Langzeituntersuchungen

Verbundvorhaben: Frühkohorte juvenile idiopathische Arthrits (ICON)

Die juvenile idiopathische Arthritis wird auch als Kinderrheuma bezeichnet. Es ist die häufigste chronische entzündlich-rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Erkrankte Kinder haben ein hohes Risiko für eine dauerhafte Behinderung und eine schlechtere Lebensqualität. Für die Gesundheitssysteme ist die Krankheit zudem mit einer enormen wirtschaftlichen Belastung verbunden. Die Ursachen und der Verlauf der Krankheit sind bisher nicht ausreichend erforscht. Dennoch wurden in den letzten Jahren neue Therapien entwickelt (zum Beispiel künstliche Eiweiße). Durch diese kann vielen betroffenen Kindern geholfen werden. Es ist jedoch noch unklar, ob diese neuen Therapien auch die Langzeitprognose der Erkrankung verbessern. Darüber hinaus strebt man verstärkt eine am individuellen Risiko des Patienten ausgerichtete Therapie an, die bislang nur begrenzt erfolgen kann. Durch Langzeitbeobachtungen lassen sich Entwicklungen, beispielsweise die Wirksamkeit neuer Therapien, besser einschätzen und bewerten. Solche systematischen Untersuchungen zu Ursachen und Verlauf von Krankheiten bedürfen jedoch langer Untersuchungszeiträume. Das BMBF hat hierfür den Förderschwerpunkt „Langzeitstudien in der Gesundheitsforschung“ aufgelegt. Dieser verknüpft epidemiologische Ansätze mit spezifischen Fragen der klinischen-patientenorientierten Forschung. Das hier geförderte Verbundvorhaben untersucht den langfristigen Verlauf der juvenilen idiopathischen Arthritis. Hierzu werden zwei Gruppen von knapp 1.000 neu erkrankten Kindern und 500 gesunden Kindern untersucht. Die Studie soll auch weitergehende Informationen zur Krankheit liefern, etwa zur Vorhersage des Krankheitsgeschehens, zur Versorgungssituation und zur Bedeutung der sozialen Herkunft der Kinder. Die gewonnenen Daten könnten neue Ansätze liefern, um die Vorsorge zu verbessern und Kinder individuell zu behandeln. So könnte die Studie dazu beitragen, die langfristige Prognose von Kindern und Jugendlichen mit juveniler Arthritis zu verbessern. 

Teilprojekt 1: Studiendurchführung, multidimensionale Outcomebewertung, Analyse der Versorgungssituation (Anschlussvorhaben)

Das Vorhaben dient der Gewinnung von bevölkerungsbezogenen Erkenntnissen über die Prognose der juvenilen idiopatischen Arthritis (JIA) unter heutigen Therapiebedingungen, Einflussfaktoren des Krankheitsverlaufes der JIA, die Auswirkungen der Uveitis auf die Lebensqualität der Betroffenen, die Wertigkeit von Biomarkern beim Monitoring der Krankheitsaktivität und bei der Aussage zum Krankheitsverlauf, die ökonomischen Belastungen der JIA im Krankheitsverlauf sowie die Versorgung von Patienten mit JIA. Die bisher in ICON eingeschlossenen 975 Patienten und 489 Kontrollen werden bis zum Ende des Förderzeitraumes mindestens jährlich zu ihrem gesundheitlichen Befinden und zur Inanspruchnahme befragt. Es erfolgen weiterhin kinderrheumatologische und augenärztliche Untersuchungen der Patienten. Bei klinisch indizierten Blutabnahmen werden Bioproben asserviert und Biomarker (S100-Proteine, Zytokine, genetische Varianten) bestimmt. Um die Auswirkungen der JIA auf das körperliche, psychische und soziale Wohlbefinden der Betroffenen zu bewerten, werden auch die Kontrollen weiter zur Lebensqualität schriftlich befragt. Die zu Projektbeginn festgelegte Arbeitsteilung unter den Verbundpartnern beinhaltet die folgenden  Teilprojekte (TP): TP 1 – Koordination und Durchführung des Vorhabens, die multidimensionale Outcomebewertung und Analyse der Versorgungssituation durch das DRFZ Berlin, TP 2 – Bioprobensammlung, Biomarkeranalysen und -bewertungen an der Universität Münster, TP 3 - Analyse von  Uveitismanifestation und Outcome an der Universität Duisburg-Essen. Die erhobenen Daten werden zur Beschreibung der Prognose der JIA und Analyse möglicher Einflussfaktoren des Verlaufs (biologische, psychosoziale, sozioökonomische Parameter, unterschiedliche Versorgungsmuster) herangezogen. Eine Kombination verschiedener Parameter soll identifiziert werden, die eine zuverlässige Aussage zum Krankheitsverlauf und damit eine risikostratifizierte Therapie der JIA ermöglicht.

