Internationale Förderung - E-RARE

1. Ziele der Förderschwerpunkts

Das Gebiet der seltenen Erkrankungen ist eines der Forschungsfelder, die von einer koordinierten internationalen Zusammenarbeit besonders profitieren können. Das liegt sowohl an der jeweils kleinen Zahl von betroffenen Patienten als auch an der national unterschiedlich ausgeprägten Forschungsexpertise für die einzelnen seltenen Erkrankungen. Daher beteiligt sich das BMBF an der ERA-Net Initiative "E-Rare" zur besseren Abstimmung von Forschungsförderorganisationen aus fünf weiteren europäischen Ländern sowie Israel und der Türkei. Im Rahmen dieser Zusammenarbeit werden Informationen über die Erforschung seltener Erkrankungen in diesen Ländern zusammengetragen, um sich strategisch abzustimmen und schließlich grenzüberschreitende internationale Forschungsprojekte zu fördern. Die erfolgreiche Zusammenarbeit wird 2010 mit Teilnehmern aus 13 Ländern für weitere vier Jahre fortgeführt werden.

2. Stand der Fördermaßnahme

Nach der hohen Resonanz auf die ersten transnationalen Bekanntmachung in 2007 mit sechs Partnerländern wurde 2009 eine zweite Bekanntmachung mit zehn Partnerländern durchgeführt. Mit den Fördermaßnahmen wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch gemeinsame Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Diagnose und Therapie seltener Krankheiten realisiert werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Aus der ersten Bekanntmachung werden seit 2008 13 transnationale Projekte mit rund 10 Mio. € gefördert, deren deutsche Partner vom BMBF mit 3,3 Mio. € unterstützt werden. Aus der zweiten Bekanntmachung werden voraussichtlich 16 transnationale Projekte mit rund 3 Mio. € gefördert werden, davon 14 mit deutscher Beteiligung.

a) Kurzbeschreibung der laufenden Vorhaben

Transnationale Projekte 2009

Verbundprojekt: Störungen der "angeborenen Immunität" - ein integrierter molekulargenetischer Ansatz zur identifizierung neuer humaner Gendefekte

Verbundprojekt: Genetik und Pathogenese der Septischen Granulomatose und Entwicklung von neuen gentherapeutischen Ansätzen (EURO-CGD)

Europäisches Netzwerk Pulmonale Alveolarproteinose (EuPAPNet): Molekulare Determinanten von Ursachen, Krankheitsvariabilität und Prognose

Verbundprojekt: Angeborene Neutropenien mit Mutationen im ELA2-Gen: Evaluierung von genetischen und epigenetischen Ko-Faktoren und molekularen Signalwegen, die für die klinische Heterogenität verantwortlich sind (ELA2-CN)

Verbundprojekt: Identifizierung von revertant mosaicism bei der Epidermolysis bullosa und anschließender Testung von Zelltherapie mit revertant Keratinozyten in einem präklinischen Mausmodell (Revertant EB)

Verbundprojekt: Analyse der Stäbchen-Zapfen-Dystrophien als Folge der Mutation des Rhodopsin-Gens (RHORCOD)

Europäisches Netzwerk für Noonan-Syndrom und verwandte Erkrankungen (NSEuroNet)

Verbundprojekt: Monogenetische Optikusneuropathien (ERMION)

Verbundprojekt: Untersuchung seltener erblich bedingter Anämien zur Verbesserung von Diagnose und Behandlung (HMA-Iron)

Verbundprojekt: Verbesserungen der Vektortechnologie und biologischen Sicherheit für die gentherapeutische Behandlung von Thalassämien (GETHERTAL)

Verbundprojekt: Multidisziplinäre Initiative zu Neuroakanthozytose-Syndromen (EMINA)

Verbundprojekt: Rho Signalwege als Ziel neuer therapeutischer Strategien im fragilen X-Syndrom

Verbundprojekt: Untersuchungen zur Pathophysiologie und Gentherapie der Neurodegeneration bei Mucopolysaccharidosen (CAV-4-MPS)

Verbundprojekt: Störungen der "angeborenen Immunität" - ein integrierter molekulargenetischer Ansatz zur identifizierung neuer humaner Gendefekte

Teilprojekt Hannover

Medizinische Hochschule Hannover Abt. Kinderheilkunde IV Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christoph Klein 0511 532-6718 01GM1014 222.639 EUR 01.07.2010 - 30.06.2013

Angeborene Störungen von Fresszellen der Makrophagen- und Granulozytenlinie führen zu langwierigen und möglicherweise lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen. In vielen Fällen ist es immer noch nicht möglich, eine molekulare Ursache dieser Erkrankungen zu definieren. Das Ziel dieses Projektes besteht darin, neue humane Gendefekte zu identifizieren, ihre Pathophysiologie zu entschlüsseln und dadurch auch neue Therapieoptionen zu erschließen. Dank eines etablierten internationalen Netzwerkes und unter Einbeziehung des nordafrikanischen Gebietes und des Nahen Ostens werden Patienten für genetische Analysen rekrutiert werden. Mittels molekulargenetischer sowie immunologischer Untersuchungen und Kandidatengenanalysen sollen vererbte Defekte aufgeklärt werden. Die Allelfrequenz wird in den jeweiligen ethnischen Gruppen definiert. Die pathophysiologische Relevanz der Gendefekte wird durch entsprechende in vitro-Untersuchungen an Zellen der Makrophagen-/ Granulozytenlinie verifiziert.

Internationale Verbundpartner:
Hôpital Trousseau AP TP Paris, France; PL: Prof. Donadieu
Ege University School of Medicine Izmir, Turkey; PL: Prof. Kutukculer
CNRS and Institut Pasteur, Paris, France; PL: Prof. Herbomel
Institute of Molecular Biotechnology (IMBA), Vienna, Austria; PL: Prof. Penninger 

Verbundprojekt: Genetik und Pathogenese der Septischen Granulomatose und Entwicklung von neuen gentherapeutischen Ansätzen (EURO-CGD)

Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Paul-Ehrlich-Str. 42-44 60596 Frankfurt am Main

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Manuel Grez 069 63395-113 01GM1012 322.296 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Bei der Septischen Granulomatose handelt es sich um eine seltene, erbliche Erkrankung des Immunsystems. Dabei treten schwerwiegende Störungen im Stoffwechsel von myeloischen Zellen auf, hier: Monozyten und Granulozyten, die zu einer verminderten antimikrobiellen Abwehr führen. Als Folge leiden die Patienten schon im Kindesalter unter häufigen Infektionen und überschießenden entzündlichen Reaktionen des Immunsystems. Die Behandlung angeborener Immunerkrankungen durch Gentransfer in hämatopoetische Stammzellen hat beachtliche Erfolge erzielt und wird heutzutage sowohl wissenschaftlich als auch wirtschaftlich als eine vielversprechende Therapieform betrachtet. Der Arbeitsplan umfasst: 1. Die Entwicklung und funktionelle Testungen von sicherheitsoptimierten lentiviralen Vektoren mit myeloischen Promotoren; 2. die Optimierung des Gentransfers in hämatopoetische Stammzellen; 3. die Untersuchung der Genotoxizität der Vektoren und 4. Untersuchungen zur Funktionalität der transduzierten Zellen in vitro und in einem Mausmodell von CGD.

