Seltene Erkrankungen - Nationale Förderung

Öffentliche Bekanntmachung: 2000, 2007, 2010 und 2014

Förderzeitraum: 2003 bis 2008, 2008 bis 2012, 2012 bis 2015 und 2015-2019

Gesamtvolumen: 31 Mio. € (2003-2008), 33 Mio. € (2008-2012), 22 Mio. € (2012-2015), ca. 20 Mio. € (2015-2019)

Fördervolumen im Jahr: ab 2012: ca. 7 Mio. €

Geförderte Netzwerke / Verbünde: 10 Netzwerke (2003-2008), 16 Verbünde (2008-2012), 12 Verbünde (2012-2015), 10 Verbünde (2015-2019)


Koordinierungszentrum für die Forschungsverbünde für seltene Erkrankungen

Netzwerk für kognitive Störungen durch veränderte Chromatindynamik (Chromatin-Net)

Deutsches Forschungsnetzwerk für RASopathie (GeNeRARe)

Translationale Forschung zur Verbesserung von Diagnostik und Therapie der FSGS

Netzwerk für Primäre Immundefekte (PID-NET)

Netzwerk für neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL2TREAT) 

Multidisziplinäres Netzwerk zur Erforschung der Pathogenese, der klinischen Präsentation und der Prognose hereditärer zystischer Nierenerkrankungen im Kindesalter

Verbundprojekt: Erforschung und Behandlung dystoner Erkrankungen (DYSTRACT)

Imprintingerkrankungen - Klinisches Spektrum und pathogenetische Mechanismen

Netzwerk  für Autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen (AID-NET)

Das deutsche Charcot-Marie-Tooth Krankheit Netzwerk (CMT-NET): Risikofaktoren und Therapiemöglichkeiten 

Verbundprojekt: Deutsches Konsortium für die systemische Leichtketten-Amyloidose (GERAMY)

 

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Nach der in Europa gültigen Definition ist eine Erkrankung "selten", wenn sie weniger als einen von 2.000 Menschen betrifft. Zusammengenommen sind sie allerdings kein seltenes Phänomen, in Deutschland leiden rund vier Millionen Menschen an einer solchen Erkrankung, von denen es mehr als 6.000 gibt. Häufig handelt es sich um schwere Krankheiten, die eine aufwändige Behandlung und Betreuung erfordern, die für die Betroffenen und ihre Familien mit hoher Belastung verbunden sind und die z. T. schon im Kindes- oder Jugendalter mit dem Tod enden."

"Seltene Erkrankungen" sind eine heterogene Gruppierung. Sie können sich in nahezu allen Organen manifestieren, und sie haben vielfach eine systemische Ausprägung, d. h. sie betreffen mehrere Organe gleichzeitig. Unabhängig ihrer Heterogenität ergibt sich aber aus der Seltenheit der einzelnen Krankheiten eine Reihe von gemeinsamen strukturellen Problemen in der Patientenversorgung und in der Forschung.

In der Versorgung bestehen Defizite bei der Diagnostik und der Therapie. Patienten werden oft nicht adäquat versorgt, weil die korrekte Diagnose nicht oder zu spät gestellt wird. Erkrankungen betreffen häufig mehrere Organsysteme, so dass interdisziplinäre Therapieansätze erforderlich sind, die nur wenige spezialisierte Zentren leisten können. Eine wirksame kausale Therapie steht meist nicht zur Verfügung und kann auch erst erarbeitet werden, wenn die Krankheitsursachen geklärt sind; dies ist jedoch nur für eine Minderzahl der seltenen Erkrankungen der Fall. Je seltener die Erkrankung, desto schwieriger sind die Voraussetzungen für eine systematische Forschung zu erfüllen. Die Verzahnung von Grundlagenforschung mit klinischer Forschung ist daher besonders bei den seltenen Erkrankungen vordringlich.

2. Stand der Fördermaßnahme:

Das BMBF fördert seit 2003 die Etablierung von krankheitsspezifischen Netzwerken. Ziel ist die Zusammenführung der nationalen Kapazitäten in Forschung und Versorgung, um die Voraussetzungen für eine spezifische Diagnose, eine systematische Forschung, einen optimalen Informationstransfer und eine kompetente Patientenversorgung zu schaffen. In einer ersten Förderrunde wurden 10 Netzwerke mit insgesamt 31 Mio. € für fünf Jahre gefördert.

Die Erfahrungen mit dieser ersten Förderrunde haben gezeigt, dass in Deutschland ein großes Potenzial für die Erforschung von seltenen Erkrankungen existiert. Daher wurde im Oktober 2007 ein neuer Förderschwerpunkt eingerichtet. Dieser Schwerpunkt ist deutlich größer als sein Vorgänger, denn zusätzlich zu einer Verlängerung der möglichen Förderperiode (max. 3 x 3 Jahre für neue Verbünde) wurden die Fördermittel substantiell erhöht. Seit Ende 2008 werden 16 Verbünde zu seltenen Erkrankungen mit über 33 Mio. € gefördert, darunter sechs der bereits bestehenden Netzwerke. Im Rahmen der Fortsetzungsbekanntmachung von 2010 wurden 12 Verbünde für eine Förderung ab 2012 ausgewählt, davon 7 Verbünde, die in einer zweiten Phase gefördert werden, und 5 neue Verbünde.

Eine neue Bekanntmachung für Verbünde zu Seltenen Erkrankungen wurde 2014 veröffentlicht. Diese stellt die Translation der Forschungsergebnisse in die Patientenversorgung in den Vordergrund. Aus der aktuellen Bekanntmachung werden zehn überregional angelegte interdisziplinäre Forschungsverbünde zu Seltenen Erkrankungen gefördert. Insgesamt 31 universitäre und außeruniversitäre Forschungseinrichtungen arbeiten in den Verbünden zusammen. Diese decken ein breites Spektrum von Seltenen Erkrankungen ab: Immunologie (Immunschwächeerkrankungen, Autoimmunerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen), Entwicklungsstörungen (Imprinting-Erkrankungen, RASopathien, Kognitionsstörungen), Nierenerkrankungen (Zystische Nierenerkrankungen, fokal segmentale Glomerulosklerose), Erkrankungen des Nervensystems (Dystonie, Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung) und Stoffwechselerkrankungen (Neuronale Ceroid-Lipofuscinose).  

a) Kurzbeschreibung der laufenden Vorhaben

(Sortierung innerhalb der Verbünde nach Förderkennzeichen)

Koordinierungszentrum für die Forschungsverbünde für seltene Erkrankungen

Klinikum der Universität München
Campus Innenstadt
Kinderklinik und Kinderpoliklinik
Dr. von Haunersches Kinderspital

Lindwurmstr. 4
80337 München

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Christoph Klein
089 4400-57700
01GM1521
580.669 EUR
01.07.2015 - 31.12.2018

Zur Fortsetzung der verbundübergreifenden Arbeitsgemeinschaft in den Seltenen Erkrankungen soll die Geschäftsstelle des Sprecherrates ihre Aktivitäten fortsetzen und ausbauen. Ziele der Geschäftsstelle sind die netzwerkübergreifende Wissenschaftskommunikation, die Unterstützung der Verbünde bei der internationalen Vernetzung, die Informationsvermittlung zu gesundheitspolitischen u.a. für die Verbünde relevanten Entwicklungen, Ausschreibungen und Veranstaltungen, die Etablierung von Schnittstellen, wie z.B. zu NAMSE, ACHSE, TMF, AG Zentren und den Patientenorganisationen, sowie die Bearbeitung von Fachthemen und Anträgen nach Beschluss des Sprecherrats. Die Geschäftsstelle wird in der zweiten Phase neu bewilligte Verbünde in das Netzwerk integrieren, alle Verbünde in ihrer strategischen Ausrichtung unterstützen, Fachtreffen organisieren und Sprecherrats-AGs koordinieren. Sie strebt an, die Bedeutung der Erforschung seltener Erkrankungen durch intensiviertes Wissenschaftsmarketing- und kommunikation verstärkt zu vermitteln (neu: Filmproduktionen für die Verbünde, Gestaltung eines halbjährlich erscheinenden Newsletters), die Verbünde bei der Integration des Themas seltene Erkrankungen im medizinischen Curriculum zu unterstützen und Fortbildungen für Jungwissenschaftler aus den Verbünden zu organisieren, um die Wirkung nach innen und außen zu verstärken. Ebenso soll der internationale Austausch weiter befördert werden. Ein herausragender Pfeiler dieses Arbeitsstranges wird die Ausrichtung eines Folge-Symposiums sein. Weiterhin wird die Geschäftsstelle neue Kooperationen anstoßen und vertiefen (vfa-bio, Orphanet, SE-Atlas, international), die Verbünde national und international vertreten sowie Service-Funktionen wahrnehmen (Kommunikation von Ausschreibungen, Terminen, Veranstaltungen, etc.). Mit der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen ist ein Filmbeitrag geplant zur Darstellung und Interaktion von Forschung und Patientenselbsthilfe.

 

Netzwerk für kognitive Störungen durch veränderte Chromatindynamik (Chromatin-Net)

Die menschliche DNA liegt unterschiedlich dicht gepackt im Zellkern vor. Sollen an einer Stelle bestimmte Gene abgelesen werden, muss die DNA dort in einer gut zugänglichen, lockeren Struktur vorliegen. Das Zellkernbestandteil Chromatin bestimmt maßgeblich diese Struktur. Fehler in der Chromatinstruktur können daher zu seltenen Erkrankungen führen. Typisch sind Fehlbildungen und geistige Behinderungen unterschiedlichen Grades. Trotz ihrer ähnlichen Symptome sind die zugrunde liegenden Mechanismen nur wenig bekannt. Ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen ist notwendig, um Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.
Der Verbund Chromatin-Net erforscht verschiedene seltene Erkrankungen, die alle auf einer veränderten Chromatinstruktur beruhen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler kombinieren eine Reihe unterschiedlicher Methoden, um die Krankheiten auf klinischer und molekularer Ebene zu charakterisieren. Die Analyse der klinischen Daten der Patientinnen und Patienten soll mithilfe systematischer Kriterien erfolgen. Computer-basierte Systeme gruppieren hierbei anhand ähnlicher Symptome. Parallel durchgeführte Genomsequenzierungen liefern umfassende genetische Informationen. Zudem dienen isolierte Zellen von Patientinnen und Patienten der genauen Analyse der Krankheitsmechanismen. Damit können Grundlagen für zukünftige therapeutische Ansätze und eine verbesserte Beratung der Betroffenen geschaffen werden.

Koordinator:
Prof. Dr. med. André Reis
Humangenetisches Institut
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Schwabachanlage 10
91054 Erlangen
Tel: 09131-85 22318
Fax: 09131-85 23232
E-Mail: andre.reis@uk-erlangen.de

Projektkoordination, Untersuchung der molekularen Mechanismen kognitiver Erkrankungen mit Mutationen im SWI/SNF-Komplex, Etablierung von humanen krankheitsspezifischen kortikalen Neuronen

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Universitätsklinikum
Humangenetisches Institut

Schwabachanlage 10
91054 Erlangen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. André Reis
09131 85-22318
01GM1520A
689.410 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Am Standort Erlangen sind drei Teilprojekte (TP1, 2 und 7) des Chromatin-Net-Verbundes angesiedelt. In TP1 werden die komplementären und kooperativen Aspekte der einzelnen Arbeitspakete und die Meilensteine des Gesamtverbunds koordiniert. Weitere Schwerpunkte sind die Öffentlichkeitsarbeit und die Wissensverbreitung für den Gesamtverbund. In TP2 sollen die Phänotypen der seltenen Erkrankungen durch veränderte Chromatindynamik mittels einer zentralen Datenbank harmonisiert und genetisch analysiert werden. Insbesondere soll herausgefunden werden, ob Mutationen im "switch/sucrose nonfermenting" (SWI/SNF)-Komplex mit Veränderungen auf DNA-, Chromatin-, und Transkriptionsebene zusammenhängen. Die gewonnenen Transkriptionsprofile werden mit den Ergebnissen aus den TP4, 6 und 7 verglichen. Schwerpunkt des TP7 ist die Generierung von kortikalen Neuronen aus Patienten mit geistiger Behinderung zur spezifischen Analyse der Signalwege. Zunächst werden dabei Biomaterialien von Patienten und altersentsprechende Kontrollen gewonnen. Anschließend kann entweder eine direkte Transdifferenzierung in Neurone erfolgen oder über einen Zwischenschritt der humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC). Die so gewonnenen Proben werden den anderen Teilprojekten des Verbundes für die weitere Untersuchung von Krankheitsmechanismen zur Verfügung gestellt.

 

TP4: Die Nukleosomenlandschaft von Patienten mit Coffin-Siris und Nicolaides-Baraitser Syndrom und Mutationen im SWI/SNF-Komplex

Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen

Hufelandstr. 55
45147 Essen

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Nuria Brämswig
0201 723-4561
01GM1520B
271.800 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Teilprojekt 4 dient der Charakterisierung der epigenetischen Landschaft von Patienten mit Coffin-Siris Syndrom und Patienten mit Nicolaides-Baraitser Syndrom. Obwohl bereits gezeigt werden konnte, dass beide Krankheiten von Mutationen im "switch/sucrose nonfermenting" (SWI/SNF)-Komplex verursacht werden, sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch nicht bekannt. In diesem Teilprojekt werden die epigenetischen Profile von Kontrollpersonen, Patienten mit Coffin-Siris Syndrom und Patienten mit Nicolaides-Baraitser Syndrom analysiert und dann miteinander verglichen, um krankheitsrelevante Veränderungen auf Nukleosomebene zu identifizieren. Die Erhebung der genomweiten Nukleosom- und DNA-Methylierungsprofile erfolgt mittels "Nucleosome Occupancy and Methylation" (NOMe)-Sequenzierung. In einem nächsten Schritt werden ausgewählte Regionen mit Nukleosomveränderungen mittels Amplikon-Analyse validiert. Weiterhin ist eine Korrelation der hier gewonnenen epigenetischen Profile mit den Genexpressionsprofilen und den Genomsequenzierungen aus anderen Teilprojekten im Verbund vorgesehen.

 

TP5: Funktionelle und phänotypische Interaktionen des Cohesin-Komplexes und SWI/SNF-assoziierter Erkrankungen

Universität zu Lübeck
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck - Institut für Humangenetik

Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Frank Kaiser
0451 500-2623
01GM1520C
225.640 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Cornelia de Lange-Syndrom (CdLS) ist ein Fehlbildungssyndrom mit verschiedenen Krankheitsbildern. Alle bisher mit dem CdLS assoziierten Gene codieren für strukturelle oder funktionelle Komponenten des Cohesin-Komplexes. Ein Teil der CdLS-Patienten zeigt jedoch überlappende klinische und phänotypische Merkmale mit Patienten, bei denen Mutationen in Komponenten des "switch/sucrose nonfermenting" (SWI/SNF) Komplexes als krankheitsursächlich beschrieben werden. Beide Multi-Protein-Komplexe, Cohesin und der SWI/SNF-Komplex übernehmen wichtige Aufgaben in der Organisation der Chromatinstruktur. Die Wechselwirkungen beider Komplexe werden in diesem Teilprojekt auf molekularer, physiologischer und genetischer Ebene analysiert. Auf molekularer Ebene werden Cohesin-Komplexe inkl. assoziierter Faktoren durch verschiedene Verfahren charakterisiert. Die physiologischen Mechanismen der identifizierten Interaktionen werden in Patientenzellen erforscht. Parallel dazu erfolgen Sequenzierungsanalysen der identifizierten Interaktionspartner in größeren Kohorten von Patienten mit CdLS-überlappenden Phänotypen. Die innerhalb dieses Projektes identifizierten Kandidaten-Gene werden in größeren Kohorten sequenziert. Aufgrund des sehr hohen Anteils sogenannter Mosaikmutationen werden diese Analysen an DNA-Proben aus unterschiedlichen Geweben der Patienten durchgeführt.

 

TP6:  Genomsequenzierung und Sequenzanalyse

Helmholtz Zentrum München
Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
Institut für Humangenetik (IHG)

Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Tim-Matthias Strom
089 3187-3296
01GM1520D
293.284 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Der Fortschritt von der Exom- zur Genomsequenzierung eröffnet die Möglichkeit eines umfassenderen Verständnisses der genetischen Ursachen von Erkrankungen. Ein breites Spektrum von genetischen Varianten kann einschließlich der nicht kodierenden Bereiche des Genoms sequenziert werden. In diesem Teilprojekt wird eine Plattform für die Genomsequenzierung und Sequenzanalyse zur Verfügung gestellt. Synergieeffekte ergeben sich durch die Integration in eine etablierte Sequenzier-Einrichtung mit allen Voraussetzungen für eine standardisierte Sequenzanalyse. Dadurch stehen für die Arbeiten Kontrolldatensätze und etablierte Methoden zur Datensicherheit zur Verfügung. Zunächst ist die Sequenzierung von 100 Genomen der anderen Teilprojekte geplant. Anschließend wird eine Analyse-Pipeline für Genomsequenz-Daten, Qualitätskontrolle, Analyse von Sequenzvarianten und strukturellen Varianten und die Identifizierung von plausiblen ursächlichen Varianten eingerichtet. Regelmäßige Telefonkonferenzen mit den anderen Teilprojekten des Forschungsverbundes sind zur Interpretation und Integration von phänotypischen und genomischen Daten vorgesehen. Während der Projektlaufzeit wird die Analyse-Pipeline weiterentwickelt und an die wechselnden Erfordernisse und technischen Fortschritte angepasst. Zum Projektende werden die Daten in entsprechende internationale Datenbanken eingereicht.


