen erarbeitet werden.

Teilprojekt B3: PROGRESS-Network Management

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Norbert Suttorp 030 450-553052 01KI07114 1.492.118 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Vorhabenziele sind die Implementation eines Qualitätsmanagementsystems, Qualitätskontrolle auf allen Prozessebenen, Treffen von Kooperationsvereinbarungen, intensive Schulung der Prüfärzte, Study Nurses und des Laborpersonals, Erstellung von SOPs im Sinne eines TQM, Monitoring der klinischen Zentren und des Probenverarbeitungsprozesses sowie Öffentlichkeitsarbeit. Ziel ist die Entwicklung eines prognostischen Modells zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs auf der Basis phänotypischer und molekularer Daten. Durch den Vergleich von Genom-,Transkriptom-und Proteomdaten sowie durch die Einbeziehung von phänotypischen Daten sollen Einblicke in die Krankheitsmechanismen möglich werden.

Teilprojekt B1: Zentrale Plattform für Biometrie, Bioinformatik und Datenbanken

Universität Leipzig - Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE) Härtelstr. 16-18 04107 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Markus Löffler 0341 97-16100 01KI07113 298.441 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Das Teilprojekt stellt die zentrale Infrastruktur für Speicherung und Analyse der klinischen, genotypischen und molekularen Daten aller in PROGRESS untersuchten Patienten zur Verfügung. Für klinische Daten und Querymanagement wird die bereits im Kompetenznetz Sepsis verwendete Studienmanagement-software verwendet. Ein Ziel ist es, prognostische Modelle für die Krankheitsprogression in definierten Krankheitsstadien zu erstellen. Außerdem sollen klinische Entscheidungsmodelle basierend auf phänotypischen und molekularen Daten entwickelt werden, die in folgenden klinischen Studien validiert werden können.

Teilprojekt A3: Charakterisierung von Protein Biomarkern im Krankheitsverlauf der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP Biomarker)

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Inhoffenstr. 7 38124 Braunschweig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Lothar Jänsch 0531 6181-3030 01KI07112 389.479 EUR 01.10.2007 - 31.12.2011

Ziel ist die Detektion der pathophysiologischen Prozesse während des Übergangs von der unkomplizierten ambulant erworbenen Pneumonie (uCAP) zur ernsten (sCAP) und solcher, die in einem septischen Schock gipfelt (ssCAP), durch Charakterisierung gruppenspezifischer Proteinbiomarker. 400 Plasmaproben von Patienten mit uCAP, sCAP und ssCAP werden durch Kapillarelektrophorese (CE) getrennt und nach Elektrospray-Ionisierung massenspektrometrisch analysiert. Aus den resultierenden Masse-Ladungs-Retentionszeit-Chromatogrammen werden anschließend Proteinionenprofile erstellt. Diese Profile werden dann bioinformatorisch mit den Patientendaten der verschiedenen CAP-Gruppen korreliert, um krankheitsspezifische Markerionen zu detektieren. Die Aminosäuresequenz sowie deren Modifikationen der durch Masse und Retentionszeit spezifizierten Biomarker wird durch Tandem Massenspektrometrie und manueller ab initio Sequenzierung bestimmt, um die an der Pathophysiologie beteiligten Proteine zu identifizieren.

Teilprojekte A2.1, B2, C6

Universitätsklinikum Jena Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie Erlanger Allee 101 07747 Jena

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Konrad Reinhart 03641 9323101 01KI07111 917.370 EUR 01.10.2007 - 30.09.2010