Internationale Verbundpartner:
Universität Mailand, Italien; PL: Prof. Aiuti
Universität Amsterdam, Niederlande; PL: Prof. Roos
Universität Utrecht, Niederlande; PL: Prof. Coffer

Europäisches Netzwerk Pulmonale Alveolarproteinose (EuPAPNet): Molekulare Determinanten von Ursachen, Krankheitsvariabilität und Prognose

Dieses Projekt soll zu einem besseren Verständnis der pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) beitragen, insbesondere der Krankheitsursachen, der genetischen Grundlagen, der Krankheitsvariabilität und des Ansprechens auf die Therapie. Die einzelnen Ziele sind: Aufnahme aller PAP-Fälle in eine gemeinsame Datenbank mit Querschnitts- und Longitudinaluntersuchungen; Charakterisierung der pädiatrischen und juvenilen PAP-Fälle durch genetische und funktionelle Untersuchungen; Ermittlung der genetischen Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung bei autoimmuner PAP des Erwachsenen; Bestimmung des prädiktiven Werts von Biomarkern im Verlauf der PAP und für den Erfolg der Ganzlungenlavage; Ermittlung der optimalen Ganzlungenlavage-Technik.

Teilprojekt Essen

Arbeitsgemeinschaft zur Förderung der Pneumologie an der Ruhrlandklinik e. V. Abt. Pneumologie, Allergologie Tüschener Weg 40 45239 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulrich Costabel 020 1433-4021 01GM1011A 128.567 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Hauptbeitrag des Verbundpartners in Essen: Genomik und Biomarkeranalysen bei Erwachsenen, Ermittlung der optimalen Lavagetechnik.

Teilprojekt München

Klinikum der Universität München Campus Innenstadt Kinderklinik und Kinderpoliklinik Dr. von Haunersches Kinderspital Lindwurmstr. 2a 80337 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Matthias Griese 089 5160-7871 01GM1011B 124.002 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Hauptbeitrag des Verbundpartners in München: Kandidatengenanalyse, ausgewählte Biomarker und Verlaufs- sowie Effizienzanalysen bei Kindern und Jugendlichen mit PAP.

Internationale Verbundpartner:
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien; PL: Prof. Luisetti
St. Antonius Hospital; Nieuwegen, Niederlande; PL: Prof. Grutters

Verbundprojekt: Angeborene Neutropenien mit Mutationen im ELA2-Gen: Evaluierung von genetischen und epigenetischen Ko-Faktoren und molekularen Signalwegen, die für die klinische Heterogenität verantwortlich sind (ELA2-CN)

Medizinische Hochschule Hannover Niedersachsenprofessur für Molekulare Hämatopoese Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Karl Welte 0511 532-6710 01GM1010 278.450 EUR 01.04.2010 - 31.03.2013

Patienten mit Mutationen im Elastase-Gen (ELA2/ELANE-Gen) repräsentieren ca. 60% der angeborenen und zyklischen Neutropenien in Europa, USA und Kanada. Andere Gen-Mutationen wie die Mutationen im HAX1-Gen, G6PC3-Gen, etc. sind bei kleinen Gruppen von Patienten aus konsanguinen Familien identifiziert worden. Obwohl beide Blutbildungsstörungen, die angeborene Neutropenie (ELA2/ELANE-CN) und die zyklische Neutropenie (ELA2/ELANE-CyN) durch identische oder ähnliche Mutationen im ELA2/ELANE-Gen verursacht werden, unterscheiden sich die klinischen Phänotypen bzw. Verlaufsformen beträchtlich. In diesem Netzwerk soll nach zusätzlichen epigenetischen und molekularen Veränderungen gesucht werden, die für diese Verlaufsformen verantwortlich sein könnten. Im speziellen wird dabei die sogenannte "single-nucleoitide-polyphormism" (SNP)-Methode genutzt, um minimale Chromosomenveränderungen im gesamten Genom zu identifizieren, G-CSF Rezeptor-Signalweg-Veränderungen nachzuweisen, Transkriptionsfaktoren in ihrer Expression und Funktion zu untersuchen, Azetylierung von Tumorsuppressorproteinen und Chromatinproteinen zu messen, DNA-Methylierung zu untersuchen und ein Maus-Modell zur Leukämogenese zu etablieren. Des Weiteren sollen die von den Europäischen Neutropenie-Registern erhobenen klinischen Verlaufsdaten von Patienten mit bekannten Mutationen in einer Genotyp-Phänotyp-Analyse gemeinsam ausgewertet werden.

Internationale Verbundpartner:
Erasmus University, Rotterdam, Niederlande; PL: Prof. Touw
Utrecht University, Niederlande; PL: Prof. Coffer
Ege University International, Bornova-Izmir, Türkei; PL: Prof. Karapinar
Schneider Children's Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel; PL: Prof. Tamary

Verbundprojekt: Identifizierung von revertant mosaicism bei der Epidermolysis bullosa und anschließender Testung von Zelltherapie mit revertant Keratinozyten in einem präklinischen Mausmodell (Revertant EB)

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Universitätsklinikum - Hautklinik Hauptstr. 7 79104 Freiburg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Leena Bruckner-Tuderman 0761 270-6716 01GM1009 184.459 EUR 01.04.2010 - 31.03.2013