TP3: Intelligenzminderung und syndromale Krankheitsbilder mit Mutationen im SWI/SNF-Komplex

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät
Institut für Humangenetik und Anthropologie

Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Dagmar Wieczorek
0211 8112350
01GM1520E
247.272 EUR
01.03.2016 - 31.01.2019

Das Coffin-Siris-Syndrom, das Nicolaides-Baraitser-Syndrom und unspezifische geistige Behinderung werden durch Mutationen in Genen verursacht, die für Komponenten des SWI/SNF-Komplexes kodieren. Die Anzahl der beschriebenen Patienten ist begrenzt und die Genotyp-Phänotyp-Korrelation daher vorläufig. Das TP3 wird zusätzliche Patienten rekrutieren, den Phänotyp harmonisieren und ein Punktesystem entwickeln, um die Patienten objektiv in unterschiedliche Schweregrade zu kategorisieren. Dabei werden computerbasierte Analysen von fazialen Merkmalen entwickelt und angewendet. Eine gezielte Sequenzanalyse wird für die Gene durchgeführt, in denen Mutationen zum Coffin-Siris- und Nicolaides-Baraitser-Syndrom führen. Getestet werden soll, ob die extreme phänotypische Variation der Mutationsträger durch Mosaike in verschiedenen Geweben erklärt werden kann. Ganzgenom-Sequenzierungen werden zur Entdeckung neuer Gene für diese Phänotypen durchgeführt. Funktionelle Analysen werden sich anschließend in Abhängigkeit von den neu identifizierten Genen und ihren Produkten ergeben. Weiterhin soll der Zusammenhang zwischen dem elterlichen Ursprung der Mutation und dem Phänotyp untersucht werden.

 

Deutsches Forschungsnetzwerk für RASopathie (GeNeRARe)

Bei den RASopathien handelt es sich um eine Gruppe seltener genetisch bedingter Erkrankungen. Sie umfasst das Noonan-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 sowie weitere sehr seltene Syndrome. Gemeinsam ist der Erkrankungsgruppe dass aufgrund von Mutationen in verschiedenen Genen eine Überaktivierung eines bestimmten intrazellulären Signalweges vorliegt. Die Symptome der Krankheiten in dieser Gruppe sind vielfältig und ihre Ausprägung individuell unterschiedlich. Dazu gehören angeborene Herzfehler, Skelettanomalien und andere äußere Merkmale, eine Neigung zu Tumoren und neurokognitive Defizite. Viele Betroffene haben erhebliche Beeinträchtigungen ihrer Lebensqualität und Lebensdauer.
Ziel des Verbundes GeNeRARe ist die genauere Erforschung der pathophysiologischen Grundlagen des Noonan-Syndroms und verwandter Erkrankungen sowie die Translation dieser Ergebnisse in Diagnostik, Patientenmanagement und Therapie. Im Vordergrund stehen mehrere wissenschaftliche Fragestellungen, wie z.B. eine genauere Erforschung des überaktivierten Signalweges und der unterschiedlichen genetischen Ursachen, die Etablierung eines modernen genetischen Diagnoseverfahrens, die Charakterisierung des Verlaufs dieser Erkrankungen sowie Untersuchungen zu medikamentösen Therapieverfahren.

Koordinator:
Prof. Dr. Martin Zenker
Universitätsklinikum
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Institut für Humangenetik
Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg
Tel.: 0391 67-15062
Fax: 0391 67-15066
E-Mail: ihg@med.ovgu.de

TP1: Mutationsspektrum, Genotyp-Phänotyp-Korrelationen und natürlicher Verlauf bei RASopathien

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum
Institut für Humangenetik

Leipziger Str. 44
39120 Magdeburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Zenker
0391 67-15062
01GM1519A
288.688 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Teilprojekt soll eine innovative molekulargenetische Diagnostik für RASopathien mittels Hochdurchsatz-Verfahren entwickelt, Zusammenhänge zwischen bestimmten Genveränderungen und Krankheitsverlauf/ -prognose systematisch untersucht und eine spezialisierte Struktur zur Patientenversorgung im Sinne eines nationalen Referenzzentrums am Standort Magdeburg weiter ausgebaut werden. Das Teilprojekt wird als koordinierendes Projekt mit den anderen Teilprojekten des Verbundes eng vernetzt sein und stellt durch den unmittelbaren Bezug zu betroffenen Patienten für den Verbund eine wichtige Plattform für seine translationale Ausrichtung dar. Es soll eine auf modernster „Next-Generation-Sequencing"-Technologie basierende Multi-Gen-Panel-Diagnostik für RASopathien entwickelt und validiert werden, welche die schnelle und kosteneffiziente Analyse aller bekannten RASopathie-Gene erlaubt. Die existierende Online-Mutationsdatenbank (www.nseuronet.com), die von der Arbeitsgruppe im Rahmen eines zurückliegenden E-RARE-Projekts aufgebaut wurde, soll aktualisiert, erweitert und mit neuen Software-Tools ausgestattet werden. Diese ermöglichen Studien zu Mutationsspektren und Genotyp-Phänotyp-Beziehungen auf der Basis standardisierter Daten und in Kohorten bisher nicht erreichter Größe. Unter Einbeziehung einer interdisziplinären RASopathie-Sprechstunde soll am Universitätsklinikum Magdeburg ein nationales Referenzzentrum für RASopathien als Teil des Mitteldeutschen Kompetenznetzes für Seltene Erkrankungen (MKSE: www.mkse.ovgu.de/Fachzentren) weiter ausgebaut werden.


TP2: Neurobiologie und neurokognitive Funktionen in Mausmodellen von RASopathien

Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN)
Brenneckestr. 6
39118 Magdeburg

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Anna Fejtova
0391 6263-93321
01GM1519B
241.343 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Projekt werden genetisch veränderte Mäuse mit gezielten, aus RASopathie-Patienten bekannten Mutationen eingesetzt um die Auswirkungen veränderter RAS-MAPK Signale auf die Hirnfunktion zu untersuchen. Ziel ist es, diese Mausmutanten als Tiermodelle für kognitive Störungen in RASopathien zu etablieren, die es erlauben werden neue pharmakologische Therapeutika zu testen. In diesem Teilprojekt werden Tiermodelle mit spezifischer aus RASopathien bekannter Mutation in Nervenzellen erzeugt und umfassend molekular, zellulär-physiologisch und verhaltenspharmakologisch charakterisiert. Mit neuronalen Primärkulturen und akuten Schnittpräparaten werden mögliche Veränderungen in neuronaler Differenzierung, Transmission und Plastizität untersucht. So sollen zelluläre Prozesse und molekulare Signalwege, die von der jeweiligen Mutation betroffen sind, identifiziert und Möglichkeiten für eine pharmakologische Intervention auf Synapsen- und Transkriptionsebene eruiert werden. Parallel dazu werden Veränderungen in motorische Fähigkeiten, emotionalem und sozialem Verhalten sowie kognitiven Prozessen analysiert. Durch einen Vergleich verschiedener Mutationen sollen dabei übergeordnete Störungen des Signalwegs und selektive Effekte einzelner Signalwegkomponenten differenziert und bezüglich ihrer Bedeutung für die neuronale Dysfunktion analysiert werden. Diese Mausmutanten werden als Modelle für präklinische Forschung der RASopathien validiert und das therapeutische Potenzial von pharmakologischen Modulatoren des RAS Signalwegs wird auf zellulärer und Systemebene eruiert.

 

DTP3: Klinische Studie - Synaptische Plastizität und kognitive Funktion

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Lehrstuhl für Sozialpädiatrie

Heiglhofstr. 63
81377 München

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Volker Mall
089 71009-233
01GM1519C
280.369 EUR
01.10.2016 - 30.09.2019

Bei den RASopathien handelt es sich um eine Gruppe von seltenen genetisch bedingten Erkrankungen, die unter anderem das Noonan-Syndrom und die Neurofibromatose Typ 1 umfasst (beide mit einer Häufigkeit von etwa 1:3000). In dem Verbund des Deutschen Netzwerks für RASopathie-Forschung (German Network for RASopathy Research, GeNeRARe) haben sich die besten Forschungsgruppen auf diesem Gebiet sowohl aus den Bereichen der Grundlagenforschung als auch der klinischen Forschung zusammengeschlossen. GeNeRARe hat sich zum Ziel gesetzt, in einem interdisziplinären Ansatz Lücken im bisherigen Wissen über die Pathogenese und Pathophysiologie der RASopathien zu schließen und so neue therapeutische Ansatzpunkte zu erforschen. Durch einen multimodalen und translationalen Ansatz wird als wichtigste Ergebnisse des Gesamtvorhabens eine Verbesserung der klinischen und molekulargenetischen Diagnosestellung, eine präzisere Klassifikation der verschiedenen Erkrankungen und individuelle Risikoprognose, eine Vertiefung der Erkenntnisse über molekulare Mechanismen und deren mögliche Beeinflussbarkeit durch pharmakologische Substanzen und damit die Vorbereitung präklinischer und klinischer Therapiestudien erwartet. In diesem Teilprojekt wird eine klinische Studie durchgeführt, bei der kognitive Leistungen und die synaptische Plastizität nach Einnahme der Medikamente Lamotrigin und Lavostatin evaluiert werden.

 

TP4: Interaktionsnetzwerke zur Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen. TP5: Pathogenese der RASopathie-assoziierten Kardiomyopathie.

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät
Institut für Biochemie und Molekularbiologie II

Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Reza Ahmadian
0211 81-12384
01GM1519D
751.442 EUR
01.03.2016 - 31.12.2018

Die hypertrophe Kardiomyopathie stellt die wichtigste Ursache für eine erhöhte Mortalität beim Noonan-Syndrom dar. Es ist bekannt, dass die RAS- und RAF1-Signale in Herzmuskelzellen hyperaktiv sind und sehr wahrscheinlich zur Entwicklung hypertropher Kardiomyopathie beitragen. Die Entschlüsselung neuer funktionaler Kontrollmechanismen, die Stärke, die Effizienz und die Spezifität der Signaltransduktion feinregulieren, und die Definition neuer Zielstrukturen sind nicht nur fundamental von großer Bedeutung sondern auch essentiell für die rationale Entwicklung hochselektiver Pharmaka, welche die RAS-Signaltransduktion abschwächen, aber nicht vollständig inhibieren. Die Düsseldorfer Teilprojekte haben folgende Ziele: (TP4-i) Eine detaillierte Charakterisierung der Auswirkungen nicht-konventioneller Klasse-A-RAS-Mutationen auf die Interaktionsnetzwerke und somit auf die Hyperaktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs; (TP4-ii) Mehrstufige in vitro-Rekonstitution der RAS-Membran-Interaktion und -Signaltransduktion auf der Grundlage von RASopathie-relevanter Mutationen an natürlichen und synthetischen Liposomen sowie Nonodiscs; (TP4-iii) Identifikation und strukturell-funktionelle Charakterisierung RASopathie-relevanter akzessorischer Proteine in z. B. HL-1 Kardiomyozyten-Zelllinie; (TP4-iv) Etablierung und quantitative Beobachtung der Aktivierung der RAS-Signalwege mittels fluoreszierenden ERK und AKT in Echtzeit; (TP5-i) Generierung genkorrigierter patientenspezifischer iPSCs mittels der CRISPR/Cas9-Technologie zu Differenzierung von z. B. Kardiomyozyten; (TP5-ii) Funktionelle Charakterisierung der RAS-Signalkaskade in patientenspezifischen Kardiomyozyten; (TP5-iii) Charakterisierung von pathobiochemisch relevanten nativen RAS- und RAF1-Proteom in patientenspezifischen Kardiomyozyten; (TP5-iv) Mechanismus-basierte Charakterisierung RASopathie-relevanter RAS-Interaktionsnetzwerke in patientenspezifischen Kardiomyozyten.

 

TP6: Untersuchung der pathophysiologischen Veränderungen bei konstitutioneller Aktivierung des RAS-Signalweges bei Hautphänotyp beim Costello Syndrom

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Zentrum für Geburtshilfe, Kinder- und Jugendmedizin
Institut für Humangenetik

Martinistr. 52
20251 Hamburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

PD Dr. Georg Rosenberger
040 7410-54534
01GM1519E
292.752 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Im Mittelpunkt dieses Teilprojektes steht die Aufklärung der molekularen Veränderungen, welche beim Costello-Syndrom den typischen Hautphänotyp verursachen. Unter Verwendung von  humanen Keratinozytenzelllinien mit Costello Syndrom-typischen Mutationen von kultivierten Hautfibroblasten von Patienten mit Costello-Syndrom bzw. Kardio-Fazio-Kutanem-Syndrom (CFC-Syndrom) sowie von Hautfibroblasten transgener Mäuse mit CFC-typischen Mutationen werden folgende Hauptziele verfolgt:  Mittels immunologischer Methoden soll eine detaillierte (qualitativ und quantitativ) molekulare Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen in Hautzellen mit RASopathie-assozierten Mutationen erfolgen. Mittels diverser molekularbiologischer Methoden sollen die durch die gegebenen RASopathie-Mutationen veränderten zellulären Signalwege identifiziert werden; insbesondere soll Augenmerk auf die Regulation der Integrin-Proteine gelegt werden. Mittels Massenspektrometrie sollen allfällige neue hautspezifische Signalwege identifiziert und diese auf RASopathie-typische Deregulierung analysiert werden. Es wird ein signifikanter Erkenntnisgewinn hinsichtlich der RAS-abhängigen Regulation der epidermalen Homöostase und der molekularen Pathologie des Hautphänotyps bei RASopathien erwartet. Arbeitsschritte sind: 1. Etablierung der stabilen HaCaT Keratinozytenzelllinien; 2. Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen in den Keratinozyten und den humanen Hautfibroblasten; 3. Statusfeststellung von den bekannten HRAS-abhängigen Signalwegen in den Keratinozyten; 4. Zuordnung veränderter Signalkaskaden zu Veränderungen in der Zellphysiologie in den Keratinozyten und Hautfibroblasten von Patienten; 5. Identifikation von neuen HRAS-abhängigen Signalwegen in Keratinozyten; 6. Verifikation der neuen Keratinozyten-spezifischen HRAS-Signalwege hinsichtlich Ihrer Relevanz für die Pathophysiologie beim Costello-Syndrom und 7. Ausweitung der Analysen auf Hautfibroblasten von Patienten mit CFC und von transgenen Mäusen.

 

TP7: Die Rolle der Onkogen-induzierten Seneszenz als tumorsuppressiver Mechanismus und als potentielle Ursache des vorzeitigen Alterns im Costello-Syndrom (CS)

Leibniz-Institut für Altersforschung
Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI)

Beutenbergstr. 11
07745 Jena

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Ion Cristian Cirstea
03641 65-6134
01GM1519F
178.885 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

HRAS-Keimbahnmutationen verursachen eine Entwicklungsstörung namens Costello-Syndrom (CS, G12-Mutationen > 80%). Erwachsene CS-Patienten scheinen einen Phänotyp der vorzeitigen Alterung aufzuweisen. Onkogene HRAS-G12V Mutationen führen zu einer Onkogen-induzierten Seneszenz (OIS). Demnach könnte die zelluläre Seneszenz ein kritischer Faktor in der Förderung von vorzeitigem Altern und Krebs darstellen. In diesem Sinne ist es notwendig, OIS in einem Mausmodell zu validieren, den in CS-Patienten festgestellten Phänotyp der vorzeitigen Alterung zusammenzufassen und schlüssig nachzuweisen, sowie die wichtigsten Proteine und Signalwege aufzudecken, die im vorzeitigen Altern und in der altersbedingten Tumorigenität involviert sind. Zur Belegung dieser Hypothese verwenden wir ein CS-Mausmodell mit einer HRAS-G12V Keimbahnmutation. Wildtyp- und primäre CS-Fibroblasten werden auf Seneszenz, Proliferation, Apoptose, Zellzyklusarrest und DNA-Schäden untersucht. Zudem wird eine Untersuchung der Fibroblasten auf RAS-MAPK- und RAS-AKT-Aktivierung und auf Expression rational ausgewählter Targetgene (z.B. c-Myc) erfolgen. Als Nächstes werden die in Primärzellen festgestellten biologischen Prozesse in den von CS-Mäusen entnommenen Organen, Geweben und Tumoren nachgeprüft. Falls keines der Targetproteine eine differentielle Expression zwischen normalen Geweben und Tumoren zeigt, wird eine Genexpressionsanalyse durchgeführt zur Identifizierung neuer Targets, die das Seneszenz-Proliferation-Gleichgewicht beeinflussen könnten. Schließlich soll gezeigt werden, dass OIS ein Auslöser des vorzeitigen Alterns im CS-Mausmodell ist. Dazu werden die Lebensdauer, Krebsinzidenz, externe Morphologie, Gewebeanomalien, Tumoren und Verteilung der Alterung/Seneszenz-Marker beobachtet. Zum Abschluss der Analyse der jungen/alten CS-Mäuse wird eine Testung auf RAS-MAPK- und RAS-AKT-Aktivierung, der Regenerationsfähigkeit (Wundheilung der Haut), sowie eine vergleichende Genexpressionsanalyse stattfinden.