Untersucht werden immunologische Zusammenhänge der Übergänge zwischen Pneumonie, schwerer Pneumonie und Sepsis. Dazu sollen eine Biomaterialbank etabliert und Genexpressionsanalysen sowohl im Mausmodell als auch bei Patienten durchgeführt werden. TP A.2.1 beinhaltet Genexpressionsanalysen bei 480 Patienten mit ambulant oder hospital erworbener Pneumonie verschiedener Schweregrade sowie von Kontrollpatienten ohne Pneumonie. TP B2 entwickelt Standards für Probenentnahme, Probenidentifizierung und Lagerung; etabliert eine Infrastruktur für die Gewinnung von Biomaterialien; überwacht die Probenentnahme und Lagerung und verteilt Aliquots an die Projektpartner. TP C6 führt Genexpressionsanalysen bei Mäusen mit Pneumonie durch S. pneumoniae, Sepsis durch S. pneumoniae bzw. Sepsis bei Peritonitis durch. Es soll ein diagnostisches Werkzeug zur Früh- und Differentialdiagnose der Pneumonie entwickelt werden.

Genomics (Teilprojekt A.1 des Progress-Netzwerks) und Transcriptomics (Teilprojekt A2.2 des Progress-Netzwerks)

Justus-Liebig-Universität Gießen Fachbereich Medizin Institut für Medizinische Mikrobiologie Frankfurter Str. 107 35392 Gießen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Trinad Chakraborty 0641 99-41280 01KI07110 1.644.423 EUR 01.10.2007 - 30.09.2011

TP A.1 umfasst die Identifizierung der genetischen Faktoren, die an der Progression einer ambulant erworbenen Pneumonie in eine schwere Pneumonie und Sepsis beteiligt sind. TP A2.2 umfasst die Identifizierung von frühen diagnostischen Markern bei Frühgeborenen mittels Transkriptomanalyse, die die Progression des Atemnotsyndroms in eine frühe Neugeborenensepsis (EOSP) anzeigen.

Verbundprojekt: "Suszeptibilität bei Infektionen: Skinstaph"

Mit Hilfe von genetischen, epidemiologischen und immunologischen Studien sowie Tiermodellen sollen Wirts- und Bakterienfaktoren identifiziert werden, die die Koloni-sierung und Infektion mit Staphylococcus aureus beeinflussen. Langfristig sollen präventive und therapeutische Strategien gegen Hautinfektionen entwickelt werden.

Staphylococcen-Faktoren, die mit antimikrobiellen Peptiden oder mit epithelialen oder epidermalen Grenzflächen interagieren

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Georg Sahl 0228 735451 01KI07106 161.248 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Die molekularen Vorgänge bei der Kolonisierung der menschlichen Haut und des Nasenvorhofs durch Staphylococcus aureus sind nur unvollkommen verstanden, obwohl sie von immenser Bedeutung für das Entstehen von Staphylococcen-Infektionen sind. Es sollen vor allem die Rolle der Zellwandpolymere (z. B. Wandteichonsäuren) und die Empfindlichkeit einzelner Staphylococcenisolate gegenüber körpereigenen Infektabwehrpeptiden (AMP) erforscht werden. Untersucht werden die Wirkungsweise der AMP gegen Staphylococcen und deren Mechanismen, der AMP-Wirkung zu entkommen. Hierzu sollen zunächst die Prinzipien von Aktivität und Resistenz an gut untersuchten Laborstämmen erarbeitet werden. Anschließend soll durch vergleichende Untersuchungen von klinischen Isolaten, deren klinische Relevanz/Historie in den Partnergruppen dokumentierte wurde, die Frage geklärt werden, ob stammspezifische Unterschiede in der AMP-Empfindlichkeit die Kolonisation und Infektion erleichtern. Die Arbeiten können auch Basis für die Entwicklung neuartiger Antiinfektiva sein.