Epidermolysis bullosa (EB) ist eine Erbkrankheit, die durch Blasenbildung nach minimaler Traumatisierung einhergeht. Der Schweregrad variiert von einzelnen Blasen auf der Haut bis zum tödlichen Verlauf mit Beteiligung innerer Epithelien. Das Management der EB ist hauptsächlich symptomatisch, weil keine Heilung existiert. 1997 wurden unveränderte Hautareale in den Händen und Oberarmen einer EB-Patientin beobachtet und charakterisiert. Die natürliche Korrektur wurde als revertant mosaicism bezeichnet. Seither wurde revertant mosaicism in 33-36% der niederländischen Patienten mit junktionaler EB identifiziert, aber erstaunlicherweise bisher nur zwei EB-Fälle mit revertant mosaicism außerhalb der Niederlande beschrieben. In Groningen und im EB-Zentrum Freiburg (Partner 1 und 2) sollen mehr Patienten mit EB und „revertant mosaicism"  identifiziert werden und revertierte Zellen isoliert und selektiert werden. Dabei fokussiert Freiburg auf Patienten mit dystropher EB und Kindler-Syndrom. Diese können die Grundlage für einen Therapieansatz mit Autotransplantation patienteneigener, spontan korrigierter Zellen anbieten: Eine Strategie ohne Limitationen der genetischen Manipulation der Zellen. Die revertierten Keratinozyten werden dann für die Konstruktion von drei-dimensionalen Hautäquivalenten eingesetzt und in einem humanisierten Mausmodell getestet (Partner 3, Spanien).

Internationale Verbundpartner:
University Medical Center Groningen, Niederlande; PL: Prof. Jonkman
CIEMAT /U14 CIBERGER, Madrid, Spanien; PL: Prof. Del Río Nechaevsky

Verbundprojekt: Analyse der Stäbchen-Zapfen-Dystrophien als Folge der Mutation des Rhodopsin-Gens (RHORCOD)

Ziel von „RHORCOD" ist die exakte Definition von Patientenkohorten mit Stäbchen-Zapfen-Dystrophien, welche die Grundlage für die Bewertung unterschiedlicher Therapiestrategien bilden sollen: 1) Verständnis der den erblichen Netzhauterkrankungen zugrundeliegenden Mechanismen; 2) Erstellung neuer Protokolle zur Frühdiagnose und für Verlaufsprognosen; 3) Entwicklung und Validierung von Gentherapien und neuroprotektiven Therapieansätzen; 4) Erstellung einer klinischen Datenbank.

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Klinik für Augenheilkunde Forschungsinstitut für Augenheilkunde Schleichstr. 12-16 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Eberhardt Zrenner 07071 29-84786 01GM1008 160.520 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Arbeitsschritte sind: 1) Identifizierung und Rekrutierung von Patienten mit autosomal dominanten Stäbchen-Zapfen-Dystrophien; 2) Entwicklung neuer Methoden zur Evaluierung der Photorezeptor-Veränderungen; 3) Entwicklung biomathematischer Modelle, die die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen darstellen; 4) Morphologische und strukturelle Charakterisierung der Photorezeptoren; 5) Auswirkungen neuer Therapien auf Morphologie und Funktion von Stäbchen und Zapfen.

Internationale Verbundpartner:
Centre de Recherche Institut de la Vision (IdV), Paris, Frankreich; PL: Prof. Audo
Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; PL: Prof. Banin
IBILI-Faculty of Medicine, University of Coimbra, Portugal; PL: Prof. Silva
Regione Emilia Romagna, Parma, Italien; PL: Prof. Macaluso
Medical University of Vienna, Österreich; PL: Prof. Ahnelt

Europäisches Netzwerk für Noonan-Syndrom und verwandte Erkrankungen (NSEuroNet)

Ziel des europäischen Netzwerks NSEuroNet ist die Erforschung der molekularen Grundlagen des Noonan-Syndroms und verwandter Erkrankungen sowie die Translation dieser Ergebnisse in die Ebenen Diagnostik, Patienten-Management und Therapie.

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Institut für Humangenetik Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Zenker 0391 67-15062 01GM1007A 165.272 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

In diesem Vorhaben soll ein neues Verfahren zur effizienten Genanalyse hinsichtlich dieser Erkrankungen entwickelt, Zusammenhänge zwischen bestimmten Genveränderungen und Krankheitsverlauf systematisch erforscht und diese Erkenntnisse für die Definition von diagnostischen Kriterien und Leitlinien zur Patientenbetreuung genutzt werden. Das Vorhaben beteiligt sich zudem an molekulargenetischen Untersuchungen zur Entdeckung neuer Gene für das Noonan-Syndrom.
 

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Biochemie und Molekularbiologie II Universitätsstr. 1 40225 Düsseldorf

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Reza Ahmadian 0211 81-12384 01GM1007B 90.966 EUR 01.08.2010 - 31.07.2012

Ziele des Teilprojekts Düsseldorf sind: 1) Die strukturelle and funktionelle Analyse neu identifizierter Mutationen bei Patienten mit RAS-MAPK-Syndromen; 2) die Untersuchung der Wirkung von PTPN11-Mutationen auf die Regulation der Funktion von RHO-Proteinen, und 3) die strukturbasierte Entwicklung von Inhibitoren der RAS-MAPK-Kaskade.

Internationale Verbundpartner:
INSERM U563, Toulouse, Frankreich; PL: Prof. Cavé
Instituto Superiore di Sanità, Rom, Italien; PL: Prof. Tartaglia
Erasmus University, Rotterdam, Niederlande; PL: Prof. Elgersma
Centre Hospitalo-Universitaire Robert Debré, Paris, Frankreich; PL: Prof. Raynal
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland; PL: Prof. Ahmadian

Verbundprojekt: Monogenetische Optikusneuropathien (ERMION)