 

Translationale Forschung zur Verbesserung von Diagnostik und Therapie der Fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS)

Die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine seltene Erkrankung der Niere. In Deutschland sind etwa 2.000 Personen betroffen. Bei der Erkrankung sind die Filtrationseinheiten der Niere, die sogenannten Glomeruli, betroffen. Die Schädigung von Filterzellen führt zu Vernarbungen, die dann zu einem Funktionsverlust der Niere führen. Bislang gibt es keine spezifischen Medikamente, um dem entgegenwirken zu können. Den Betroffenen kann daher nur durch eine Nierentransplantation oder Dialyse geholfen werden. Ziel des Verbundes STOP-FSGS ist es daher, neue Erkenntnisse zur Entstehung der Erkrankung zu gewinnen und Therapiemöglichkeiten zu erforschen. Die Ergebnisse sollen möglichst schnell bei der Behandlung der Patientinnen und Patienten eingesetzt werden.

Koordinator:
Professor Dr. med. Marcus J. Möller
RWTH Aachen, Nephrologie und Klinische Immunologie
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
Tel: 0241 8035204
Fax 0241 8082446
E-Mail: mmoeller@ukaachen.de

Teilprojekte 1 und 4

Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
Fakultät 10 - Medizinische Klinik II
Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, rheumatologische und immunologische Erkrankungen

Pauwelsstr. 30
52074 Aachen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Marcus Möller
0241 80-35204
01GM1518A
758.770 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Ziel der beiden Teilprojekte 1 und 4 ist es, im Verbund die Wirkweise von Kortison und den PDGF-Signalweg als therapeutischen Ansatzpunkt aufzuklären. Im TP1 wird das PDGF Signalsystem in der Niere in vitro und in vivo in der FSGS untersucht. Durch zell-spezifische genetische Inaktivierung in vivo, soll letztlich die Bedeutung des PDGF für die FSGS nachgewiesen werden. In präklinischen Studien wird PDGF in FSGS Tiermodellen manipuliert. Im TP4 wird der Wirkmechanismus einer bereits etablierten und wirksamen Therapie, dem Kortison, in der FSGS in vivo und in vitro untersucht. Pilotdaten legen nahe, dass auch Antikortson wirksam sein könnte. Im Konsortium werden die Experimente in Zebrafisch komplementiert. Eine Translation der Ergebnisse in Spezialambulanzen wird angestrebt.

 

Teilprojekt 2

Universitätsmedizin Greifswald
Institut für Anatomie und Zellbiologie

Friedrich-Loeffler-Str. 23 c
17489 Greifswald

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Nicole Endlich
03834 86-5303
01GM1518B
350.866 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Ziel des Teilprojekts 2 ist es, im Verbund durch die Nutzung des Zebrafischmodells neue Erkenntnisse zum Krankheitsmechanismus und neue Wirkstoffe zur Behandlung der FSGS beizutragen. Das Teilprojekt nutzt in innovativer Weise den Zebrafisch als Modellorganismus. Mittels 2-Photonenmikroskopie an der lebenden Zebrafischlarve und durch Omics-Analysen werden die molekularen Mechanismen bei Schädigung und Verlust von Podozyten untersucht. Des Weiteren werden Wirkstoffe, die aus den Untersuchungen im Teilprojekt abgeleitet werden und die aus den anderen Teilprojekten hervorgehen, an der Zebrafischlarve daraufhin untersucht, ob sie die Schädigung und den Verlust von Podozyten mindern können.

 

Teilprojekt 3

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Freiburg
Abt. Innere Medizin IV - Nephrologie und Allgemeinmedizin

Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Tobias Huber
0761 270-35590
01GM1518C
377.347 EUR
01.02.2016 - 01.01.2019

Das Ziel des Teilprojektes ist die Entschlüsselung der pathophysiologischen Mechanismen, welche die Podozytenschädigung in der FSGS initiieren und propagieren. Es wird dabei vermutet, dass mTOR-abhängige Veränderungen der Podozyten als auch der Parietalzellen wesentlich zum Erkrankungsprozess beitragen. Zur systematischen Analyse des mTOR Signalnetzwerks haben wir eine experimentelle Plattform mit Mausmodellen, hocheffizienten Podozyten-Aufreinigungsmethoden und einem Drosophila-Nephrozytenmodell etabliert, womit die Signalwege im Detail analysiert werden können. Die Ergebnisse sollen zu besseren diagnostischen und therapeutischen Optionen für die Patienten führen. 1. Rolle des mTOR Signalwegs in Podozyten für die Progression der FSGS: Die generierten Mauslinien ermöglichen es zell-spezifisch und induzierbar den mTOR Signalweg zu manipulieren und den Einfluss auf den Progress der FSGS zu untersuchen. 2. Rolle des mTOR-Signalwegs in Parietalzellen für die Progression der FSGS: Durch Manipulation des mTOR in Parietalzellen soll der Einfluss des mTOR Signalweges für die PEC Aktivierung und Proliferation untersucht werden. 3. Systematischer molekularer Fingerabdruck der Podozytendegeneration in der FSGS: Basierend auf unseren hocheffizienten glomerulären Zell-Isolationstechniken soll der molekulare Fingerabdruck von Podozyten in Modellen der FSGS identifiziert werden. 4. Screening der FSGS-Kandidaten im Drosophila Nephrozytenmodell: Hier sollen neue Gene und Signalwege identifiziert werden, die zur degenerativen glomerulären Schädigung beitragen.

 

Teilprojekt 5

Medizinische Hochschule Hannover
Zentrum Innere Medizin
Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen

Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Mario Schiffer
0511 532-6319
01GM1518D
359.455 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Ziel des Teilprojekts 5 ist es, die Rolle des Tryptophanstoffwechsels für den Podozyten, den hauptsächlich und initial betroffenen Zelltyp bei der FSGS weiter aufzuklären und im Verbund durch unsere Expertise mit Proteinurie im Zebrafischmodells neue Erkenntnisse zum Mechanismus und zur Behandlung der FSGS beizutragen. Das Teilprojekt nutzt kultivierte Podozyten, Parietalzellen und den Zebrafisch als Modellorganismus um die Rolle des Tryptophan-/Kynureninstoffwechsels bei der Entstehung der FSGS weiter aufzuklären. Dazu werden Effekte von verschiedenen Einzel- und Kombinationsknockdown-Experimenten verschiedener Enzyme, die zuvor einzeln in Podocyten und Parietalzellen charakterisiert wurden, auf die Phänotyp- und Proteinurieentwicklung überprüft. Tryptophan-Metabolite werden in den knockdown-Larven und im Patientenurin analysiert und in Kollaboration mit Partnern des Verbundes werden glomeruläre Transkriptomanalysen und Analysen in Biopsien von FSGS- und MCD-Patienten durchgeführt.

 

Netzwerk für Primäre Immundefekte (PID-NET)

Als Primäre Immundefekte (PID) wird eine heterogene Gruppe von seltenen angeborenen Störungen des angeborenen oder adaptiven Immunsystems bezeichnet. Gemeinsam ist ihnen, dass eine monogene Störung die Funktion des Immunsystems beeinträchtigt. Erste Hinweise für das Vorliegen eines Immundefektes können beispielsweise wiederkehrende Infektionen der Lunge, Nebenhöhlen und Ohren, aber auch Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, unklare Ekzeme oder unklare Schwellungen von Lymphknoten oder Milz sein. Die Patienten leiden bereits im frühen Kindesalter häufiger als ihre Altersgenossen unter wiederkehrenden Infektionen und tragen ein erhöhtes Risiko für Autoimmunität, Allergie und Krebserkrankungen. Bisher wurden mehr als 200 unterschiedliche PID beschrieben und über 100 potenziell krankheitsverursachende Gene identifiziert. Zu den bekannten PID gehören die chronische Granulomatose, das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (APLS), das Wiskott-Aldrich Syndrom oder schwere kombinierte Immundefekte (SCID). Bei vielen Patienten mit primären Immundefekterkrankungen sind die genetischen Ursachen noch nicht bekannt. Ziel des Netzwerkes PID-NET ist es, eine nationale Plattform zu implementieren um die genetischen Ursachen und die pathophysiologischen Zusammenhänge primärer Immundefekterkrankungen zu verstehen. Ein besonderer Fokus liegt auf Erkrankungen des angeborenen Immunsystems und autoinflammatorischen Erkrankungen. Bei genetisch definierten Erkrankungen werden Genotyp-Phänotyp Korrelationen untersucht, bei genetisch ungeklärten Erkrankungen sollen die zugrundeliegenden Mutationen entdeckt werden. Innovative Gentherapiestrategien sollen ebenfalls entwickelt werden. Die Identifikation der genetischen und immunologischen Grundlagen von PID wird die Grundlage für eine bessere Diagnose und die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei Patienten mit angeborenen Störungen des Immunsystems.

Koordinator:
Prof. Dr. C. Klein
Kinderklinik und Kinderpoliklinik
Dr. von Haunersches Kinderspital
Klinikum der Universität München
Lindwurmstrasse 4
80337 München
Tel: 089 4400 57701

Koordinationsbüro:
Dr. Regina Steck
Tel: 089 4400 57977
regina.steck@med.uni-muenchen.de
Website: www.pid-net.org

TP A1: Koordination; TP A7: Stammzellgentherapie

Klinikum der Universität München
Campus Innenstadt
Kinderklinik und Kinderpoliklinik
Dr. von Haunersches Kinderspital

Lindwurmstr. 4
80337 München

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Dr. Christoph Klein
089 4400-57701
01GM1517A
430.750 EUR
01.07.2015 - 30.06.2018

Der Focus von TP A7 liegt auf mit Colitis assoziierten PID. Am Klinikum der Universität München sind zwei Teilprojekte ansässig. Teilprojekt A1 ist die Koordinationseinheit des PID-NET-Konsortiums. Teilprojekt A7 hat die Entwicklung einer Stammzellgentherapie für Patienten mit PID und Colitis zum Ziel. In drei Arbeitspakten sollen neue Vektoren für hämatopoetische Stammzell- und intestinale Epithelzell-Therapien für definierte Colitis-assozieerte PID-Varianten entwickelt und charaktierisiert werden. Die SIN-Vektoren sollen in geeigneten Mausmodellsystemen sowohl auf ihre Toxizität als auch ihre Effizienz hin verglichen und einem in vitro Immortalisierungs-Assay unterzogen werden. Die Umsetzbarkeit und Effizienz einer intestinalen Epithelzell-Gentherapie sollen schließlich in einem murinen Modellorganismus geprüft werden.

 

TP A2: Genetik des humanen (schweren) kombinierten Immundefekts (S)CID

Universität Ulm – Universitätsklinikum
Zentrum für Innere Medizin
Institut für Transfusionsmedizin

Helmholtzstr. 10
89081 Ulm

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Klaus Schwarz
0731 150642
01GM1517B
301.986 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Die Analyse (schwerer) kombinierter Immundefekte ([S]CID) hat einen erheblichen Beitrag zum Verständnis des humanen Immunsystems geleistet. Gegenwärtig sind ca. 20 Gene bekannt, deren Defekt eine humane (S)CID-Erkrankung verursachen kann. Eine erhebliche Anzahl von (S)CID-Patienten verbleibt jedoch ohne molekulare Diagnose obwohl abhängig vom Immunophänotyp alle in Frage kommenden Gene untersucht wurden. In Zusammenarbeit mit einer Mehrzahl deutscher Immundefektzentren wollen wir neue (S)CID-Patienten auf der Basis klinischer und immunologischer Daten identifizieren. Nach Ausschluss der Patienten, die einen bekannten Defekt tragen, werden wir durch Kandidatengensequenzierung, durch Homozygotiekartierung und Exom-/Genomsequenzierung bei ausgewählten, unklaren SCID-Fällen die molekulare Basis der Erkrankung klären. Die Natur des Gens und seines kodierten Proteins geben dann vor, mit welcher weiteren Methodik die molekulare Pathophysiologie aufgeklärt werden kann. Arbeitsschritte sind: Identifikation von (S)CID-Patienten aus der Patientenklientel der PID-NET Netzwerkteilnehmer und der (S)CID-Datenbank auf der Basis klinischer, immunologischer und molekularer Analysen; Genomische DNA-Sequenzierung zum Ausschluss bekannter Gendefekte; Identifikation neuer molekularer Defekte bei unklaren (S)CID-Fällen basierend auf der Analyse von Kandidatengenen sowie auf der Analyse von Homozygotie Kartierungen und durch Exom-/Genomsequenzierung; Ausarbeitung der molekularen Pathophysiologie dieser (S)CID-Fälle an geeigneten Zell- und Tiermodellen.

 

TP A3: Genetische und immunologische Variabilität bei Patienten mit Lymphoproliferation und Autoimmunität (ALPS); TP B1: Deutsches nationales Register für Primäre Immundefekte

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Medizinische Fakultät – Universitätsklinikum
Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI)

Breisacher Str. 117
79106 Freiburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Carsten Speckmann
0761 270-43010
01GM1517C
551.983 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Das Universitätsklinikum Freiburg übernimmt in diesem Verbund die Aufgabe, das nationale Register für Primäre Immundefekte (PID) fortzuführen und auszubauen. Außerdem ist die Untersuchung der genetischen und immunologischen Variabilität bei Autoimmun Lymphoproliferativem Syndrom (ALPS) Gegenstand eines Forschungsprojekts. Das deutsche PID-Register wird im Rahmen der existierenden europäischen ESID-Datenbank fortgeführt. Das nationale Register ist dabei strukturell so eingebettet, dass sowohl in Deutschland als auch europaweit mit den Daten gearbeitet werden kann. Ein zentraler Dokumentar organisiert die Dateneingabe in den deutschen Immundefektzentren und übernimmt in vielen Zentren die Dateneingabe vor Ort. Ein Statistiker ist für die Auswertung der Daten verantwortlich und unterstützt die Zusammenarbeit mit anderen Teilprojekten. Ziel des Projektes ist ein besseres Verständnis der molekularen Grundlagen von Lymphoproliferation und Autoimmunität sowie eine verbesserte Diagnosestellung und Therapieüberwachung für die betroffenen Patienten. Zum einen sollen Biomarker  für die Verlaufs- und Therapiekontrolle von ALPS-Patienten mit FAS-Mutation evaluiert werden. Innerhalb der Gruppe von Patienten mit unbekannter Ursache für ihre Erkrankung soll ein diagnostischer Algorithmus entwickelt und neue zugrundeliegende Defekte identifiziert werden. Im Weiteren soll bei Patienten mit FAS-Mutationen die aberrante Differenzierung der doppelt negativen T-Zellen (DNT) analysiert werden.

 

TPA4: Charakterisierung der molekularen Grundlagen autoinflammatorischer Erkrankungen

Technische Universität Dresden
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Fetscherstr. 74
01307 Dresden

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Angela Rösen-Wolff
0351 458-6870
01GM1517D
226.804 EUR
01.07.2015 - 30.06.2018

Hauptziel des Vorhabens ist die Aufklärung des Beitrags von Pro-Caspase-1 Varianten mit reduzierter enzymatischer Aktivität zum autoinflammatorischen Phänotyp von Patienten mit rekurrierenden Fieberepisoden und generalisierter Entzündung. Es wird  ein besseres Verständnis des Einflusses der Pro-Caspase-1 Varianten auf den pro-inflammatorischen Zelltod (Pyroptose), die Autophagie-Mechanismen und Typ 1 Interferon Produktion nach Aktivierung des Toll-artigen Rezeptors (TLR) erwartet. Außerdem werden neue Einsichten in die molekularen Mechanismen, die autoinflammatorischen Erkrankungen zu Grunde liegen, die nicht durch erhöhte IL-1beta Freisetzung verursacht sind, erwartet. Die Ergebnisse werden möglicherweise diagnostische und therapeutische Ansätze verbessern. Die Arbeitspakete (WP) beinhalten folgende Untersuchungen: (WP 1) Einfluss der Pro-Caspase-1 Varianten auf den proinflmmatorischen Zelltod (Pyroptose). Die Pyroptose wird durch 7-Aminoactinomycin (7-AAD) Färbung und Messung von Laktatdehydrogenase (LDH) bestimmt. Zytokine werden durch "cytometric bead arrays" quantifiziert. (WP 2) Der Einfluss der Pro-Caspase-1 Varianten auf Autophagie wird mit Western Blots einer Form des Protein (LC3 II) des "microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta (LC3 I)" untersucht. (WP 3) Einfluss der Pro-Caspase-1 Varianten auf die Typ1 Interferon Antwort. Die Transkription von IFNbeta wird mit quantitativer RT-PCR mittels "TaqMan" Technologie (delt/deltaCT) quantifiziert. WP 3 Einfluss der Pro-Caspase-1 Varianten auf die Typ1 Interferon Antwort Transkription von IFNbeta wird mit qRT-PCR mittels TaqMan Technologie(delt/deltaCT) quantifiziert.