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Elfriede-Aulhorn-Str. 6 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Peschel 07071-2981515 01KI07102 160.546 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Resistenz gegenüber körpereigenen antibiotischen Peptiden (AMP, z. B. Defensinen) einerseits und die Zellwand-Teichonsäure (WTA) als Staphylococcen-Adhäsin andererseits scheinen wichtige Komponenten der nasalen Kolonisation durch S. aureus zu sein. Untersucht werden die Wirkungsweise von und Resistenz gegen AMP sowie Interaktionen von S. aureus mit nasalen Epithelzellen. Bei klinischen Isolaten soll gezeigt werden, ob die an Laborstämmen gewonnenen Erkenntnisse verallgemeinert werden können und ob sich Infektionsstämme und kolonisierende Stämme in diesen Parametern unterscheiden, um die Basis für neue Strategien zur Kontrolle von S. aureus-Infektionen zu legen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klinischer Stämme auf mögliche Unterschiede in WTA-Alanylierung und Lysylphosphatidylglycerol-(LPG-) Gehalt, Untersuchung auf mögliche Unterschiede im WTA-Gehalt, Korrelation mit Kolonisationseigenschaften, Charakterisierung der Epithelzellbindung klinischer Stämme bzw. definierter WTA-Mutanten, Korrelation des Carriage-Phänotyps mit Konzentrationen von WTA-spezifischen Antikörpern in nasalen Sekreten.

Extrazelluläres Adhäsionsprotein (Eap) von Staphylococcus aureus und Hautinfektionen: Pathogenetische Mechanismen nicht heilender Wunden und neue Strategien zur Prävention und Behandlung kutaner Infektionen

Justus-Liebig-Universität Giessen Fachbereich Medizin Biochemisches Institut Friedrichstr. 24 35392 Gießen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Klaus Preissner 0641 994-7500 01KI07105 120.614 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Universität des Saarlandes Fakultät 2 - Medizin: Bereich Klinische Medizin Fachrichtung 2.24 - Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Haus 43 66424 Homburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Mathias Herrmann 06841-162-3900 01KI07103 180.014 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Ziel ist die Charakterisierung des Extrazellulären Adhäsiv Proteins (Eap) von S. aureus hinsichtlich seiner Interaktion mit Hautzellen und extrazellulärer Matrix der Haut. Die zu erwartenden Resultate sollen die Identifizierung neuer Zielmoleküle und -mechanismen zur Intervention in S. aureus Hautinfektionen und die Verwendung von Eap oder von Eap-analogen Molekülen zur therapeutischen Beeinflussung infektiöser und nichtinfektiöser entzündlicher Hauterkrankungen ermöglichen. Arbeitsschritte sind Qualifizierung der Eap-Expession in authentischen S. aureus Hauterkrankungen, Bestimmung des Effektes von Eap auf die zelluläre Biologie und Kerationzyten durch Bestimmung von biochemischen und Signaltransduktions-Parametern, Charakterisierung der Rolle von Eap-positiven und Eap-negativen Staphylococcen sowie von aufgereinigtem Eap-Protein als Virulenzfaktoren in Tiermodellen. - Charakterisierung der Rolle von Eap als immunmodulatorisches Effektormolekül in hyperproliferativen oder hypersensitiven Hauterkrankungen sowie Evaluation von Eap-Antagonisten zur Therapie von Hautinfektionen.

Resistenzgene und Kolonisierungsprophylaxe

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Arbeitsgruppe Infektionsbiologie Inhoffenstr. 7 38124 Braunschweig

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Eva Medina 0531 6181-4500 01KI07104 544.686 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Ziele sind die Untersuchung genetischer Prädispositionen bei schweren Staphylococcen (S. a.)-Infektionen und deren molekularer Grundlagen sowie die Entwicklung von Substanzen, die die Adhäsion von S. a. an Epithelzellen verhindern. Dazu soll erreicht werden: Identifizierung von relevanten Schlüsselzellpopulationen oder Molekülen; Identifikation des Zytokin-Netzwerkes in resistenten/anfälligen Mäusen während der Infektion; Identifizieren von Genen oder Polymorphismen, welche an der Resistenz/Anfälligkeit beteiligt sind; Etablierung eines hochdurchsatzfähigen Assays der Adhäsion von S. a.-Stämmen an nasale Epithelzellen im Mikrotiterplattenformat; Untersuchung der vorhandenen Peptide und chemischen Substanzen; Optimierung der gefundenen Inhibitoren; Einsatz optimierter Substanzen im Tiermodell, zellbasierte Toxizitätstests. Die Identifizierung von Genen, die mit erhöhter Anfälligkeit gegenüber der Infektion mit S. a. assoziiert sind, könnte neue Targets für therapeutische Intervention oder Prophylaxe vor allem für Risikopatienten aufzeigen. Substanzen, die die Adhäsion von S. a. verhindern, sollen patentiert und ggf. vorklinische und klinische Tests initiiert werden.