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Klinik für Augenheilkunde Forschungsinstitut für Augenheilkunde Schleichstr. 12-16 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Bernd Wissinger 07071 29-85032 01GM1006 208.365 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Ziel des Verbunds ist die Aufklärung der genetischen Ursachen von mendelnd-vererbten Optikusneuropathien, die Aufklärung der Pathobiochemie dieser Erkrankungen auf zellulärer Ebene und die besondere Vulnerabilität von retinalen Ganglienzellen sowie die Entwicklung von Ansatzpunkten für eine zukünftige Therapie dieser Erkrankungen. Die Ziele des Teilprojektes an der Universität Tübingen sind: a) Aufbau einer transnationalen Ressource von biologischen Materialien und Modellsystemen; b) Identifizierung neuer Genorte und Gene für dominant erbliche Optikusatrophien; c) Identifizierung genetischer Faktoren, die die Penetranz bzw. klinische Expression modulieren. Der Arbeitsplan beinhaltet folgende Aufgaben: a) Rekrutierung von Patienten und Familien einschließlich der Durchführung standardisierter klinischer Untersuchungen (SOPs), Gewinnung und Speicherung biologischer Materialien (DNA, RNA, Zelllinien) als verbundweite Biobank; Entwicklung einer Datenbankplattform und Austausch von Material; b) Kopplungsanalysen zur Identifizierung neuer Genorte bzw. Feinkartierung bekannter Loci. Kandidatengenanalysen bzw. Sequenzierung definierter Genomabschnitte; c) Klinische Kategorisierung von Patienten mit OPA1-Mutationen. Bestimmung von mitochondrialen Haplotypen. Quantitative Analyse der OPA1-Expression in Blut. Assoziationsgenetische Untersuchung zur Beteiligung von Genen für bestimmte kernkodierte Mitochondrienproteine.

Internationale Verbundpartner:
Centre Hospitalier Universitaire d`Angers, Frankreich; PL: Prof. Bonneau
E. Medea Scientific Institute for Research, Hospitalizat, Conegliano, Italien; PL: Prof. Martinuzzi
Centre Hospitalien Universitaire de Montpellier, Frankreich; PL: Prof. Guy

Verbundprojekt: Untersuchung seltener erblich bedingter Anämien zur Verbesserung von Diagnose und Behandlung (HMA-Iron)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Klinik für Kinderheilkunde III Onkologie, Hämatologie, Immunologie und Pneumologie Im Neuenheimer Feld 153 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martina Muckenthaler 06221 56-6923 01GM1005 189.913 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Genetisch bedingte Störungen des Eisenstoffwechsels (mikrozytäre Anämie) stellen eine seltene Erkrankung dar. Der krankheitsbedingte Eisenmangel in den roten Blutzellen führt zu Erschöpfungszuständen, Benommenheit und eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten und somit zu einer erheblichen Minderung der Lebensqualität. Die Erkrankung wird oft nicht erkannt und in Folge dessen falsch therapiert. Erst in den letzten Jahren ist es gelungen, neue Gene zu identifizieren, die den Eisentransport und die Regulation des Eisenhaushaltes kontrollieren. Mutationen in diesen Genen verursachen verschiedene Subtypen dieser erblich bedingten mikrozytären Anämie. Ziel des Verbunds ist es, sowohl die Diagnose als auch die Therapie dieser Erkrankungsgruppe zu verbessern. In diesem Vorhaben werden genom-weite siRNA screens durchgeführt und analysiert. Dazu sollen verstärkt Patienten über gezielte Informationsveranstaltungen in hämatologischen Abteilungen von Universitätskliniken rekrutiert werden. Die im siRNA screen identifizierten Kandidatengene sollen weiterhin in Zellkultursystemen untersucht und im Mausmodell validiert werden.

Internationale Verbundpartner:
University Paris Diderot, Frankreich; PL: Prof. Beaumont
IRCCS San Raffaele, Milano, Italien; PL: Prof. Camaschella
Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer (IMPPC), Barcelona, Spanien; PL: Prof. Sanchez

Verbundprojekt: Verbesserungen der Vektortechnologie und biologischen Sicherheit für die gentherapeutische Behandlung von Thalassämien (GETHERTAL)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Translationale Onkologie Im Neuenheimer Feld 350 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christof von Kalle 06221 56-6991 01GM1004 392.581 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Im Verbund "GETHERTAL" soll die Technologie für die gentherapeutische Behandlung von Thalassämien mit Hilfe lentiviraler Vektoren verbessert und die Grundlagen für eine zukünftige klinische Gentherapiestudie gelegt werden. Genstudien mit lentiviralen Vektoren stellen für viele vererbbare hämatopoetische Erkrankungen eine gute Behandlungsalternative dar. Um eine effiziente Behandlung zu garantieren, muss allerdings der Gentransfer bestimmte Voraussetzungen erfüllen. Dazu werden die folgenden Ziele verfolgt: 1. die Verbesserung der Vektoren; 2. die Entwicklung neuer Strategien für das spezifische Targeting von hämatopoetischen Stammzellen und 3. die Durchführung einer umfangreichen Gentoxizitätsstudie, die die Vektorintegrationsverteilung im Genom mit spezifischen Zellparametern und geänderter Genexpression korrelieren soll. Mögliche Nebenwirkungen der Virusintegration können so abgeschätzt werden.

Internationale Verbundpartner:

National and Kapodistrian University of Athens, Griechenland; PL: Prof. Anagnou
Inserm - French National Institute for Health and Medical Research, Lyon, Frankreich; PL: Prof. Cosset

Verbundprojekt: Multidisziplinäre Initiative zu Neuroakanthozytose-Syndromen (EMINA)

Klinikum der Universität München Campus Großhadern Neurologische Klinik und Poliklinik Marchioninistr. 15 81377 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Adrian Danek 089 7095-3676 01GM1003 185.200 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Im Verbundprojekt EMINA werden multidisziplinäre Anstrengungen auf europäischer Ebene zur Erforschung der Neuroakanthozytose-Syndrome gebündelt. Das Teilprojekt der LMU München befasst sich mit der Koordination des EMINA-Gesamtprojektes, der neuropathologischen Evaluation der Neuroakanthozytose-Syndrome sowie dem Technologie-Transfer der Chorea-Akanthozytose-Blutdiagnostik. Allen EMINA-Partnern werden durch die Neuroakanthozytose-Datenbank, die etablierte Kontaktstelle für Neuroakanthozytose (NA) und die Möglichkeit der kostenlosen Blutdiagnostik essentielle Ressourcen zur Verfügung gestellt. Zu nennen sind hier Informationen zur klinischen und geographischen Erfassung der seltenen Patienten sowie die Möglichkeit, Gewebeproben von NA-Patienten zu nutzen. Aufbauend auf einer bestehenden Sammlung an NA-Autopsiegewebe wird die Neuropathologie der NA-Syndrome evaluiert und insbesondere zu verwandten Erkrankungen wie dem Morbus Huntington in Beziehung gesetzt. Innerhalb des EMINA-Verbundes werden dem Partner an der Universität Istanbul die Grundlagen zur Durchführung des Tests in enger Kooperation mit der LMU München sowie den anderen EMINA-Partnern vermittelt.