 

TPA5: Defekte der angeborenen Immunität mit Prädisposition zu invasiven Pneumokokken und Staphylokokkeninfektionen

Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow-Klinikum
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie/Immunologie

Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Horst von Bernuth
030 450-666384
01GM1517E
222.026 EUR
01.11.2015 - 31.10.2018

Ziel des Teilprojektes A5 ist die Identifizierung neuer angeborener Immundefekte mit Prädisposition zu schweren bakteriellen Infektionen auf genetischer, immunologischer und klinischer Ebene. In der Weiterentwicklung der Zielsetzung aus der vorherigen Förderperiode wird sich die Arbeit nicht nur auf Patienten mit invasiven, sondern auch auf Patienten mit schweren (=lebensbedrohlichen) bakteriellen Infektionen konzentrieren. Ein besonderer Fokus der Arbeit wird auf Patienten mit Erkrankungsbeginn in der Neonatalzeit, der Säuglings- und der Kleinkindzeit liegen. Die Arbeit baut auf einer Kohorte von mehr als 350 Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen auf, die seit 2008 an der Charité untersucht worden sind. Es werden nach einem Kandidatengenansatz diese Patienten weiterhin zunächst funktionell auf Defekte in Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor abhängigen Signalwegen untersucht. Ausgewählte Patienten mit besonders ausgeprägter Infektionsanfälligkeit werden mit whole-exome Ansätzen hypothesenfrei untersucht. Eine deutschlandweite Kohorte von > 150 Kindern mit stattgehabter invasiver bakterieller Infektion wird zunächst immunologisch phänotpyisiert. Bei eindeutigen immunologischen Phänotypen erfolgt anschließend die gezielte Sequenzierung nach einem Kandidatengenansatz, ansonsten wir bei ausgewählten Patienten mit besonderss eindrücklichem klinischen Phänotpy (frühere Erkrankungsbeginn, rezidivierender Verlauf) ein whole exome sequencing durchgeführt. In einem Unterprojekt wird die pathophysiologische Relevant von anti-IL6 Antiköropern für die Entwicklung von invasiven bakteriellen Infektionen untersucht.

 

TP A6: Reprogrammierungsplattform und iPSC-basierende Krankeitsmodelle zur Entwicklung neuer Therapien für primäre Immundefizienzen (PID)

Medizinische Hochschule Hannover
Abt. Kinderheilkunde IV
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Axel Schambach
0511 532-5170
01GM1517F
273.899 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Neue Patienten-abgeleitete Plattformen zur Modellierung von Erkrankungen und der damit verbundenen Therapieentwicklungen sind gerade im Fall seltener Erkrankungen von enormer Bedeutung, da hier zugängliches Patientenmaterial nur limitiert vorliegt. Hier stellen induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) eine wertvolle, unerschöpfliche Quelle für patienten- und krankheitsspezifische autologe Zellen zum Screening neuer Medikamente und zur Validierung neuer Therapiestrategien dar. Ziel des Projektes ist es, für PID neue iPSC-Krankheitsmodelle zu kreieren, mit deren Hilfe neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie und Therapie erzielt werden können. Zur Entdeckung neuer Behandlungsmethoden sollen mit Hilfe von CRISPR/Cas9 RNA-gesteuerten Nukleasen neue, PID-relevante Mutationen oberhalb und unterhalb der gleichen Signaltransduktionskaskade eingeführt werden und die Pfade durch "small Molecules" moduliert werden. Ferner sollen die ursächlichen Gendefekte PID-spezifischer iPSC korrigiert werden durch „Silencing"-resistente retrovirale/lentivirale Vektoren bzw. alternativ gezieltes Genome Editing durch CRISPR/CAS9 und homologe Rekombination. Der Arbeitsplan gliedert sich in drei Work Packages (WP). WP1: Patienten-spezifische iPSC-Generierung und Krankheitsmodellierung. Hier werden humane Patienten-spezifische iPSC durch unsere effiziente lentivirale Reprogrammierungsplattform erstellt und detailliert im Hinblick auf Pluripotenz, Differenzierungsverhalten und PID-Phänotyp analysiert. WP2: iPSC Knock out Modelle. Als Alternative zu WP1 ist geplant, mittels CRISPR/Cas9 definierte PID-relevante Mutationen einzuführen und ein Vergleich mit Patienten- und gesunden Spenderzellen. Weiterhin werden auch Kombinationen von verschiedenen Mutationen eingeführt und validiert. WP3: Modellierung von Therapieansätzen. In diesem WP werden nach hämatopoetischer Differenzierung von PID-iPSC neue Small Molecule- und Gentherapie- sowie Genome Editing-Ansätze getestet.

 

Netzwerk für neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL2TREAT)

Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten neurodegenerativen Krankheiten im Kindesalter. Sie sind alle unheilbar und führen zu einem unaufhaltsam fortschreitenden Verlust von Sehfähigkeit, Sprache, Bewegungsfähigkeit sowie zu Epilepsie und enden mit dem frühen Tod der Betroffenen. Gegenwärtig sind 13 defekte Gene bekannt, die NCL verursachen. Sie sind für die Herstellung von bestimmten Enzymen oder Membranproteinen (CLN-Proteine) unbekannter Funktion verantwortlich. Die Partner des Forschungsverbundes NCL2TREAT wollen die Möglichkeiten zur Beurteilung der ersten Gen- und Enzymersatztherapien (EET), die derzeitig für drei NCL-Formen getestet werden, verbessern. Dazu wollen sie Verfahren entwickeln, mit denen der Krankheitsverlauf und Therapieerfolg bei den behandelten Patienten objektiv verfolgt werden kann. Außerdem soll durch die Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten erreicht werden, dass betroffene Kinder so früh wie möglich erkannt werden. Dies ist eine wichtige Voraussetzung sowohl für einen Therapieerfolg als auch für die genetische Beratung der Eltern. Zusätzlich sollen in Tier- und Zellmodellen neue Therapien für weitere NCL-Formen erforscht werden. 

Koordinator:
Prof. Dr. Thomas Braulke
Kinderklinik des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf
Sektion Biochemie
Martinistr. 52, N27
20246 Hamburg
Tel: 040 7410 – 54493
E-Mail: braulke@uke.de

TP1: Entwicklung klinischer Ergebnisparameter bei neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen; TP3: Transkriptionelle Modulation bei CLN3-Defizienz

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin

Martinistr. 52
20251 Hamburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Braulke
040 7410-54493
01GM1516A
622.440 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das übergeordnete Ziel diese Projektes ist es, mit Hilfe neuer sowohl klinischer als auch apparativer Messmethoden klinische Ergebnisparameter bei neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen zu entwickeln, welche die Bewertung neuer experimenteller Therapien ermöglichen sollen. Teilprojekt 3: Ziel dieses Teilprojektes ist es, 1. Regulationsmechanismen der Genaktivierung bei der CLN3-Erkrankung zu bestimmen; 2. Die Gene zu identifizieren, die aktiviert bzw. deaktiviert werden und wie sie die Funktion der Lysosomen beeinflussen, und 3. die modulierende Wirkung dieser Gene an CLN3-defizienten Zellen zu überprüfen.

 

TP4: Pathogene Mechanismen der CLN6 Erkrankung

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum
Institut für Biochemie und Molekularbiologie

Nußallee 11
53115 Bonn

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Melanie Thelen
0228 73-7081
01GM1516B
311.164 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Bei CLN6 handelt es sich um ein Protein, das in der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert ist. Mutationen im CLN6-Gen führen zu der Erkrankung Neuronale Ceroid Lipofuszinose. Hierbei handelt es sich um eine neurodegenerative lysosomale Speichererkrankung, bei der sich z. B. Proteine und Lipide, die nicht abgebaut werden, in den Lysosomen ansammeln. Die Erkrankung tritt zumeist im Kindesalter auf und führt zu einem fortschreitendem Verlust der geistigen und körperlichen Fähigkeiten, was schließlich zum frühzeitigen Tod führt. Warum eine Mutation von CLN6 zu dieser Erkrankung führt, ist unbekannt. Das Ziel dieses Projektes ist es, neue Interaktionspartner des CLN6 Proteins in der Zelle und speziell in oder an den Lysosomen zu identifizieren. Um weitere Hinweise auf mögliche Krankheitsmechanismen zu erhalten, soll untersucht werden, ob Lysosomen von Zellen, in denen CLN6 defekt ist, eine andere Proteinzusammensetzung aufweisen als die Lysosomen gesunder Zellen. Der Arbeitsplan des hier dargestellten Vorhabens beginnt mit der Herstellung von DNA-Konstrukten von CLN6 und der die anschließenden Expression des CLN6 Proteins in Zellen. Darauf folgt die Identifikation von CLN6-Interaktionspartnern mittels Massenspektrometrie sowohl aus der gesamten Zelle als auch spezifisch aus einer Fraktion isolierter Lysosomen. Die identifizierten Interaktionspartner werden näher untersucht und die Interaktion mit unabhängigen Methoden bestätigt, bevor eine Untersuchung ihrer funktionellen Bedeutung erfolgt. Zum Vergleich der Proteinzusammensetzung von Lysosomen aus CLN6-defizienten und Kontrollzellen muss zunächst eine entsprechende Zelllinie durch die CRISPR-Cas Technologie generiert werden, danach werden isolierte Lysosomen aus den Zellen massenspektrometrisch verglichen.

 

TP2: Klinische Diagnostik von neuronalen lysosomalen Speichererkrankungen und Quantifizierung von lysosomalen Enzymen mittels Massenspektrometrie

Steinbeis Innovation gGmbH
Steinbeis-Transferzentrum Biopolymeranalytik und Biomedizinische Massenspektrometrie

Bahnhofsplatz 1, Hauptportal
65428 Rüsselsheim

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Przybylski
06142 83455-11
01GM1516C
275.000 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Hauptziel des Teilprojektes ist die Entwicklung von diagnostischen Verfahren zur Aktivitätsbestimmung von lysosomalen Enzymen aus Trockenblut mittels hochspezifischer Tandem-Massenspektrometrie, die Multiplexbestimmungen ermöglicht. Darüber hinaus ist die Entwicklung neuer Verfahren zur direkten Quantifizierung von lysosomalen Proteinen mittels Affinitäts-Massenspektrometrie geplant. Mit diesem Projekt sollen die bisherigen biochemischen diagnostischen Verfahren wesentlich verbessert werden und bei einigen NCLs erstmalig eine biochemische Diagnostik eingeführt werden. Der Arbeitsplan des Projektes gliedert sich in die folgenden Hauptziele: 1. Entwicklung von neuen Substraten für die massenspektrometrische Diagnostik von Neuronalen Ceroid Lipofuscinosen (NCLs) aus Trockenblut, neue Substrate für CLN 1, 2, 10, und 13, (1. Milestone: klinische Validierung der Assays); 2. Entwicklung von Verfahren der Multiplex-Massenspektrometrie: Gleichzeitige Bestimmung der Aktivität mehrer Enzyme aus Trockenblut, (2. Milestone: klinische Validierung der Assays mittels Patientenproben); 3. Entwicklung von Methoden der Affinitäts-Massenspektrometrie für die Konzentrationsbestimmmung von lysosomalen Enzymen und nicht-enzymatischen löslichen lysosomalen Proteinen, (3. Milestone: Validierung des Assays für CLN5 und 10); 4. Konzentrationsbestimmung von CLN5 und 10 (Mausmodell u. Patientenproben, (4. Milestone: Validierung der Assays für Trockenblut und Gewebe).

 

TP5: Entwicklung einer therapeutischen Korrektur des autophagozytotischen Flux in einem NCL Model durch preklinische Enzymersatztherapie mittels rekombinanten Cathepsin-D

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Medizinische Fakultät - Biochemisches Institut

Olshausenstr. 40
24118 Kiel

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Paul Saftig
0431 880-2216
01GM1516D
309.457 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Die Enzymersatztherapie (ERT) ist eine anerkannte Therapieform für die Behandlung von lysosomalen Speichererkrankungen. Einer der wesentlichen Charakteristika der neuronalen Ceroidlipofuszinosen (NCLs) ist ein Defekt im lysosomalen Proteinabbau, die zu einer Akkumulation von autophagozytotischen Vakuolen in Neuronen führt. Das präklinische CLN10 Model (Cathepsin D-defiziente Mäuse) zeigt alle NCL-typischen Pathologien. Es ist geplant, rekombinantes humanes Cathepsin-D herzustellen und dieses zunächst in verschiedenen Mengen Cathepsin-D-defizienten Zellen zu verabreichen. Die Aufnahme des Enzyms soll biochemisch und zellbiologisch charakterisiert werden. Dies wird wichtige Informationen liefern, eine spätere Enzymgabe im Mausmodell entsprechend zu optimieren. Danach soll die Gabe des Enzyms an Cathepsin-D-defiziente Mäuse erfolgen um die Verträglichkeit, die Dosis, die Stabilität im Serum, die Anwesenheit und Reifung des Enzyms in verschiedenen Geweben zu untersuchen. Ein wichtiger Aspekt wird es sein, zu untersuchen, ob die therapeutische Gabe des Enzyms auch zu einer verlängerten Lebenszeit der Mäuse führt. Die mögliche Korrektur der Blindheit der Mäuse und des Anteils der Autophagie-Vakuolen wird  ein weiterer Fokus der Untersuchungen sein. Das übergeordnete Ziel ist die Etablierung einer Enzymersatztherapie zur Behandlung einer NCL-Erkrankung und der "proof-of-principle" Nachweis, dass eine Behandlung mit rekombinanten Cathepsin-D zu einer Verbesserung der zellulären und klinischen Problematik in Cathepsin-D-defizienten Mäusen führt. In vier Arbeitsphasen soll das Enzym produziert werden, die Aufnahme und Halblebenszeit des rekombinanten Enzyms in zellulären Systemen getestet werden, die Aufnahme, Halblebenszeit und Gewebeverteilung des Enzyms nach Injektion in Cathepsin-D-defiziente Mäuse getestet werden und eine mögliche Korrektur der Pathologien in den Cathepsin-D-defizienten Mäusen nach Enzymgabe untersucht werden.

 

Multidisziplinäres Netzwerk zur Erforschung der Pathogenese, der klinischen Präsentation und der Prognose hereditärer zystischer Nierenerkrankungen im Kindesalter

Erbliche zystische Nierenerkrankungen sind eine der häufigsten Ursachen eines chronischen Nierenversagens im Kindesalter. Die Hauptschwierigkeit im Umgang mit zystischen Nierenerkrankungen stellt die hohe klinische und genetische Variabilität (> 50 bekannte Gene) sowie die schwierige Abgrenzbarkeit der einzelnen zystischen Erkrankungen zu einander dar. Ziel des interdisziplinären Netzwerks NEOCYST ist eine verbesserte Patientenversorgung und optimierte Beratung hinsichtlich der renalen Prognose und des Auftretens extrarenaler Organbeteiligungen. Dies soll durch Erarbeitung tragfester Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zum einen und durch ein verbessertes Verständnis zugrundeliegender Gen-Defekte sowie der Identifizierung beteiligter Signalwege und gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismen zum anderen erreicht werden. Um diese Ziele zu verwirklichen, werden bereits existierende nationale Register für zystische Nierenerkrankungen (ARPKD, Nephronophthise, HNF1ß, Bardet-Biedl-Syndrom) auf einer neuen gemeinsamen Plattform integriert und auf einander abgestimmt. Hierdurch sind ideale Voraussetzungen für die Erarbeitung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen geschaffen. Die genetische Aufarbeitung bislang ungeklärter Patienten mittels Next-Generation-Sequencing soll bei der Identifizierung neuer "Zysten-Gene" helfen. Die Etablierung einer gemeinsamen Biobank ermöglicht darüber hinaus translationale Forschungsprojekte zur Identifizierung gemeinsamer Pathomechanismen mit speziellem Fokus auf der Untersuchung von Zilienlänge, planarer Zellpolarität und der zellbiologischen Aufarbeitung betroffener Signalkaskaden. Anhand innovativer Urinomics-Diagnostik sollen darüber hinaus im Rahmen einer klinischen Studie Krankheits-spezifische Urinproteinmuster identifiziert werden. Abschließend ist die Erarbeitung von „Standard of Care-Leitlinien“ vorgesehen, die die klinische Versorgung von Patienten mit zystischen Nierenerkrankungen vereinheitlichen und verbessern wird.