Aufklärung von Mechanismen zum Schutz vor Hautinfektionen durch Staphylococcus aureus

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Schittenhelmstr. 7 24105 Kiel

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Regine Gläser 0431 5971555 01KI07101 346.112 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Es soll die Bedeutung von antimikrobiellen Peptiden (AMP) für die Entwicklung von Hautinfektionen durch Besiedlung mit Staphylococcus aureus (S. a.) insbesondere bei Patienten mit Neurodermitis untersucht werden. Die Expression von AMP soll an Patienten mit Neurodermitis und Impetigo im Vergleich zu Kontrollpersonen untersucht werden. S. a. soll von diesen Patienten isoliert und sowohl quantitativ als auch qualitativ determiniert werden. Die isolierten S. a. sollen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegen AMP getestet werden. Weiterhin soll die Fähigkeit der Isolate untersucht werden, AMP in vitro zu induzieren bzw. zu inhibieren. Anhand von ex vivo Versuchen sollen diese Ergebnisse bestätigt werden. Ergebnisse dieser Arbeit sollen die therapeutischen Möglichkeiten von AMP gegen S. a. aufzeigen. AMP repräsentieren körpereigene Antibiotika, die sogar hoch aktiv gegen Keime wirken, die gegen klassische Antibiotika resistent sind. Auch bakterielle Moleküle, die AMP induzieren, könnten therapeutisches Potenzial besitzen, um die körpereigenen Abwehrkräfte gezielt zu stärken.

Voraussetzungen für eine erfolgreiche nasale Staphylococcus aureus Kolonisierung (TP 1); Einfluss der Leukozyten im Rahmen der natürlichen Resistenzmechanismen; Projekt 3: Stressantwort  von Phagozyten (TP 2)

Westfälische Wilhelms-Universität Münster Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten Von-Esmarch-Str. 58 48149 Münster

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Cord Sunderkötter 0251 83-57481 01KI07100 1.237.289 EUR 01.08.2007 - 31.07.2010

Zur Entwicklung von Strategien zur Prävention und Therapie kutaner Staphylococcus aureus-Infektion sollen insbesondere die Bedingung für die Kolonisierung mit S. aureus und entscheidenden Mechanismen der Leukozytenantwort aufgeklärt werden. Dies geschieht durch Definition der einzelnen Schritte einer S. aureus-Infektion und -Ausbreitung, Untersuchung der Interaktionen von S. aureus mit dem nasalen Epithel, der Standortflora und mit Makrophagen (in vitro und in vivo). Hierfür werden die phäno- und genotypischen Charakteristika von S. aureus sowie der S. aureus-induzierten Gene in Makrophagen bestimmt. Leukozyten-Reaktionen zwischen Patienten mit und ohne atopischer Dermatitis, um Hinweise für eine höhere Empfänglichkeit gegenüber einer S. aureus-Infektion zu finden. Die Projekte sollen führen:
- zu Kriterien für Definition und Therapie der verschiedenen Stadien einer S. aureus-Infektion
- zur Beeinflussung der Kolonisierung und Leukozytenantwort
- zur Aufdeckung der bakteriellen und/oder immunologischen Faktoren, die die Schwere und Ausbreitung der Infektion bestimmen.