Internationale Verbundpartner:

Istanbul University, Türkei; PL: Prof. Yapici
Medizinische Universität Wien, Österreich; PL: Prof. Prohaska
Radboud Universiteit, Nijmegen, Niederlande; PL: Prof. Bosman
Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Pessac, Frankreich; PL: Prof. Tison
University Medical Center Groningen (UMCG), Niederlande; PL: Prof. Sibon

Verbundprojekt: Rho Signalwege als Ziel neuer therapeutischer Strategien im fragilen X-Syndrom

Auswirkungen pharmakologischer Interventionen auf die Gedächtnisbildung und -speicherung im genetischen Mausmodell (CURE-FXS)

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Fakultät für Naturwissenschaften Institut für Biologie Abt. Genetik und Molekulare Neurobiologie Universitätsplatz 2 39106 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Oliver Stork 0391 6755100 01GM1002 270.847 EUR 01.05.2010 - 30.04.2013

Im Verbundprojekt CURE-FXS werden grundlegend neue Therapieansätze zur Behandlung des "Fragilen X-Syndroms" entwickelt. Beim Fragilen X-Syndrom handelt es sich um eine seltene Form einer mentalen Retardierung. Eine Verbesserung der kognitiven Funktionen im Fragilen X-Syndrom soll über Aktivatoren bestimmter Enzyme (Rho-GTPasen) und deren Signalwege erfolgen. In diesem Vorhaben sollen 1) die Wirksamkeit von Rho-Aktivatoren als Stimulatoren kognitiver Funktionen bestimmt, 2) die Applikationsform optimiert und 3) weitere potenzielle pharmakologische Ziele in den nachgeschalteten Signalwegen identifiziert werden. Dazu wird zunächst die Wirksamkeit einer chronischen Applikation der Rho-Aktivatoren in einem Mausmodell des Fragilen X-Syndroms untersucht. Die Rolle der beteiligten Hirnstrukturen und die betroffenen Gedächtnisphasen sollen dadurch aufgeklärt werden. In Kooperation mit den Verbundpartnern werden zudem die zellulären Mechanismen analysiert, die der beobachteten Rho-Aktivator-Wirkung zugrunde liegen.

Internationale Verbundpartner:

University of Amsterdam - Department of Developmental Psychology, Niederlande; PL: Prof. Ramakers
IMPC-CNRS, Valbonne, Frankreich; PL: Prof. Bardoni
Fundació Privada Centre de Regulació Genómica (CRG), Barcelona, Spanien; PL: Prof. Dierssen
Istituto Superiore die Sanità, Rom, Italien; PL: Prof. Diana

Verbundprojekt: Untersuchungen zur Pathophysiologie und Gentherapie der Neurodegeneration bei Mucopolysaccharidosen (CAV-4-MPS)

Universität Leipzig Medizinische Fakultät Klinik für Neurologie Liebigstr. 20 04103 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Johannes Schwarz 0341 9724202 01GM1001 159.957 EUR 01.04.2010 - 31.03.2013

Die Mucopalysaccharidose VII (ß-Glukuronidase-Mangel) zählt zu den lysosomalen Speichererkrankungen. Die Untersuchung dieser Erkrankung kann als Modell für viele andere lysosomale Speichererkrankungen und damit einhergehenden neurodegenerativen Prozessen angesehen werden. In diesem Teilprojekt soll mit Hilfe eines Virus ein neues Modell mit humanen fetalen neuralen Stammzellen entwickelt werden. Die anderen Mitglieder des Konsortiums werden anschließend diesen innovativen gentherapeutischen Ansatz in natürlichen Maus- und Hundemodellen mit dem beschriebenen Defekt testen. Dazu werden zunächst standardisierte Kulturen humaner fetaler neuraler Stammzellen angelegt und charakterisiert. Nachfolgend soll dann erstmals ein humanes Zellkulturmodell der MPS VII mit reduzierter Aktivität der ß-Glukuronidase entwickelt werden.

Internationale Verbundpartner:

Université de Montpellier, Frankreich; PL: Prof. Kremer
Universite de Montpellier II, Frankreich; PL: Prof. Verdier
Universitat autonoma de Barcelona, Spanien; PL: Prof. Bosch

Transnationale Projekte 2007

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk für spinozerebelläre Ataxien (RISCA)

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk für hereditäre Podozyten-Erkrankungen (PodoNet)

Verbundprojekt: Osteopetrose

Verbundprojekt: Internationales Kindler Syndrom Netzwerk

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk zum hereditären Angioödem Typ III

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk zur spastischen Paraplegie (EUROSPA)

Verbundprojekt: Europäisches Rett-Syndrom-Netzwerk (EURORETT)

Verbundprojekt: Europäisches Netzwerk zu Benignen Familiären Neonatalen Anfällen

Verbundprojekt: Autoimmun - Lebererkrankungen (Epinostics)

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk für spinozerebelläre Ataxien (RISCA)

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Humangenetik Calwerstr. 7 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Olaf Rieß 07071 2976458 01GM0820 100.592 EUR 01.04.2008 - 30.09.2011

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät Klinik und Poliklinik für Neurologie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas Klockgether 0228 287-5736 01GM0819 123.392 EUR 01.04.2008 - 31.03.2012

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von dominant vererbten Ataxie-Krankheiten. Personen, die direkt von einem SCA-Patienten abstammen, haben ein Risiko von 50%, selbst zu erkranken. Es ist eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie an SCA1-, SCA2-, SCA3- und SCA6-Risikopersonen geplant. Mit der Studie sollen die folgenden Fragen beantwortet werden: Welche klinischen Zeichen treten vor Beginn der Ataxie auf? Wie hoch ist die Ataxie-Inzidenz bei Mutationsträgern? Gibt es hirnmorphologische Veränderungen, die der Ataxie vorausgehen? Innerhalb dieses Vorhabens erfolgt die Koordination der Studie sowie die Rekrutierung und Untersuchung von Probanden. 480 Risikopersonen sollen in jährlichem Abstand untersucht werden. Zur Untersuchung gehören ein strukturiertes Interview, klinische Skalen und Tests zur Erfassung von Ataxie und anderen Symptomen und MRT. Von den Probanden werden außerdem Blutproben gewonnen und gelagert. Die in der Studie gewonnen Erkenntnisse sind von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung vorbeugender therapeutischer Interventionen, die das Ziel haben, den Krankheitsbeginn einer SCA hinauszuschieben. Die Blutproben lassen sich für zukünftige Projekte zur Entwicklung von molekularen Biomarkern nutzen.