Koordinator:
Prof. Dr. Martin Konrad
Universitätskinderklinik Münster
Allgemeine Pädiatrie, Pädiatrische Nephrologie
Waldeyerstrasse 22
48149 Münster
Tel.: 0251 9813331
Fax: 0251 9813336
E-Mail: konradma@uni-muenster.de

Koordinationszentrum des NEOCYST Consortiums

Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Universitätsklinikum
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Allgemeine Pädiatrie

Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Konrad
0251 981-3331
01GM1515A
434.837 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Subprojekt 2.1 stellt hierbei einen zentralen Bestandteil des Gesamt-Vorhabens dar, indem es durch Etablierung eines zentralen Studienbüros den Eingang sowie die Verbreitung von Informationen koordiniert und so eine effiziente Kommunikation und Kooperation innerhalb des Forschungsverbundes ermöglicht. Gleichzeitig kommt der Studienzentrale die Aufgabe zu, klinische, genetische und molekularbiologische Forschungsergebnisse zu integrieren und zusammenfassend den Verbundpartnern sowie der breiten Öffentlichkeit zugänglich zu machen. Gemeinsam mit den Partnern aus Subprojekt 2.2 wird eine Webseite des NEOCYST-Verbundes erstellt und regelmäßig aktualisiert, welche als Informations-Plattform fungiert und alte wie neu gewonnene Informationen zu zystischen Nierenerkrankungen bereitstellt. Der Eingang und die Publikation neuer Forschungserkenntnisse auf der Webseite werden dabei zentral durch das Studienbüro koordiniert. Auch die darüber hinaus gehende Verbreitung von Forschungsergebnissen des NEOCYST-Verbundes mittels jährlicher Informationsschreiben und Pressemitteilungen stellt eine zentrale Aufgabe dieses Subprojektes dar. Zusammen mit den Partnern aus Subprojekt 2.4 wird darüber hinaus eine standardisierte Richtlinie zur „Diagnostik und Therapie zystischer Nierenerkrankungen" erarbeitet und publiziert werden. Schließlich ist die Studienzentrale für die Organisation jährlicher Treffen der Verbundpartner sowie des Steering Committees und des externen Advisory Board verantwortlich.

 

Die NEOCYST-Föderation von Registern

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
G230: Medizinische Informatik in der Translationalen Onkologie

Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Martin Lablans
06221 42-2700
01GM1515B
104.733 EUR
01.06.2016 - 28.02.2019

Das Teilprojekt verfolgt verschiedene Ziele, die nicht nur für das NEOCYST-Konsortium sondern allgemein für das Forschungsgebiet der Medizininformatik von Bedeutung sind: 1) Der Aufbau eines einzelnen großen virtuellen Registers bestehend aus vier unabhängigen kleineren Registern; 2) Die Anpassung bereits geförderter Werkzeuge zum Zweck einer ersten metadaten-basierten Vernetzung existierender klinischer Register; 3) Die Analyse der Datenstrukturen in den existierenden Registern und eine Harmonisierung der Kommunikationsabläufe; 4) Konzeption und Entwicklung von vorgefertigten Abfragen, z. B. zur Generierung regelmäßiger Berichte über Kennzahlen, die von der dezentralen Suche geliefert werden.

 

Molekulargenetische Charakterisierung zystischer Nierenerkrankungen und verwandter Ziliopathien

 

Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH
Konrad-Adenauer-Str. 17
55218 Ingelheim

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Carsten Bergmann
06132 781-476
01GM1515C
246.977 EUR
01.04.2016 - 31.03.2019

Hauptziel dieses Teilprojekts ist die Erstellung einer Plattform zur Ermöglichung von schnellen, umfassenden und gezielten genetischen Analysen eines breiten Spektrums zystischer Nierenerkrankungen und Ziliopathien. Eine eindeutige Diagnose wird als Basis dienen für genetische Beratung, Genotyp-/Phänotyp-Korrelationen und eine verbesserte klinische Behandlung von Patienten. Bei Patienten ohne Mutationen in bekannten Genen weird mittels einer Exomsequenzierung (WES) versucht, neue Gene zu identifizieren. Folgende Arbeitsschritte sind geplant: 1. Koordination mit Netzwerk-Partnern; 2. Per NGS Multi-Gen-Panel gezielte Resequenzierung von betroffenen Patienten mit den in diesem Projekt beschriebenen Phänotypen; 3. Klinische Neu-Evaluierung von Patienten mit negativem Mutationsbefund; 5. Evaluierung vorläufiger Genotyp-/Phänotyp-Daten/Etablierung von verbesserten genetischen Screening-Algorithmen/Publikation; 6. Exom-Komplettsequenzierung von Patienten ohne Mutationsbefund in den bekannten Genen; 7. Gezieltes NGS von neu identifizierten Krankheitsgenen bei einer Patientengruppe mit negativen Mutationsbefunden (in Zusammenarbeit mit anderen internationalen Gruppen mit großen Patientenkollektiven, was sich in der Vergangenheit als erfolgreich erwiesen hat); 8. Funktionale Charakterisierung von neu identifizierten Genen (in Zusammenarbeit mit translationalen Teilprojekten); 9. Vorbereitung und Einreichung von Erkenntnissen zur Publikation.

 

Teilprojekt 4: Klinische Leitlinien des NEOCYST-Konsortiums

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Klinik Kinderheilkunde I

Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Franz Schäfer
06221 56-32396
01GM1515D
128.270 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Vorhabensziele des Teilprojektes sind: Analyse der aktuellen Behandlungspraxis bei zystischen Nierenerkrankungen Analyse der genetischen, molekularen und klinischen Informationen aus dem NEOCYST-Projekt. Entwicklung von Consensus-Papieren und klinischen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von zystischen Nierenerkrankungen. Ein „Standards of Care"-Kommitee (SOCK) aus NEOCYST-Partnern und externen Experten wird Themenbereiche mit Standardisierungsbedarf definieren. Themenrelevante Informationen werden durch formale Literatur-Reviews, Analyse der NEOCYST-Datenbank und Online-Umfragen unter Kindernephrologen gesammelt. Je nach Thematik und Datenlage werden klinische Praxisleitlinien, Positionspapiere, Standard Operating Procedures und/oder Management-Algorithmen entwickelt. Die Sichtung der medizinischen Evidenz erfolgt in fünf eintägigen Workshops, die vom Projektmanager intensiv vor- und nachbereitet werden.

 

Teilprojekt 5: Zilienbiologie bei zystischen Nierenerkrankungen

Universität zu Köln
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Abt. Pädiatrische Nephrologie, Immunologie und Hypertensiologie

Kerpener Str. 62
50937 Köln

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Max Christoph Liebau
0221 478-4319
01GM1515E
213.332 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Teilprojekt 5 widmet sich hierbei in einem translationalen Ansatz grundlagenwissenschaftlich-zellbiologischen Fragestellungen. Anhand von Bioproben und unter Berücksichtigung der genetischen und klinischen Befunde sowie der anderen Teilprojekte werden in diesem Teilabschnitt molekulare Mechanismen untersucht, die pathophysiologisch für das Fortschreiten der Erkrankungen relevant erscheinen und die zu beobachteten klinischen Überlappungen zwischen den verschiedenen Gruppen von Patienten beitragen können. Unter Berücksichtigung der klinischen und genetischen Daten z. B. aus den anderen Projekten werden u. a. anhand der gesammelten Bioproben Zilien und zilienassoziierte Signalwege untersucht, und der Effekt von definierten Patientenmutationen auf die Zilienbiologie sowie auf die epitheliale Morphogenese und Homöostase untersucht. Hierbei wird besonders auf Veränderungen von Zilienlänge, Zilienstruktur, intrazellulären Signalwegen und Epithelfunktion, die mit besonders ausgeprägtem oder mildem klinischen Verlauf einhergehen, geachtet. So können mögliche therapeutische Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie der Zukunft identifiziert werden. Die verschiedenen involvierten Labore, die jeweils über eine große Erfahrung in diesem Feld verfügen, tragen hierzu komplementäre Aspekte bei. Die Effekte genetischer Veränderungen auf die Zilienbiologie, zilienassoziierten Signalkaskaden, epitheliale Morphogenese und Homöostase können so auf unterschiedlichen Ebenen und unter unterschiedlichen Aspekten untersucht werden.

 

Teilprojekte 5, 6, 7

Medizinische Hochschule Hannover
Zentrum Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Klinik für Kinderheilkunde, Päd. Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen

Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Lars Pape
0511 532-3283
01GM1515F
436.237 EUR
01.04.2016 - 31.03.2019

Momentan existiert kein Test, um die Entwicklung der Nierenfunktion bei seltenen, erblichen, zystischen Nierenerkrankungen wie ARPKD, Nephronophthise, Barded-Biedl Syndrom und HNF1B Nephropathie vorherzusagen. Es wurde im Vorfeld gezeigt, dass Urin-Proteomanalyse mittels an Capillarelektrophorese gekoppelter Messenspektrometrie (CE-MS) die Entwicklung von Erkrankungen im Kindesalter wie bei vesikoureteralem Reflux und Ureterabgangsstenose vorhersagen kann. Ziel der Studie ist es, einen Test zu etablieren und zu validieren, der die Entwicklung der Nierenfunktion innerhalb der kommenden zwei Jahre bei Patienten mit zunächst normaler Nierenfunktion vorhersagen kann. Die Patienten werden im Rahmen des NEOCYST-Registers erfasst, das auch alle Patientendaten bereitstellt. Nachdem die Datenbank geschlossen wurde, werden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt: Die Fallgruppe mit 30 Patienten, die den deutlichsten GFR-Abfall unter 80 ml/min/1,73m²KOF zeigten und die Kontrollgruppe mit den höchsten GFR-Werten zwischen 80-120 ml/min/1,73m² KOF innerhalb der zwei Jahre. In der Etablierungsphase werden jeweils 15 Patienten aus der Fall- und Kontrollgruppe willkürlich ausgewählt und deren individuellen Proteom-Muster verglichen. Es werden Anpassungen zur Korrektur der Alphafehler-Inflation vorgenommen, um die Peptide zu identifizieren, die die Gruppen unterscheiden. Alle so identifizierte Proteine werden ohne Gewichtung genutzt, um die Datensätze in einem p-dimensionalen Raum darzustellen. Mittels Software werden die Proben in diesem p-dimensionalen Raum durch support-vector-machine learning differenziert. Eine ROC-Analyse wird genutzt, um den optimalen Cut-off zu wählen. In der Validierungsphase werden die verbleibenden 15 Fälle und 15 Kontrollen analysiert. Anhand des zuvor festgelegten Cut-Off-Wertes kann Sensitivität, Spezifität des Testes errechnet werden.

 

Zilienbiologie bei zystischen Nierenerkrankungen

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Medizinische Fakultät
Universitätsklinikum Freiburg
Abt. Innere Medizin IV
Nephrologie und Allgemeinmedizin

Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Carsten Bergmann
0761 270-36620
01GM1515G
149.760 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Dieses Unterprojekt als Teil des Projekts 5 widmet sich in einem translationalen Ansatz grundlagenwissenschaftlich-zellbiologischen Fragestellungen. Anhand von Bioproben und unter Berücksichtigung der genetischen und klinischen Befunde der anderen Teilprojekte werden in diesem Teilabschnitt molekulare Mechanismen untersucht, die pathophysiologisch für das Fortschreiten der Erkrankungen relevant erscheinen und die zu beobachteten klinischen Überlappungen zwischen den verschiedenen Gruppen von Patienten beitragen können. Arbeitsschritte sind: 1. Auswahl genotypisch und phänotypisch charakterisierter Proben und Generierung entsprechender CRISPR knockout Zelllinien; 2. Charakterisierung von DDR, WNT und HIF Signaltransduktion in IMCD und MDCK knockdown Zellen; 3. Generierung von Zellen zur Untersuchung des „mutational load; 4. Untersuchung der DDR, WNT und HIF Signaltransduktion in IMCD und MDCK "mutational load” Zellen; 5. Funktionelle Analyse von Schlüsselergebnissen des Konsortiums in Xenopus laevis; 6. Vorbereitung und Einreichung von Ergebnissen zur Publikation.

 

Erforschung und Behandlung dystoner Erkrankungen (DYSTRACT)

Dystonien umfassen eine Gruppe nicht-heilbarer Bewegungsstörungen, die oft zu schweren Behinderungen führen. Zu den Hauptsymptomen zählen unwillkürliche Bewegungsabläufe und abnorme Haltungen. Die Erkrankung betrifft sowohl Kinder als auch Erwachsene und ist genetischer oder unbekannter Ursache. Eine Reihe wichtiger Fragen bei dystonen Erkrankungen sind ungeklärt. Diese betreffen vor allem den Verlauf der Krankheit, die Ursachen, sowie die Bewertung von Therapieansätzen. Der Verbund plant zur Beantwortung dieser Fragen den Einschluss von 3.000 Patientinnen und Patienten, an denen klinische Daten erhoben werden können und deren Proben in einer Biobank gelagert werden sollen. Der Verbund plant somit die Untersuchung des gesamten Erkrankungsweges der Dystonien von der molekularen Ebene bis hin zu Analysen von Netzwerken im Gehirn. Es wird ein verbessertes Verständnis der Mechanismen dieser Erkrankungen erwartet und die Eröffnung neuer Perspektiven für Therapien.

Koordinator:
Prof. Dr. Jens Volkmann
Neurologische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Würzburg
Josef-Schneider-Str.11
97080 Würzburg
Tel.: 0931 20123751
Fax. 0931 20123946
E-Mail: volkmann_j@ukw.de

Teilprojekte 1,4,6,7, Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg
Neurologische Klinik und Poliklinik

Josef-Schneider-Str. 11
97080 Würzburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Jens Volkmann
0931 201-23751
01GM1514A
1.347.326 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Vorhaben werden die folgenden Teilprojekte bearbeitet: TP1: Die tiefe Hirnstimulation des Globus pallidus internus ist ein hoch effektives neurochirurgisches Behandlungsverfahren bei Dystonien. Der Stellenwert dieses Verfahrens im Vergleich zur Pharmakotherapie mit Botulinumtoxin bei der zervikalen Dystonie ist bislang ungeklärt.  In einer Studie mit randomisiertem doppelblinden, doppel-dummy Design werden beide Therapieoptionen hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und der Auswirkungen auf die Lebensqualität von Patienten mit zervikaler Dystonie untersucht. Dies ist weltweit die erste Studie, die bei einer neurologischen Erkrankung eine neurochirurgische Intervention mit einer individualisierten pharmakologischen Therapie direkt vergleicht. TP6: In Zusammenarbeit mit Teilprojekt 7 sollen veränderte dopaminerge Signalwege und veränderte neuronale Aktivität im Striatum verschiedener Mausmodelle charakterisiert und neue Konzepte entwickelt werden, wie diese Veränderung mit veränderter Netzwerkaktivität korrelieren. Ferner sollen zelluläre Veränderungen bei isolierten striatalen Interneuronen analysiert werden, um sie mit den Veränderungen zu vergleichen, die mit iPS-zellabgeleiteten Nervenzellen aus Patienten gefunden werden. TP7: Eine N.ischiadicus Nervenläsion am Hinterbein der Ratten bewirkt eine Anpassung im zentralen Nervensystem mit Entwicklung einer Dystonie bei genetischer (DYT1) und pharmakologischer (DYT12) Prädisposition. Diese Anpassungen werden durch Verhaltensanalysen untersucht. Weiterhin wird die Pathophysiologie der Dystonie-Entstehung untersucht mit Fokus auf den zentralen Dopaminstoffwechsel. Mittels FDG-PET werden dystone mit nicht-dystonen DYT1 und DYT12-Ratten verglichen. Ferner erfolgen intrazerebrale Ableitungen neuronaler Aktivität in DYT 1 und DYT12 Modellen.

 

Teilprojekte 2,4,5,8, Lübeck

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Lübeck

Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Christine Klein
0451 290-3353
01GM1514B
886.284 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem vorhaben werden vier Teilprojekte bearbeitet: TP2: Aufbau einer Biobank aus DNA-Proben mit umfangreichen Daten von 3.000 Dystonie-Patienten. Die Datenbank wird Internet-basiert sein und durch TP3 koordiniert. Das Register ist Patienten-Quelle für klinische Studien und Mutationsanalysen zur Charakterisierung von erblichen Dystonie-Formen. TP4: Aufbau einer Biobank aus Hautfibroblasten, induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von Dystonie-Patienten sowie Untersuchungen an aus iPSC differenzierten Neuronen. Es werden 100 Fibroblastenlinien etabliert und von jeweils drei Patienten mit TOR1A-, THAP1- und GNAL-Dystonie iPSC generiert. Letztere werden in Neurone differenziert und die synaptische Transmission mittels patch clamp-Technik untersucht. TP5: Aufklärung der genetischen Ursache bei 10 Dystonie-Patienten mittels Exom-Sequenzierung. Mutationsanalyse der Proben des Registers mit einem Gen-Panel. TP 8: Systematische Untersuchung der Konnektivität und Plastizität in Regelkreisen des Gehirns bei asymptomatischen und symptomatischen TOR1A-, THAP1- bzw. GNAL-Mutationsträgern mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS), Diffusionstensor-Bildgebung (DTI), Konditionierung des Blinzelreflexes, repetitiver TMS (rTMS) und nach Tiefer Hirnstimulation (THS). Modulation der Netzwerkes mit rTMS und Messung entsprechender Parameter. Evaluation der Exzitabilität und Aktivität der Netzwerke bei Patienten mit THS im ON bzw. OFF und Korrelation mit klinischen Zeichen.

 

Teilprojekt 3: Etablierung und Betrieb einer internetbasierten IT-Infrastruktur

Philipps-Universität Marburg
Kompetenznetz Parkinson
Central Information Office

Struthweg 1
35112 Fronhausen

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Gisela Antony
06421 58-65440
01GM1514C
217.284 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Dieses Vorhaben bildet die informationstechnologische Basis für das geplante Register und die Klinische Studie des Deutschen Netzwerks zur translationalen Erforschung und Behandlung dystoner Erkrankungen. Mit Hilfe des Datenerfassungssystems secuTrial wird eine zentrale, internetbasierte Studiendatenbank für klinische, paraklinische, MRT und Biomaterial beschreibende Daten aufgebaut, die es entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen für Datenschutz und -sicherheit erlaubt, diese Daten multizentrisch zu sammeln und zu verwalten. Die Datenbank wird Datenformulare für soziodemographische Daten, zum Krankheitsverlauf, zur Diagnostik und Medikation, zur klinischen Beurteilung, neuropsychologische Messverfahren, zur Lebensqualität, Daten zu Biomaterial und MRTs  enthalten. Parallel dazu wird eine Datenbank zur Verwaltung der Biomaterialien aufgebaut. Als IT-Portal wird die Website des Netzwerks mit Hilfe eines Inhaltsverwaltungssystems erstellt. Der Aufbau der Website ist der erste Arbeitsschritt. Parallel dazu werden in den ersten drei Monaten der Projektlaufzeit die Sprecher des Verbundnetzes bei der Erstellung des Datenschutzkonzeptes unterstützt. Außerdem wird in den ersten zwölf Monaten der Projektlaufzeit die elektronische Prüfbogen-Erstellung für die zentrale Studiendatenbank (Definition der Datensatztabellen, des Datenmodells, Programmierung der Datenformulare, Implementierung aller Vollständigkeits- und Plausibilitäts-Checks, Definition der Testfälle, Testung, Validierung und Dokumentation), das Mapping mit den externen Datenbanken COST und der Dystonia Coalition sowie der Aufbau der Datenbank für die Biomaterial-Administration im Mittelpunkt stehen. In den Monaten 13-18 sollen die Datenbanken durch die Programmierung von Statistiken und Datenreports ergänzt werden. Über die gesamte Projektlaufzeit hinweg wird darüberhinaus die Administration dieser zentralen IT-Komponenten, sowie das Daten- und Usermanagement übernommen.

 

Teilprojekte 8,9, Charié Berlin

Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow-Klinikum

Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Andrea Kühn
030 450560203
01GM1514D
370.315 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Vorhaben werden zwei Teilprojekte bearbeitet: TP8: In diesem Projekt ist eine systematische Untersuchung der Konnektivität und Plastizität in motorischen Basalganglien-Kortex-Regelkreisen bei Dystonie-Patienten mittels der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) und Tiefer Hirnstimulation THS des Globus pallidus internus geplant. TP9: Ziel der Studie ist die Charakterisierung der komplexen Wechselwirkungen von oszillatorischen Konnektivitätsveränderungen in der Kortex-Basalganglien-Schleife und deren Rolle bei der Entstehung dystoner Muskelaktivität mittels simultaner MEG-EMG-LFP Messungen. Arbeitsschritte sind TP8: Modulation motorischer Netzwerke mittels Tiefer Hirnstimulation und rTMS. Die Exzitabilität und Aktivität der zuvor charakterisierten motorischen Netzwerke werden bei Patienten mit DYT 1- und DYT 6 Dystonie, die eine Tiefe Hirnstimulation erhalten, im ON (unter laufender Stimulation) und OFF (bei abgeschaltetem Stimulator) evaluiert und mit den klinischen Zeichen korreliert. TP9: 1. Simultane MEG-EMG-LFP Ruheableitungen bei Patienten mit Dystonie; 2. Modulation von Kortex – Basalganglien Aktivität durch Bewegung; 3. Kortiko – kortikale Netzwerkaktivität in manifestierenden und nicht – manifestierenden Dystonie Genträgern.

 

Teilprojekt 10, Hannover

Hochschule für Musik, Theater und Medien Hannover
Institut für musikpädagogische Forschung

Emmichplatz 1
30175 Hannover

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Eckart Altenmüller
0511 3100552
01GM1514E
190.631 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Vorhaben geht es um Musikerdystonien. Die Musikerdystonie ist durch einen aufgabenspezifischen Verlust hochkomplexer Bewegungen beim Spielen eines Instruments gekennzeichnet. Sie bedingt häufige Berufsunfähigkeit und betrifft etwa 1-5% der professionellen Musiker. Neben genetischen Ursachen sind einige andere Triggerfaktoren bekannt. Wir gehen also davon aus, dass der "Phänotyp" Musikerdystonie eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, nämlich Überlastungssyndrome, klassische primäre Dystonie und Angststörungen einschließt. Ziel des Projektes ist es, die oben genannten "Untertypen" der Musiker nach epidemiologischen, psychologischen, neurophysiologischen und genetischen Kriterien zu charakterisieren. Langfristiges Ziel ist eine gezieltere Behandlung zu ermöglichen. Musikerdystonien sollen als Modell für alle aufgabenspezifischen Dystonien dienen. Wir werden 160 Musiker aus unserer Sprechstunde rekrutieren. Daten zur musikalischen Biographie, zur kumulativen Lebensübezeit, zu Auslöseereignissen und zu psychologischen Faktoren werden erhoben. Elektrophysiologische Parameter einschließlich der Messung der motorischen Erregbarkeit und lateralen Inhibition mit TMS, Konnektivitätsmasse und "Resting-State" Erfassung mit EEG-Methoden werden ebenfalls eingesetzt. Die Genotypisierung wird in Zusammenarbeit mit der Gruppe Klein/Lohmann erfolgen. Je nach den Ergebnissen werden dann individuell angepasste Interventionen vorgeschlagen.

 

Imprintingerkrankungen - Klinisches Spektrum und pathogenetische Mechanismen

In dem Verbund "Imprinting" soll das klinische und molekulargenetische Spektrum von Imprintingerkrankungen bestimmt werden. Genomisches Imprinting bezeichnet einen epigenetischen Prozess, bei dem in der männlichen oder weiblichen Keimbahn unterschiedliche Gene durch DNA-Methylierung stillgelegt werden, so dass nach der Befruchtung nur das mütterliche oder väterliche Allel dieser Gene aktiv ist. Der Funktionsverlust des einen aktiven Allels oder die Verdopplung seiner Dosis durch genetische oder epigenetische Mechanismen führt zu spezifischen Erkrankungen wie dem Prader-Willi-Syndrom (PWS), dem Angelman-Syndrom (AS), dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS), dem Silver-Russel-Syndrom (SRS), dem Transienten Neonatalen Diabetes Mellitus (TNDM) und den upd(14)-Syndromen. Ein Schwerpunkt der Untersuchungen in diesem Verbund liegt auf Imprintingfehlern, die bei der Imprintauslöschung, -etablierung oder -erhaltung aufgetreten sind. Hierbei handelt es sich meistens um primäre Epimutationen, also epigenetischen Veränderungen ohne Veränderung der DNA-Sequenz. Teilziele des Vorhabens sind die

• Identifikation neuer Mikrodeletionen/-duplikationen geprägter Regionen
• Identifikation neuer Imprinting-Center-Mutationen
• Bestimmung der Häufigkeit multipler Imprintingfehler
• Identifikation genetischer Varianten, die das Imprinting in trans beeinflussen
• Identifikation neuer Imprintingerkrankungen
• Bestimmung des phänotypischen Spektrums von Imprintingerkrankungen
• Verbesserung der genetischen Diagnostik und Beratung

Koordinator:
Prof. Dr. Bernhard Horsthemke
Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen
Institut für Humangenetik
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Tel.: 0201 723-4560
Fax: 0201 723-5900
E-Mail: bernhard.horsthemke@uni-due.de
Internet: http://www.uni-due.de/zmb/members/horsthemke/overview.shtml

Teilprojekte 1, 2

Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen
Institut für Humangenetik

Hufelandstr. 55
45147 Essen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Bernhard Horsthemke
0201 723-4560
01GM1513A
506.720 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Das Teilprojekt 1 dient der Koordination des Konsortiums. In dem Teilprojekt wird die Zusammenarbeit der Projekte koordiniert, die Patientendatenbank gepflegt und bioinformatische und statistische Analysen, z.T. mit neu zu entwickelnden Algorithmen durchgeführt. Im Teilprojekt 2 werden Patienten mit bekannten Imprintingerkrankungen im Detail untersucht. Zur Identifizierung von Imprinting-Center-Mutationen, die das genomische Imprinting beeinflussen, sollen mittels hoch-paralleler Sequenzierung die entsprechenden Regionen für Angelman-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Silver-Russell-Syndrom, upd(14)-Syndrome und Transienten Neonatalen Diabetes Mellitus sequenziert werden. Durch eine Exom-Sequenzierung sollen trans-wirkende Gene identifiziert werden. Diese Untersuchung wird an Patienten mit Angelman-Syndrom mit und ohne somatisches Mosaik für einen Imprintingdefekt, an Patienten mit Beckwith-Wiedemann- oder Silver-Russell-Syndrom und Multimethylierungsdefekten und in einer Familie mit rekurrenten Imprintingdefekten der Imprintingkontrollregion 2 auf Chromosom 11p15 durchgeführt. Weiterhin soll über einen Vergleich von Expressionsprofilen die molekulare Grundlage von gemeinsamen klinischen Merkmalen bei Prader-Willi- und upd(14)mat-Syndrom identifiziert werden. Folgende Arbeitsschritte sind geplant: Rekrutierung von Patienten mit PWS, AS, BWS, SRS oder upd(14)-Syndrom und einem Imprinting-Defekt. Klinische Evaluation und molekulargenetische Klassifizierung (Monat 1-36).  Methylierungsanalyse mittels hochparalleler Sequenzierung an Bisulfit-behandelter DNA für das gesamte Netzwerk (Monat 1-36).  Sequenzierung der IC-Regionen und Exome durch hochparallele Sequenzierung (Monat 1-30).  RNAseq an Fibroblasten und IPSCs von PWS und upd(14)mat-Syndrom (Monat 18-36).

 

Teilprojekt 3a

Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
Fakultät 10 - Medizin und Universitätsklinikum
Institut für Humangenetik

Pauwelsstr. 30
52074 Aachen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Eggermann
0241 80-88008
01GM1513B
263.340 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

In diesem Vorhaben wird Teilprojekt 3a bearbeitet: Molekulare Veränderungen in der chromosomalen Region 11p15.5d führen entweder zum Silver-Russell- oder zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom (SRS, BWS). Dabei werden fortlaufend neue Mutationen und Epimutationen bei Patienten identifiziert, so dass das molekulare Spektrum derzeit noch nicht vollständig erfasst ist. Die bisherigen Arbeiten der Projekteilnehmer haben gezeigt, dass bei den beiden Erkrankungen, aber auch den anderen Imprintingerkrankungen, nicht nur spezifische Genorte betroffen sind, sondern auch allgemeine Methylierungsstörungen auftreten können. Die funktionellen Konsequenzen der einzelnen, aber auch der allgemeinen Störungen sind derzeit meist unklar. Die Charakterisierung dieser molekularer Veränderungen und die Identifizierung neuer Befunde bei SRS und BWS ist daher nicht nur die Grundlage für das Verständnis ihrer Pathoätiologie, sie ist auch Voraussetzung für eine effiziente Diagnostik und neue personalisierte Therapieansätze. Im geplanten Projekt sollen daher zum einen die diagnostischen Algorithmen verbessert werden, mit ihrer Hilfe sollen dann weitere Patienten charakterisiert und bisher unbekannte molekulare Defekte und ihre Interaktionen identifiziert werden. Folgende Arbeitsschritte sind geplant: Erfassung von Patienten mit ungewöhnlichen/neuen molekularen Veränderungen, Entwicklung und Validierung eines Multilocus-MS-MLPA-Ansatzes; Entwicklung eines zielgerichteten MS-NGS-Ansatzes; NGS-Verfahren bei Patienten mit 11p15-Imbalancen und ICR1-Hypomethylierung.

 

Teilprojekt 3b

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Kinderklinik und Kinderpoliklinik - Molekulargenetisches Labor

Obere Zahlbacher Str. 63
55131 Mainz

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Dirk Prawitt
06131 39-33335
01GM1513C
143.545 EUR
01.06.2015 - 31.05.2018

Die mit der chromosomalen Region 11p15.5-assoziierten Imprinting-Erkrankungen (IDs) Beckwith-Wiedemann Syndrom (BWS) und Silver-Russell Syndrom (SRS) sind charakterisiert durch komplexe Wachstumsdefekte mit variablem klinischen Bild. Die zur Zeit verwendeten diagnostischen Vorgehensweisen lassen aufgrund niedrig-mosaikaler epigenetischer Defekte, derzeit unbekannten genetischen Veränderungen regulatorischer Bereiche in 11p15.5 sowie in weiteren chromosomalen Regionen eine erhebliche Anzahl der Patienten ohne molekulare Diagnose. Im Teilprojekt 3 soll daher der vorhandene diagnostische Algorithmus weiter ausgeweitet und optimiert werden. Mit dem Teilprojekt 3b soll dadurch gleichzeitig herausgefunden werden, wie sich gefundene Veränderungen funktionell auf die Transkription geprägter Gene auswirken, bzw. wie sie sich gegenseitig beeinflussen. Sowohl die Identifizierung der molekularen Veränderungen bei SRS und BWS als auch deren funktionelle Charakterisierung ist die Grundlage für das Verständnis der Pathoätiologie und Voraussetzung für eine effiziente Diagnostik sowie neue personalisierte Therapieansätze. Arbeitsschritte sind: Erfassung von Patienten mit ungewöhnlichen/neuen molekularen Veränderungen; Analyse deregulierter geprägter Gene bei Imprintingerkrankungen mit MLID Potenzial; Funktionelle Analysen von (Epi)-Mutationen, die mittels der in Aachen (TP3a) etablierten NGS-Ansätze identifiziert wurden; Nachweis von trans-Effekten von Schlüssel-Faktoren.

 

Teilprojekte 4, 5

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Kiel - Institut für Humangenetik

Arnold-Heller-Str. 3, Haus 10
24105 Kiel

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Reiner Siebert
0431 597-1779
01GM1513D
501.637 EUR
01.06.2015 - 31.05.2018

Teilprojekt 4 sammelt Proben von Patienten mit Störungen der elterlichen Prägung (Imprinting) an mehreren Genen. Um die Bedeutung der beiden häufig von Prägungsstörungen betroffenen Gene ZDBF2/GPR1 und FAM50B für Patienten mit mehrfachen Imprinting-Störungen zu untersuchen, werden bis zu 500 Patienten analysiert. Zudem stellt Teilprojekt 4 dem Konsortium technische Plattformen für (epi)genetische Analysen zur Verfügung. Als Grundlage zur epigenetischen Charakterisierung von Imprinting-Störungen wird von bis zu fünf Patienten mit Imprinting-Störungen die Struktur der DNA und der mit ihr assoziierten Proteine sowie die Interaktion des Proteins CTCF mit der DNA in verschiedenen Geweben (z. B. Blut-, Haut- und pluripotente Stammzellen) nach den Standards des Internationalen Epigenom Projektes katalogisiert. Teilprojekt 5 verfolgt einen therapeutischen Ansatz mit dem Ziel, Imprinting-Störungen direkt mittels einer gerichteten Modifikation der DNA-Methylierung zu korrigieren. Grundlage hierfür sind die bereits etablierten Stammzellen von Patienten mit Imprinting-Störungen. Es sollen Proteine (CRISPR/cas9 Komplexe) an spezielle Enzyme gekoppelt werden und in diese Zellen transfiziert werden. Durch die Korrektur des fehlerhaften Methylierungsmusters von Patienten mit Imprinting-Störungen in Zellkulturen sollen innovative Ansätze zur Behandlung bisher unheilbarer epigenetischer Erkrankungen erarbeitet werden. Arbeitsschritte sind: Klinische und molekulare Charakterisierung von Patienten mit MLID/MLID+; Evaluierung von Imprinting-Störungen unter Beteiligung der ZBDF2/GPR1 und FAM50B loci; Chromatin Analysen; Konstruktion von CRISPR/Cas9 Konstrukten und guideRNAs; CRISPR/Cas9 gekoppelte Methylierung in Zelllinien; Transfektion-Optimierung; Transfektion und Methylierungsanalyse; Analyse der Expressions- und Epigenomveränderungen; Analyse von iPSC abgeleiteten Zellen.