Internationale Verbundpartner:
University Hospital "Marqués de Valdecilla", Santander, Spanien; PL: José Berciano
Hôpital de la Salpetrière, Paris, Frankreich; PL: Alexandra Dürr
Fondazione IRCCS - Istituto Neurologico Carlo Besta,Milano, Italien; PL: Caterina Mariotti
University Pierre et Marie Curie, Paris, Frankreich, Sophie Tezenas du Monctel

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk für hereditäre Podozyten-Erkrankungen (PodoNet)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Universitätsklinikum Heidelberg KIinik für Kinder- und Jugendmedizin Im Neuenheimer Feld 153 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Franz Schaefer 06221 5632396 01GM0818 298.927 EUR 01.04.2008 - 31.12.2011

Übergeordnetes Ziel des europäischen Forschungsverbundes PodoNet ist die Aufklärung der genetischen Grundlagen und molekularen Pathomechanismen sowie die Entwicklung kausaler Therapien des steroidresistenten nephrotischen Syndroms. Die hier beantragten Teilprojekte dienen dem Aufbau eines Internet-basierten Patientenregisters, der Charakterisierung eines induzierbaren Krankheitsmodells und der Suche nach pharmakologischen Wirksubstanzen zur Modulation des molekularen Defekts. Teilprojekt 1 beinhaltet die Website-Programmierung, Organisation der Beteiligung deutscher Fachzentren am klinischen Register, Identifikation genetisch informativer Familien und die Sammlung biologischer Materialien. Im Teilprojekt 5 erfolgen die Phänotypische Charakterisierung des induzierten Krankheitsverlaufs der konditionalen R138Q-knock-in-Maus und experimentelle Therapiestudien mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems und spezifischen Kandidaten-Wirksubstanzen. Die klinischen und experimentellen Ergebnisse werden in internationalen Fachzeitschriften publiziert. Bei erfolgreichem Verlauf der Therapiestudien sind Patentanmeldungen und die Initiierung klinischer Studien zur Etablierung molekularer Therapien genetischer SRNS-Formen vorgesehen.

Internationale Verbundpartner:
Hôpital Necker, Paris, Frankreich; PL: Corinne Antignac
Hacettepe University, Istanbul, Türkei; PL: Aysin Bakkaloglu
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Rom, Italien; PL: Francesco Emma
Instituto Giannina Gaslini, Genua, Italien; PL: Gian Marco Ghiggeri
Mario Negri Institute, Bergamo, Italien: Guiseppe Remuzzi

Verbundprojekt: Osteopetrose

Universität Ulm Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Eythstr. 24 89075 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD. Dr. Ansgar S. Schulz 0731 500-57193 01GM0817 107.561 EUR 01.05.2008 - 30.09.2011

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Amling 040 42803-6083 01GM0816 150.372 EUR 01.05.2008 - 30.09.2011

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Institut für Medizinische Genetik Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Uwe Kornak 030 450 569-134 01GM0815 126.096 EUR 01.04.2008 - 30.09.2011

Die Osteopetrose ist durch eine pathologisch erhöhte Knochendichte gekennzeichnet, der eine gestörte oder fehlende Osteoklastenfunktion zugrunde liegt. Die Ziele des Teilprojekts in Berlin sind ein besseres Verständnis der Ursachen der Osteopetrose durch humangenetische Untersuchungen zur Auffindung neuer krankheitsrelevanter Gene und durch die Analyse eines Mausmodells für die dominante Osteopetrose. Darüber hinaus sollen neue therapeutische Strategien evaluiert werden. Die Erkrankung ist u. a durch Fehlbildungen des Kiefers gekennzeichnet und führt dadurch zu einer erheblich erschwerten Nahrungsaufnahme. In dem Teilprojekt in Hamburg soll neben der Analyse von humanen Biopsiematerial, welches von den klinischen Partnern nach Hamburg gesandt wird, die Zahnbewegung bei fehlender oder eingeschränkter Osteoklastentätigkeit untersucht werden. Ziel des Teilprojekts in Ulm ist die Erarbeitung von Diagnose- und Therapie-Richtlinien von Patienten mit Osteopetrose auf der Basis eines zentralen europäischen Registers inklusive einer Materialdatenbank.

Internationale Verbundpartner:
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Rom, Italien; PL: Prof. Ugazio (Koordinator)
Institut national de la recherche Médicale, Paris, Frankreich; PL: Prof. de Vernejoul

Verbundprojekt: Internationales Kindler Syndrom Netzwerk

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Universitätsklinikum Hautklinik Hauptstr. 7 79104 Freiburg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Leena Bruckner-Tuderman 0761 270-6716 01GM0812 129.268 EUR 01.04.2008 - 30.09.2011

Das Netzwerk befasst sich mit dem Kindler Syndrom (KS), einer sehr seltenen, erblichen Hauterkrankung mit einem interessanten komplexen Phänotyp. Die Krankheit beginnt mit Blasenbildung der Haut bei Geburt und Photosensibilität, die mit zunehmendem Alter besser werden. Stattdessen treten eine progressive generalisierte Poikilodermie, ausgedehnte Hautatrophie und chronische Schleimhauterosionen auf. Das Risiko von mucocutanen Malignomen ist erhöht. Die Forschung dieses interdisziplinären und internationalen Konsortiums zielt auf ein besseres Verständnis der Ursachen und der molekularen Mechanismen von KS und der physiologischen Funktionen von Kindlin-1 und -2 als Grundlage für bessere Diagnostik und Prognosestellung sowie für Entwicklung von molekularen Therapien. Das Teilprojekt in Freiburg beinhaltet die Netzwerk-Koordination, das Kommunikationszentrum sowie die Aufgaben "Physiologische Funktionen von epithelialen Kindlinen" und "Patientenrekrutierung, molekulare KS Diagnostik und Genotyp-Phänotyp Korrelationen". Das Teilprojekt in München beschäftigt sich mit der Analyse von Mausmodellen, die das Kindler-Syndrom widerspiegeln. Das Teilprojekt in Münster beschäftigt sich mit den Zusammenhängen zwischen den supramolekulaen Eigenschaften der fokalen Adhäsionskomplexe und deren Funktion. Die Ergebnisse werden zu einer Verbesserung des klinischen und diagnostischen Angebots für KS-Patienten führen.