 

Teilprojekt 5

Universität Stuttgart
Fakultät 3 Chemie - Institut für Biochemie

Pfaffenwaldring 55
70569 Stuttgart

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Albert Jeltsch
0711 685-64390
01GM1513E
263.340 EUR
01.05.2015 - 30.04.2018

Ziel dieses Projekts ist es, die fehlerhafte DNA-Methylierung bei Imprintingerkrankungen zu korrigieren. Hierzu werden sogenannte DNA-Methyltransferasen eingesetzt, Enzyme die Methylgruppen auf die DNA übertragen. Diese sollen durch Zinkfingerproteine gezielt an die DNA-Stellen im Genom gebracht werden, an denen die DNA-Methylierung korrigiert werden muss. Solche Zinkfingerproteine sollen eingesetzt werden, weil ihre DNA-Bindungsspezifität artifiziell entwickelt werden kann. Es werden im Zuge des Projekts Zinkfingerproteine erzeugt, die spezifisch an den Prader/Willi- und Angelmann Syndrom Locus binden. Die Bindung wird präferentiell an die DNA-Sequenzen gerichtet, in denen der DNA-Methylierungsdefekt bei Patienten mit Imprintingerkrankungen auftritt. Falls die Adressierung an den Prader/Willi- und Angelmann Syndrom Locus nicht erfolgreich ist, soll alternativ wird auch mit dem Beckwith/Wiedemann- und Silver/Russel-Syndrom Locus gearbeitet werden. Die Bindung der Zinkfingerproteine an die Zielregionen soll verifiziert werden. Dafür kommt eine als Chromatin Immunpräzipitätionsexperiment bezeichnete Methode zum Einsatz, die es erlaubt, die Bindung von Proteinen an DNA genomweit zu untersuchen. Die so hergestellten Zinkfingerproteine werden anschließend mit DNA-Methyltransferasen fusioniert, um die Zielregionen zu methylieren und damit den Methylierungsdefekt zu korrigieren. Um die Zinkfingerprotein-Methyltransferase Konstrukte in Zellen einzubringen, werden verschiedene Methoden erprobt. Anschließend werden die Änderungen der DNA-Methylierung in beiden Allelen unter Verwendung der Ressourcen des Konsortiums untersucht. Bei erfolgreicher Methylierung der Zielregionen wird die allelspezifische Genexpression der entsprechenden geprägten Gene analysiert.

 

Teilprojekt 4

Universität Ulm
Universitätsklinikum
Institut für Humangenetik

Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Reiner Siebert
0731 500-65400
01GM1513F
245.945 EUR
01.04.2016 - 31.05.2018

Teilprojekt 4 sammelt Proben von Patienten mit Störungen der elterlichen Prägung (Imprinting) an mehreren Genen. Um die Bedeutung der beiden häufig von Prägungsstörungen betroffenen Gene ZDBF2/GPR1 und FAM50B für Patienten mit mehrfachen Imprinting-Störungen zu untersuchen, werden bis zu 500 Patienten analysiert. Zudem stellt Teilprojekt 4 dem Konsortium technische Plattformen für (epi)genetische Analysen zur Verfügung (Array- und Sequenzierungs-basierte Verfahren). Als Grundlage zur epigenetischen Charakterisierung von Imprinting-Störungen wird von bis zu fünf Patienten mit Imprinting-Störungen die Struktur der DNA und der mit ihr assoziierten Proteine (Chromatinstruktur und bis zu 6 Histonmodifikationen) sowie die Interaktion des Proteins CTCF mit der DNA in verschiedenen Geweben (z.B. Blut-, Haut- und pluripotente Stammzellen) nach den Standards des Internationalen Epigenom Projektes katalogisiert. Folgende Arbeitspakete werden bearbeitet: Arbeitspaket 4.1: Klinische und molekulare Charakterisierung von Patienten mit MLID/MLID+; Abeitspaket 4.2: Evaluierung von Imprinting-Störungen unter Beteiligung der ZBDF2/GPR1 und FAM50B loci und Arbeitspaket 4.3: Chromatin Analysen.

 

Netzwerk für Autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen (AID-NET)

Angeborene Fiebersyndrome sind durch wiederkehrende Episoden von Fieber und Entzündung charakterisiert. Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal, rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im MEFV-Gen verursacht wird. Andere angeborene autoinflammatorische Erkrankungen sind assoziiert mit Defekten im NALP-3-inflammasom und führen zu einer unkontrollierten Prozessierung von Interleukin-1 beta (IL-1ß), wie das Chronisch Infantile, Neurologische, Kutane und Artikuläre Syndrom (CINCA) und das Muckle-Wells-Syndrom (MWS). Eine andere autoinflammatorische Erkrankung ohne bislang geklärten, genetischen Hintergrund ist die Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis (SoJIA). Auch in den angeborenen Erkrankungen ist die Genotyp-Phänotyp-Korrelation eher schwach, was auf die Beteiligung weiterer Faktoren hinweist. Besonders IL-1und die phagozyten-spezifischen S100-Proteine (S100A8, S100A9 und S100A12) sind eng mit der Erkrankungsaktivität dieser Erkrankungen verbunden und werden über einen so genannten alternativen Sekretionsmechanismus freigesetzt. Ein Kontrollverlust dieses Sekretionsmechanismus scheint demnach in diesen Erkrankungen von Bedeutung zu sein. Hieraus ergeben sich bereits viel versprechende Behandlungsstrategien wie die spezifische Blockierung von IL-1. Das Ziel dieses Konsortiums ist die Aufklärung der Pathophysiologie von autoinflammatorischen Syndromen. Die Projekte der Grundlagenforschung fokussieren sich auf die Sekretionsmechanismen und neuen Effektorfunktionen des angeborenen Immunsystems und sollen mit einem translationalen Ansatz kombiniert werden, um genetische und serologische Marker für diese Krankheitsgruppe zu identifizieren. Letztendlich sollen neue therapeutische Zielmoleküle identifiziert werden, um unerwünschte Entzündungsreaktionen modulieren zu können.

1. Koordinator:
Prof. Dr. Johannes Roth
Institut für Immunologie
Universität Münster
Röntgenstr. 21
48149 Münster
Tel.: 0251 83-56577
Fax: 0251 83-56549
E-Mail: rothj@uni-muenster.de
Internet: http://klinikum.uni-muenster.de/index.php?id=6492

2. Koordinator:
Prof. Dr. Dirk Föll
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie
Röntgenstraße 21
48149 Münster
Tel.: +49 251-8358178
Fax: +49 251-8358104
E-Mail: dfoell@uni-muenster.de
Internet: http://klinikum.uni-muenster.de/index.php?id=6492

Teilprojekte 1, 5, 7, 8 und 9

Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Institut für Immunologie

Röntgenstr. 21
48149 Münster

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Johannes Roth
0251 8356-578
01GM1512A
1.224.024 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Autoinflammatorische Erkrankungen umfassen genetisch definierte Entitäten sowie auch multifaktorielle Erkrankungen. Molekulare Mechanismen, Therapiekonzepte, sowie Prognosen von autoinflammatorischen Erkrankungen sind nicht gut untersucht. AID-Net hat gezeigt, dass der nicht-klassischen Sekretion von Interleukin-1ß und S100-Alarminen sowie neuen Mechanismen der Genregulation eine entscheidende Bedeutung bei der Autoinflammation zukommt. Der translationale Ansatz vereint Experten zur Zellbiologie, zu sekretorischen Mechanismen, eine Biobank vernetzt mit einem Patientenregister und klinische Ansätze in einer einzigartigen Forschungsstruktur. Die Forschung fokussiert auf S100-vermittelte Entzündungsprozesse, die Verstärkung autoinflammatorischer Mechanismen durch Mitglieder der NF-kB-Familie und die Aktivierung des Inflammasoms. Die translationalen Ansätze sollen biologische und klinische Signaturen für neue Therapieansätze hervorbringen. Die zentrale Einheit zum ‚Next Generation Sequencing‘ und die bioinformatischen Analysen seltener autoinflammatorischer Erkrankungen werden diese umfassenden Ansätze unterstützen. Aufbauend auf bisherigen Vorarbeiten wird AID-Net neue molekulare Zielstrukturen für zukünftige innovative Therapien identifizieren Leitlinien für eine evidenzbasierte Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen erbringen. Die Projekte TP 1 und TP5 umfassen biochemische und molekularbiologische Ansätze und Methoden sowie eigens etablierte, genetisch modifizierte Zellmodelle zur Analyse alternativer Sekretionsprozesse. Darüber hinaus werden genomweite Expressionsprofile von Entzündungszellen erhoben. Die Biomarkerstudien zur Verlaufskontrollen verschiedener autoinflammatorischer Erkrankungen (TP1, TP7) beinhalten eigens entwickelte, diagnostische Immunoassays. TP8 umfasst genomische Exomanalysen, die Erstellung von Genexpressionsprofilen, wie auch bioinformatische Auswertungen. TP 9 umfasst die zentrale Koordinierung.

 

 Teilprojekt 2

Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Fachbereich VI Pharmazie und Biochemie
Interfakultäres Institut für Biochemie

Hoppe-Seyler-Str. 4
72076 Tübingen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Klaus Schulze-Osthoff
07071 29-73399
01GM1512B
182.404 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Es sollen Einblicke in die Regulation der Bildung des Entzündungsmediators Interleukin-1ß (IL1ß) bei autoinflammatorischen Syndromen im Kindesalter gewonnen werden, um neue therapeutische Ansatzpunkte zu definieren. Hierzu sollen 1) die Aktivierung von sogenannten Inflammasomen durch posttranslationale Phosphorylierung und 2) die Regulation der IL1ß-Genaktivierung durch neue transkriptionelle Regulatoren, sogenannte atypische IkB-Proteine, untersucht werden. Durch beide Ansätze könnten bislang unbekannte Mechanismen der erhöhten IL1ß-Produktion bei Kindern mit autoinflammatorischen Syndromen identifiziert werden. Die Produktion des Entzündungsmediators IL1ß wird zum einen durch die Aktivierung des IL-1ß Gens, zum anderen durch eine proteolytische Spaltung des IL1ß-Vorläufermoleküls gesteuert. Bei letzterem spielen hochmolekulare Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasomen, eine entscheidende Rolle. Diese setzen sich u.a. aus der Protease Caspase-1 und dem NLRP3-Protein zusammen. Über welche Mechanismen die Aktivität des Inflammasoms gesteuert wird, ist weitgehend unbekannt. Die Vorarbeiten zeigen, dass die Bildung von Inflammasomen und die folgende proteolytische Spaltung des IL1ß-Vorläufers durch eine Phosphorylierung von NLRP3 aktiviert werden. Im Projekt sollen deshalb die bislang unbekannte NLRP3-Kinase identifiziert und ihre mögliche Fehlregulation in autoinflammatorischen Erkrankungen untersucht werden. In einem weiteren Ansatz wird analysiert, welche Bedeutung zwei neue transkriptionelle Regulatoren, nämlich die Proteine IkBNS (NFKBID) und IkBz (NFKBIZ), für die erhöhte IL1ß-Genexpression spielen. Das Projekt wird damit nicht nur neue Einblicke in die (Dys)regulation der IL1ß-Synthese liefern, sondern auch potenzielle Angriffspunkte für die therapeutische Intervention in autoinflammatorischen Erkrankungen identifizieren.

 

Teilprojekt 4

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Fakultät für Biowissenschaften
Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 328
69120 Heidelberg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Walter Nickel
06221 54-5425
01GM1512C
181.642 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Der Wachstumsfaktor Fibroblast Growth Factor 2 wird von Tumorzellen ausgeschüttet. Er bewirkt die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen durch die Stimulation der Blutgefäßneubildung und begünstigt hierdurch das Tumorwachstum. Darüber hinaus ist bekannt, dass Fibroblast Growth Factor 2 Entzündungsreaktionen modulieren kann. Dieses Projekt untersucht den molekularen Mechanismus mit dessen Hilfe Tumorzellen Fibroblast Growth Factor 2 in den extrazellulären Raum freisetzen können. Dieser als unkonventionelle Proteinsekretion bezeichnete Prozess soll systematisch mit der zellulären Freisetzung von Interleukin 1ß verglichen werden, einem Zytokin mit einer zentralen Rolle in Entzündungsprozessen. Es werden neue Einblicke in die Mechanismen der unkonventionellen Sekretionswege von Zytokinen und Wachstumsfaktoren erwartet. Diese können als Grundlage zur Entwicklung von neuen Medikamenten für die Behandlung autoinflammatorischer Krankheiten und verschiedener Krebsformen dienen. Das Erreichen der genannten Ziele wird durch eine Kombination von biochemischen, biophysikalischen und zellbiologischen Methoden angestrebt. FGF2 und Interleukin 1ß werden in unterschiedlichen Formen rekombinant hergestellt sowie in zell-basierten Systemen induzierbar exprimiert. Zur Analyse der Disulfidbrücken wird moderne Proteinmassenspektrometrie zum Einsatz kommen. Der oligomere Zustand von FGF2 auf Zelloberflächen wird durch Oberflächenbiotinylierung in Kombination mit nicht-reduzierenden SDS-PAGE Systemen und nativer Gelelektrophorese analysiert. Darüber hinaus wird in diesem Projekt eine potenzielle Rolle der Sulfhydryloxidase ALR2 in unkonventionellen Sekretionsprozessen untersucht.

 

Teilprojekt 6

Universität Duisburg-Essen
Universitätsklinikum Essen
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Klinik für Kinderheilkunde III

Hufelandstr. 55
45147 Essen

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Elke Lainka
0201 723-3350
01GM1512D
271.495 EUR
01.09.2015 - 31.08.2018

Ziele des Vorhabens sind: Entwicklung von diagnostischen und therapeutischen Strategien, Beschreibung von Komplikationen und Toxizität der Medikamente sowie Kostenreduktion im Gesundheitswesen, Initiierung eines Patientenforums und Integration der subjektiven Patientenangaben zur Krankheitsaktivität, Ausweitung der Registerstruktur auf weitere seltene, autoinflammatorische (AID) und autoimmunologische Erkrankungen (AD). Arbeitsschritte sind: 1. Fortführung von bereits betreuten und Einschluss von neu diagnostizierten Patienten mit AID; 2. Intensivierung der Datensammlung auf klinischer und laborchemischer Ebene durch Vernetzung mit den beiden Biobanken; 3. Kooperationen auf nationaler Ebene und internationaler Ebene und Auswertung zusammengeführter Daten zur Erhöhung der Datenqualität; 4. Ausweitung des Registers auf weitere, seltene AID- und AD-Erkrankungen; 5. Verlaufsuntersuchungen der Biomarker unter medikamentöser Therapie; 6. Standardisierung und Harmonisierung der Behandlung durch Therapieleitlinien, Entwicklung von Fall-Kontroll-Studien und Anwendungsbeobachtungen; 7. Identifizierung neuer AID im Kollektiv der klinisch definierten unklaren AID-Patienten; 8. Integration der betroffenen Patienten durch Patientenhomepage, Selbsthilfegruppen, Patientenforum und aktive Mitarbeit im Register durch Angabe der subjektiven Erkrankungsaktivität sowie der Lebensqualität.