Internationale Verbundpartner:
Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS; Rom, Italien; PL: Prof. Zambruno
Centre National de Génotypage; Evry, Frankreich; PL: Dr. Fischer

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk zum hereditären Angioödem Typ III

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Universitätsklinikum Institut für Genetische Medizin Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Sven Cichon 0228 6885-405 01GM0808 169.791 EUR 01.04.2008 - 31.03.2012

Das Gesamtforschungsziel des Antrages ist die Aufklärung der Pathomechanismen von hereditärem Angioödem Typ III (HAE Typ III) und die Entwicklung neuer, rational begründeter Therapiekonzepte basierend auf der Identifikation neuer Targets. Die Ziele des Teilprojekts in Bonn beinhalten das Screening aller Patienten auf das Vorhandensein der bekannten FXII-Mutationen; den Nachweis plausibler Kandidatengenen in den Patienten, in denen sich keine FXII-Mutationen nachweisen lassen; die Untersuchung von Familien mit HAE Typ III und Identifizierung der in diesen Familien für die Erkrankung verantwortlichen Mutationen. Ziel des Teilprojekts in Würzburg ist ist die funktionelle Charakterisierung der HAE Typ III Mutante (FXII) ex vivo im Plasma und in Zellkultur sowie in vivo mittels Ödemmodellen in genetisch veränderten Mäusen. Die Aufklärung des Mechanismus wird dann in Therapieansätzen in Mausmodellen überprüft. Sobald von den klinisch/genetisch arbeitenden Kooperationspartnern neue HAE-assoziierte Mutationen identifiziert werden ist eine ähnliche funktionelle Charakterisierung vorgesehen. Das Teilprojekt in Köln versucht, ein weiteres Gen für HAE Typ III zu identifizieren, indem bestimmte Kandidatenregionen feinkartiert werden. Dazu werden weitere Mikrosatelliten und SNPs genotypisiert. Anschließend werden positionelle Kandidatengene ausgewählt und gemeinsam mit dem Teilprojekt in Bonn direkt sequenziert.

Internationale Verbundpartner:
Universität Joseph Fourier Grenoble, Frankreich; PL: Christian Drouet
IRCCS Don Carlo Gnocchi Foundation, Mailand, Italien; PL: Roberto Colombo

Verbundprojekt: Internationales Netzwerk zur spastischen Paraplegie (EUROSPA)

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Klinik für Neurologie Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ludger Schöls 07071 29-80455 01GM0807 290.998 EUR 01.05.2008 - 31.10.2011

Die hereditären spastischen Spinalparalysen (HSP) sind seltene, erbliche Erkrankungen des Rückenmarks, die durch Mutationen in mehr als 35 Genen verursacht werden. Das internationale Netzwerk EUROSPA hat die verbesserte genetische Charakterisierung der HSP und die Identifizierung neuer HSP-Gene zum Ziel. In dem internationalen Netzwerk werden Familien mit autosomal rezessiver und dominanter HSP sowie spastischer Ataxie rekrutiert, die für genetische Untersuchungen informativ sind. Bereits jetzt stehen 109 HSP-Familien mit 359 Familienmitgliedern zur Verfügung, die zunächst auf Mutationen in etablierten HSP-Genen untersucht werden. In Familien ohne Mutationsnachweis wird die Kopplung zu bekannten HSP-Genorten analysiert. Gekoppelte Familien helfen bei der Eingrenzung der Genorte. Ist die Kandidatengenregion hinreichend klein, wird mittels direkter Sequenzierung das krankheitsverursachende Gen ermittelt. Gene mit funktionellem Bezug zu axonalem Transport, Zytoskelett oder Mitochondrien werden bevorzugt analysiert. Durch diese Untersuchungen werden zahlreiche HSP-Familien genetisch charakterisiert und Erkenntnisse zur Häufigkeitsverteilung der HSP-Formen gewonnen. Diese ist wichtig für die Strategie der genetischen Diagnostik. Das Teilprojekt in Tübingen trägt zur Rekrutierung von HSP-Familien bei: es werden Biobanken für DNA, RNA, Liquor und Fibroblasten angelegt. Die DNA-Bank bildet die Grundlage für die Projekte zur genetischen Charakterisierung (Sequenzierung, Suche nach Mutationen, Kopplungsanalysen, Kandidatengenanalyse, positionelle Klonierung). RNA und Fibroblasten sind Ausgangbasis für spätere Expressionsanalysen und funktionelle Untersuchungen. Die genetischen Forschungsprojekte in Tübingen sind auf Familien mit autosomal dominanten HSP-Formen fokussiert.

Internationale Verbundpartner:
Pitié-Salpetrière Hospital (INSERM), Paris, Frankreich; PL: Alexis Brice
Children´s Hospital Bambino Gesù (IRCCS), Rom, Italien; PL: Filippo Santorelli
Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; PL: Alexander Lossos

Verbundprojekt: Europäisches Rett-Syndrom-Netzwerk (EURORETT)

Georg-August-Universität Göttingen Zentrum Kinderheilkunde Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Peter Huppke 055139-2460 01GM0806 134.139 EUR 01.05.2008 - 31.10.2011

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Forschungsgruppe Molekular- und Zellbiologie Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. M. Cristina Cardoso 030 9406-2109 01GM0805 297.317 EUR 01.05.2008 - 30.04.2011