 

Teilprojekt 3

Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus
Paul-Ehrlich-Str. 42-44
60596 Frankfurt am Main

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Florian Greten
069 63395-232
01GM1512E
154.850 EUR
01.04.2015 - 31.03.2018

Es gibt zwei Hauptsysteme, die für die Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen (ROS) in der Zelle zuständig sind: Die Mitochondrien im Zellplasma und die NADPH Oxidasen in der Zellmembran. In diesem Projekt soll herausgefunden werden wie groß der Beitrag der jeweils gebildeten ROS bei der Produktion entzündungsfördernder Zytokine (wie z.B. IL1beta) ist, und wie sich die beiden ROS produzierenden Systeme gegenseitig beeinflussen. Im Knochenmark von Patienten mit Septischer Granulomatose (Defekt der NADPH Oxidase 2) konnten erhöhte Werte für IL1beta und weitere Zytokine festgestellt werden, die zu einer Beeinträchtigung des Blut-Stammzellpools führten. Daher soll ermittelt werden ob und in welchen Ausmaß diese Entzündungs-Überreaktion auch in anderen Krankheitsbildern mit Auto-Inflammatorischer Komponente eine ähnliche Auswirkung hat. Folgende Fragen sollen angegangen werden: 1. Wie sind die Veränderungen bei der Aktivierung des NLRP3 Inflammasom Komplexes durch mitochondrial abgeleitete ROS in An- bzw. Abwesenheit der NADPH Oxidase; 2. Aktives NLRP3 führt zur Überproduktion/-Aktivierung von IL1beta?; 3. Welche Wechselwirkungen bestehen zwischen NADPH oxidase und mitochondrial abgeleiteten ROS im präklinischen Modell mit erhöhter IL1beta Aktivität?; 4. Wie stark sind Blutstammzellen von Patienten mit auto-inflammatorischem Krankheitsbild in ihrer Qualität als repopuliernde Stammzellen eingeschränkt und welche Mechanismen sind hierfür verantwortlich?

 

Das deutsche Charcot-Marie-Tooth Krankheit Netzwerk (CMT-NET): Risikofaktoren und Therapiemöglichkeiten

Die Charcot-Marie-Tooth Krankheit ist eine neurogenetische Erkrankung. 20-30 von 100.000 Personen sind betroffen. Die Krankheit manifestiert sich durch den Schwund von Muskulatur sowie durch Schmerzen und Muskelkrämpfe. Der Grund hierfür liegt nicht in den Muskeln selbst, sondern in einer unzureichenden Weiterleitung von Nervenimpulsen aus dem Gehirn. Ein Gendefekt sorgt dafür, dass der Nervenzellfortsatz (Axon) oder die einen Nerv ummantelnde Myelinschicht geschädigt werden, so dass neuronale Impulse gestört werden. Der Forschungsverbund CMT-Net hat zum Ziel, ein tieferes Verständnis für die noch unheilbare Krankheit zu gewinnen und die Translation neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse für die Patienten und Patientinnen für Diagnostik und Therapie zu verbessern. Im Vordergrund stehen mehrere wissenschaftliche Fragestellungen, wie z. B. welche Risikofaktoren den Verlauf der Erkrankung beeinflussen könnten, oder wie sich die Schwere der Erkrankung und deren Fortschreiten objektivierbar messen lassen.

Koordinator:
Univ. Prof. Dr. Michael W. Sereda
DFG-Heisenberg Professor für hereditäre Neuropathien
Klinik für klinische Neurophysiologie

Universitätsmedizin Göttingen (UMG)

Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Tel.: 0551-39-66650
Website: www.cmt-net.org

Teilprojekt: R2

Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin
Hermann-Rein-Str. 3
37075 Göttingen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Mikael Simons
0551 3899-533
01GM1511A
137.358 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Teilprojekt (R2), wird Drosophila melanogaster als genetisches Modellsystem genutzt, um trophische, gliale Faktoren zu finden, die für axonales Überleben wichtig sind. Es wurde ein globaler RNAi Screen durchgeführt, in dem Gene spezifisch in Glia herunterreguliert werden und nach neurodegenerativen Phänotypen gesucht wird. In diesem Ansatz wurden 710 Gene gefunden, die nach spezifischem Ausschalten in Glia zu motorischen Defiziten führen. Geplant ist diese Gene näher zu untersuchen, um neue molekulare Mechanismen zu identifizieren. Hauptziel ist die neuronale und gliale Kopplung auf molekulare Ebene zu verstehen, um somit neue Therapieansätze der CMT1 entwickeln zu können. Es wurden adulte Drosophila als genetisches System herangezogen, um die Grundlagen der axonalen und glialen Kopplung zu untersuchen. Dazu wurden humane homologe Gene (ca. 8000 Gene) in Drosophila mittels einer UAS-shRNA Bibliothek (Vienna Drosophila RNAi Center) spezifisch in Glia ausgeschaltet. Mit diesem Ansatz wurden 710 Gene in Glia identifiziert, die für motorische Funktion essentiell sind. Diese ‚Hits’ sollen nochmals in einem sekundären ‚Screen’ nachuntersucht werden. Als ‚readout’ werden Verhaltenstests genutzt, in denen die motorische Funktion der Fliegen geprüft wird. In einem zweiten Schritt sollen alle Gene, die aus dem sekundären ‚Screen’ herausgekommen sind in morphologischen Untersuchungen weitergeprüft werden. Dazu werden die entsprechenden RNAi Linien mittels repo- or gliotactin-GAL4 in den verschiedenen glialen Subtypen exprimiert und  diese dann durch Immunhistochemie untersucht. Durch Zelltodmarker sollen apoptotische Neurone identifiziert werden. Zudem soll die Ultrastruktur von Glia und Axone mittels Lichtmikroskopie näher untersucht werden.

 

Teilprojekte: S2, R1, R8, C1, C2

Ludwig-Maximilians-Universität München
Medizinische Fakultät
Neurologische Klinik und Poliklinik
Friedrich-Baur-Institut

Ziemssenstr. 1a
80336 München

Leiterin:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

PD Prof. Dr. Maggie Walter
089 4400-57400
01GM1511B
915.575 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Teilprojekt S2: Ein positives Ethikvotum der LMU München wurde im Mai 2010 für dieses Projekt erteilt. Seit Ende 2013 steht das Patientenregister online zur Verfügung (www.cmt-register.de). Anhand eines minimalen Datensatzes können Charakteristika der Erkrankung näher beschrieben und klinische Studien geplant werden. Weiterhin werden Fragen Genderaspekten, z. B. einer möglichen Beeinflussung des Erkrankungsverlaufs durch eine Schwangerschaft, und Versorgungsaspekte adressiert.
Teilprojekt R1: Zunächst sollen EXTassays in primär kultivierten Schwann-Zellen und sensorischen Neuronen von wildtyp und CMT1A Ratten getestet und etabliert werden um Signalprofile zu bestimmen. Nach Optimierung der Assaybedingungen sollen Kokulturen von Schwann Zellen und sensorischen Neuronen angelegt werden und EXTassays eingesetzt werden um bidirektionale Signalverarbeitung zu analysieren. Weiterhin sollen in diesem Testsystem klinische Substanzen getestet werden.
Teilprojekt R8: Es werden aus der Gesamtheit von >1.000 CMT1A-Patienten jeweils ca. 50 Fälle mit extrem mildem und extrem schweren Phänotyp anhand des CMTNS ausgewählt und eine Exomsequenzierung durchgeführt. Assoziationen zwischen Phänotypen und Varianten werden mit logistischer Regression untersucht. Um auch Gene zu berücksichtigen, in denen verschiedene Varianten entgegengesetzte Auswirkungen auf den Phänotyp haben, wird zusätzlich ein SKAT-O-Test durchgeführt. Kandidatengene oder Pathways für weitere Untersuchungen werden in Abhängigkeit von der Stärke der Assoziation und ihrer biologischen Plausibilität ausgewählt und in der gesamten CMT1A-Kohorte analysiert. Für robuste Assoziationen werden  Auswirkungen der Varianten auf die Genprodukte und die mit ihnen verbundenen molekularen Mechanismen analysiert.

 

Teilprojekte: S1, S3a, C2, R3, R5

Georg-August-Universität Göttingen
Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät
Zentrum Neurologische Medizin
Klinische Neurophysiologie

Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

MD Michael-Werner Sereda
0551 3899-764
01GM1511C
903.320 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Ziele der Teilprojekte am Standort Universitätsmedizin Göttungen sind die Etablierung der Netzwerkzentrale (TP S1), die Gewinnung und Zurverfügungstellung von Gewebeproben von CMT-Patientinnen und Patienten durch die CTC-Biobank, Validierung von Biomarkern und Ergebnismessungen im Blut von CMT1A-Patienten zur Beurteilung der Wirksamkeit zukünftiger klinischer Therapiestudien einschließlich der diagnostischen Verlaufsbeobachtung, Aufklärung, ob und inwieweit axonale Degenerationsmuster im CMT-Tiermodell durch die gezielte Manipulation genetischer Faktoren verändert werden können, um hierdurch den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. Es wird untersucht, wie Phospholipide und Cholesterol die Myelinbildung von Schwann-Zellen in einem Zellkulturmodell der CMT1A Erkrankung beeinflussen. Diese Ergebnisse werden auf ein transgenes Tiermodell der CMT1A übertragen, um neue Therapieansätze bei Patienten zu entwickeln.

 

Teilprojekte: C3, R6, R8, S3b

Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
Universitätsklinikum Aachen
Institut für Neuropathologie

Pauwesstr. 30
52074 Aachen

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Joachim Weis
0241 80-89428
01GM1511D
306.487 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Das Projekt ist darauf ausgerichtet die bereits vorhandene Nervenbiopsie-Sammlung genetisch und morphologisch aufzuarbeiten und neu zu organisieren, innerhalb und außerhalb des CMT-Nets auszuweiten und den CMT-Projekten Material für morphologische Studien zur Verfügung zu stellen. Das Ziel der Studie ist, Komplikationen durch die CMT während der Schwangerschaft besser vorherzusagen und zu beherrschen. Das Projekt untersucht, ob eine geringgradige chronische Entzündungsaktivität des endoplasmatischen Retikuklums als Pathomechanismen relevant für die Pathologie der menschlichen peripheren Nerven bei CMT sind. Die CNBC wird in den anderen Subprojekten wie dort beschrieben benutzt. Damit werden die z.T. bereits begonnenen Kollaborationen im Netzwerk in Bezug auf die Einwilligungen, Materialtransfer-Bestimmungen, Arbeits- und ethische Vorschriften und Probenallokation harmonisiert. Es wird das humane Nervengewebe aus der CNBC verwendet, um die Beteiligung des endoplasmatischen Retikulums, vor allem in Schwann-Zellen und Axon, bei CMT1A und anderen CMTs zu untersuchen. Diese Studien werden auf die Makrophagen-Funktionen einschließlich der Interaktion mit Schwann-Zellen bzw. Myelin und den Beitrag anderer Immunzellen untersucht, sowie Inflammasom-Aktivität untersucht. So werden die Pathologien des endoplasmatischen Retikulums und der Entzündung verbunden. Analog werden entzündliche und andere sporadische Neuropathie-Fälle und Gewebe von Tiermodellen untersucht. Alle erwachsenen Frauen im CMT-Register und weiteren Studien der teilnehmenden Zentren werden nach aktueller, vergangener und geplanter Schwangerschaft befragt. Klinische Daten, neurologische Befunde und genetische Tests sowie Informationen zu Schwangerschaften und Geburten werden analysiert. Die Patientinnen, die während der Studienzeit schwanger werden, werden in den CMT-Zentren untersucht.

 

Teilprojekte: C1, C2

Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Universitätsklinikum
Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen

Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Peter Young
0251 83-48331
01GM1511E
139.099 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Primäres Ziel des Projektes ist die Analyse potenzieller Determinanten der phänotypischen Expression inklusive ihrer Schweregrade, sowie die Dokumentation der Symptom-Variabilität über einen Zeitraum von 24 Monaten als Indikator der Krankheitsdynamik. Um den klinischen Verlauf der CMT-Krankheit über einen Zeitraum von drei Jahren zu erforschen, wird eine Kohorte von insgesamt 200 Erwachsenen mit der Unterform CMT1A und 150 Kindern und Jugendlichen in die Untersuchungen eingeschlossen. Anhand klinischer Untersuchungen, elektrophysiologischer Messungen und Laboruntersuchungen werden zu drei verschiedenen Zeitpunkten Unterschiede während des Verlaufs festgehalten und ausgewertet. Dadurch wird der natürliche Verlauf der Erkrankung im Erwachsenenalter und im Kindes- und Jugendalter wissenschaftlich erforscht werden. Die jeweiligen Untersuchungszeiträume liegen immer 12 Monate (Basisbefunde, Zeitpunkt T1 und Zeitpunkt T2) auseinander. Es schliesst sich eine Periode von sechs Monaten für die statistischen Berechnungen und Bewertungen an.

 

Teilprojekte: R4, R7

Universitätsklinikum Würzburg
Neurologische Klinik und Poliklinik

Josef-Schneider-Str. 11
97080 Würzburg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Prof. Dr. Rudolf Martini
0931 201-23268
01GM1511F
339.040 EUR
01.02.2016 - 31.01.2019

Teilprojekt R4: Basierend auf den Beobachtungen der letzten Jahre, die zeigen, dass Entzündungsreaktionen in den Nerven von CMT1-Modellen die Krankheit verstärken, soll das Projekt R4 immunmodulatorische Maßnahmen als mögliche translationale Therapiemaßnahmen im Mausmodell der CMT-1A untersuchen. Hierzu zählen der oral-applizierbare CSF-1-Rezeptor-Inhibitor wie auch die Behandlung mit einem aus der MS-Therapie bekannten Antikörper, der Immunzellen depletiert. Ferner wird untersucht, ob systemische Entzündungsreaktionen ein die Krankheit vorantreibender Risikofaktor sind. Teilprojekt R7:In diesem Projekt sollen objektive und reproduzierbare Outcome-Kriterien für zukünftige klinische Studien bei CMT erarbeitet werden. Hautbiopsien sind minimal invasiv und können im Verlauf wiederholt werden. Wir werden in Hautbiopsien die intraepidermale Nervenfaserdichte quantifizieren sowie die markhaltigen Fasern und Ranvier’schen Schnürringe und deren Strukturproteine analysieren. Unser zweites Ziel ist es, Risikofaktoren für schwere Verläufe der CMT zu identifizieren. Nach Laser-Capture-Präparation von Einzelzellen aus Hautbiopsaten werden wir die Genexpression von Entzündungsmediatoren als zusätzlichen Risikofaktor für die CMT Progression messen. Von der Kombination der Ergebnisse erwarten wir Parameter, die Risiko und Outcome mit hoher Spezifität und Sensivität vorhersagen.

 

Verbundprojekt: Deutsches Konsortium für die systemische Leichtketten-Amyloidose (GERAMY)

Die Leichtketten- (AL) Amyloidose ist eine Proteinfaltungserkrankung, bei der es meist durch eine entartete Plasmazelle zur überschüssigen Produktion amyloidbildender Leichkettenproteine kommt. Diese Fibrillen lagern sich in verschiedenen Organen wie Herz, Leber oder Nervensystem ab, was zu Organversagen und Tod führen kann. Die Diagnose wird erschwert durch die unspezifischen Symptome, weswegen sie oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wird. Die einzig bisher verfügbare Therapie erfolgt durch Chemotherapie, die jedoch mit schweren Nebenwirkungen assoziiert ist. Das Verbundprojekt "Deutsches Konsortium für die systemische Leichtketten-Amyloidose (GERAMY)" hat daher zum Einen zum Ziel, eine neue Substanz (EGCG) als Therapieoption in einer klinischen Studie zu testen. Des Weiteren werden die molekularen Pathomechanismen der Krankheit untersucht, sowie verbesserte Diagnose- und Therapiemöglichkeiten charakterisiert. Zusammengenommen sollen die hier erlangten Erkenntnisse zu neuen Therapieoptionen der Erkrankung beitragen und somit die Prognose von Patienten verbessern.

TP1: Prospektiv-randomisierte Studie zur Therapie mit EGCG vs. Placebo bei Patienten mit Herzamyloidose

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik - Innere Medizin V
Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie

Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Leiter:
Tel.:
FKZ:
Betrag:
Laufzeit:

Dr. Stefan Schönland
06221 56 8001
01GM1107A
414.610 EUR
01.06.2012 - 31.12.2016

Im Rahmen dieses Vorhabens wird eine randomisierte klinischen Studie durchgeführt, bei der die Hypothese überprüft wird, ob EGCG in der Lage ist, die Herzmasse (und damit Amyloidablagerungen) zu reduzieren. Kürzlich wurde berichtet, dass Epigallocatechingallat (EGCG), ein Phenol aus dem grünen Tee, in Labor-Experimenten in der Lage ist, die Bildung von Amyloidfibrillen zu verhindern oder rückgängig zu machen. Dieser Effekt wird anhand der in der Magnetresonanztomografie gemessenen Myokardmasse nach 12-monatiger EGCG Behandlung verglichen mit der Masse vor Behandlungsbeginn evaluiert. Als eine klinisch relevante Verbesserung wird eine Abnahme von 8 % angesehen. Dazu sollen 38 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Ebenfalls sollen pharmakokinetische Studien zu EGCG begleitend durchgeführt werden. Zusammengenommen sollen die hier erlangten Erkenntnisse zu einer neuen Therapieoption der Erkrankung beitragen und somit die Prognose von Patienten verbessern.

b) Liste der abgeschlossenen Vorhaben

 

 

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