Das Methylcytosin-bindende Protein 2 (MeCP2) spielt bei der Vermittlung epigenetischer Effekte eine zentrale Rolle. MeCP2 bindet methylierte DNA und rekrutiert Histondeacetylasen (HDACs), die Chromatinkondensation und Transkriptionsstilllegung verursachen. Vorausgehende Untersuchungen haben bereits gezeigt, dass die MeCP2-Konzentration während der Differenzierung ansteigt und eine Genomreorganisation bewirkt und damit wahrscheinlich Genexpressionsmuster stabilisiert. Mutationen im MeCP2 Gen sind in 90 % der Rett-Syndrom (RS) Patienten vorhanden. RS ist eine neurologische Krankheit und tritt bei einem von 10.000 Mädchen auf. Im vorliegenden Netzwerk wird die Funktion von MeCP2-RS-Mutanten bei der Chromatinorganisation untersucht und deren Chromatin-Bindungskinetik verglichen. Ferner wird untersucht, ob Target-Gene mit MeCP2-Chromatinclustern assoziiert sind. Ziel des Teilprojekts in Berlin ist die Untersuchung verschiedener RS-Mutationen und deren Effekt auf die Remodellierung des Heterochromatins. Darüber hinaus wird der Effekt von MeCP2 Mutationen auf die Kinetik der MeCP2-Bindung zu Chromatin gemessen. Diese Analyse wird dann auf humane Zellen erweitert, wobei das Ausmaß des konstitutiven Heterochromatin-Clusterings in betroffenem und nicht betroffenem Gewebe von RS-Patienten bestimmt und zum klinischen Phänotyp korreliert wird. Die Ergebnisse der Studie sollen in Fachzeitschriften veröffentlicht werden. Ziel des Teilprojekts in Göttingen ist die Nutzung eines Sets von GST-pull down Assays von Mäusehirnen zur Extraktion von gereinigen MeCP2-interagierenden Proteinen und deren Identifizierung durch Massenspektrometrie. Dieselbe Art Experiment wird auf mutierte MeCP2-Proteine, welche RS verursachen, angewandt um somit interagierende Proteine zu finden, die relevant für den RS-Phänotyp sind. In vivo-Interaktionen werden unter Verwendung existierender Antikörper getestet.

Internationale Verbundpartner:
Faculté de Médecine - Timone, Marseille, Frankreich; PL: Laurent Villard
Institut Cochin (U.567 Inserm/UMR8104 CNRS/UMRS 8104) Faculté de Médecine Cochin Port Royal, Paris, Frankreich; PL: Thierry Bienvenu
Fondazione San Raffaele del Monte Tabor – Milano, Italien; PL: Vania Broccoli

Verbundprojekt: Europäisches Netzwerk zu Benignen Familiären Neonatalen Anfällen

Universität Ulm Medizinische Fakultät Institut für Angewandte Physiologie Helmholtzstr. 8/1 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Holger Lerche 0731 177-5203 01GM0804 227.019 EUR 01.05.2008 - 31.12.2011

Die benignen Neugeborenenkrämpfe (BFNS) umfassen ein seltenes, dominant vererbtes Epilepsiesyndrom, das ein interessantes Modell für Krankheitsmechanismen und die Therapie von Epilepsien und ähnlichen Erkrankungen darstellt. Ziel des Netzwerks ist die Untersuchung genetischer Veränderungen in den betroffenen zwei Kaliumkanälen (KCNQ2, KCNQ3) sowie deren Auswirkung auf das Verhalten von Nervenzellen in der Entstehung epileptischer Anfälle. Ziel des in Ulm durchgeführten Teilprojekts ist die Untersuchung von Mutationen neuronaler Zellkulturen von KCNQ2-knock-out-Mäusen. Zusätzlich werden, in Kollaboration mit den Partnern, in anderen Teilprojekten mit einer Kombination aus Immunhistochemie, in situ Hybridisierung und quantitativer PCR das Expressionsmuster der KCNQ-Kanäle während der Entwicklung charakterisiert, da Expressionsveränderungen und kompensatorische Mechanismen das altersabhängige Auftreten der Anfälle erklären könnten. Durch das Verständnis der Krankheitsmechanismen sollen neue Therapieansätze für Epilepsien und andere Erkrankungen mit einer Übererregbarkeit des Nervensystems entwickelt werden.

Internationale Verbundpartner:
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Rom, Italien; PL: Maria Roberta Cilio
Universidad del País Vasco - Campus Bilbao, Spanien; PL: Alvaro Villaroel
Hôpital NECKER ENFANTS MALADES, Paris, Frankreich; PL: Rima Nabbout

Verbundprojekt: Autoimmun - Lebererkrankungen (Epinostics)

Universität Rostock Medizinische Fakultät Institut für Immunologie Schillingallee 70 18057 Rostock

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Jürgen Thiesen 0381 494-5870 01GM0803 266.088 EUR 01.05.2008 - 30.09.2011

Das E-RARE Konsortium “Epinostics” integriert klinische Kompetenzzentren, die seltene Autoimmun-Lebererkrankungen (AiLD) untersuchen. Die in Europa vorhandenen Kompetenzen zu diesen Erkrankungen sollen gebündelt werden, um eine optimierte Zusammenarbeit zu erreichen. Die wissenschaftlichen Fragestellungen werden von ingesamt 10 Partnern bearbeitet und es erfolgt eine Verbindung mit Forschungszentren in Frankreich und Deutschland, die über Expertise zum „Spectrotyping“ des B-Zell Antikörperrepertoires (Frankreich), zum Epitope-mapping und zur massenspektrometrischen Analyse von Antikörpern (Deutschland) verfügen. Das „Epinostics“-Konsortium fokussiert auf die Untersuchung der humoralen Immunantwort gegen Hepatocyten in AutoImmuner Hepatitis (AIH) und gegen Cholangiocyten in Primärer Biliärer Zirrhose (PBC) und Primärer Sklerosierender Cholangitis (PSC). Dabei werden die folgenden Arbeiten durchführt: Arbeitspaket WP1: “Autoimmun-Lebererkrankungen”; Arbeitspaket WP2 “Antikörper-basierte Proteinerkennung”; Arbeitspaket WP3 “Zelluläre Immunantworten”. Die Teilprojekte an der Universität Rostock sind an allen drei Arbeitspaketen beteiligt. Die Analyse von Epitop-Strukturen krankheitsassoziierter Autoantigene könnte die Wertigkeit der Autoimmundiagnostik erheblich verbessern. Es ist vorstellbar, dass die Peptid basierte Beschreibbarkeit von Antikörper-Antworten als Begleitphänomen vieler polygener Erkrankungen genutzt werden kann.

Internationale Verbundpartner:
Kings College - University of London, Großbritannien; PL: Dimitrios Bogdanos
Chaim Sheba Medical Center, Israel; PL: Miri Blank
Institut Pasteur, Paris; Frankreich; PL: Marie-Lise Gougeon
University of Bologna - S. Orsola-Malpighi Hospital, Italien; PL: Luigi Muratori
Hospital Clinic, IDIBAPS, University of Barcelona, Spanien; PL: Albert Pares
University of Thessaly Medical School, Griechenland; PL: George Dalekos
University of Milan, Italien; PL: Anna Villa
Inserm Paris, Frankreich; PL: Frédéric Rieux-Laucat

b) Abgeschlossene Vorhaben