Teilprojekt 2: Bioprobensammlung und Biomarkeranalysen (Anschlussvorhaben)

Gegenstand des Vorhabens sind die Laboruntersuchungen. Ziel ist es, neben konventionellen Entzündungsparametern (d.h. BSG, CrP, Thrombozyten) das Entzündungsprotein S100A12 zu bestimmen. Zytokinprofile werden mit folgende Parameter erhoben: IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 und TNF-a. Außerdem werden DNA-Proben gewonnen und hinsichtlich genetischer Variationen (~1.500 verschiedene Einzelnukleotid-polymorphismen [SNPs]) untersucht. Diese schließen Zytokingene (IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-a, MIF, TGF-ß), Gene von Rezeptormolekülen und Transkriptionsfaktoren (RAGE, TLR-2, TLR-4, NOD1, NOD2, NF-kB) ein. Die spezifischen Analysen (S100 Proteine, Zytokinprofile und SNPs) werden an der Universität Münster durchgeführt. Die ELISAs für S100-Proteine sind in Münster etabliert. Die Arbeitspakete der Universität Münster umfassen konkret folgende Leistungen: 1) Überwachung des Versandes und der Lagerung der Proben; 2) Durchführung der proteomischen und genetischen Untersuchungen; 3) Eingabe der immunologischen und genetischen Daten in die Datenbank und 4) Auswertung der immunologischen und genetischen Daten (gemeinsamer Datensatz DRFZ/Münster), u.a. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, Suche nach prognostisch relevanten genetischen und proteomischen Parametern.

Teilprojekt 3: Analyse von Uveitismanifestation und Outcome (Anschlussvorhaben)

TP3 ist für die Koordination des Uveitisscreenings, der Uveitisdokumentation und Befundinterpretation verantwortlich. Der Schwerpunkt der Auswertungen liegt auf der Identifizierung von Risikofaktoren (u.a. immunologische, proteomische und genetische Laborparameter) für das Auftreten einer Uveitis und deren Folgekomplikationen. Das schließt folgende Auswertungen ein:  1) Darstellung der Charakteristika, Therapie und des Outcomes der JIA-assoziierten Uveitis; 2) Bestimmung von Risikofaktoren (einschließlich proteomischer und genetischer Marker) einer Uveitis und von Prädiktoren für Folgekomplikationen; 3) Bewertung des Einflusses der Uveitis auf die Lebensqualität der Patienten und Patientinnen; 4) Evaluierung der Effektivität der aktuellen Uveitis-Screening-Empfehlungen; 5) Kalkulation der sozioökonomischen Belastung der JIA-assoziierten Uveitis für die betroffenen Familien und die Gesellschaft. Die Auswertung der Uveitis-Daten wird in enger Rückkopplung mit den Arbeiten in TP1 erfolgen, u.a. den statistischen Analysen. Die Arbeitspakete der Augenabteilung der Universität Duisburg-Essen beinhalten folgende Leistungen: 1) Koordination und fachliche Beratung hinsichtlich des Uveitisscreenings; 2) Fachliche Beratung bei der Bewertung von Augenbefunden; 3) Auswertung der ophthalmologischen Daten und 4) Präsentation der Ergebnisse zur Uveitis auf Tagungen und Erstellen von Publikationen.

Der Projektpartner PH Karlsruhe ist für die Leitung der AG "motorische Leistungsfähigkeit" verantwortlich (Datenmanagement Motorik-Daten, Entwicklung von Kurztestversionen für die Praxis, Publikationen und Vorträge, Supervision MoMo-homepage, stellv. Verbundleitung, Durchführung regelmäßiger Motorik-Meetings).

Analyse der Beziehung zwischen subklinischer Arteriosklerose und der Depression (BIDirekt); Anschlussvorhaben

Die BiDirect-Studie untersucht die Beziehung zwischen der Depression und einer subklinischen Arteriosklerose, d.h. vor Auftreten akuter, klinischer Krankheitsereignisse wie dem Herzinfarkt. Hauptziel der Studie ist es herauszufinden, ob die Depression zur Entwicklung und der Ausprägung einer Arteriosklerose der großen Arterien in verschiedenen Körperregionen beiträgt und, umgekehrt, ob der Schweregrad der Arteriosklerose zur Enstehung einer Depression beiträgt. Das Projekt vereint drei, mit identischen Methoden und parallel untersuchte, prospektive Kohorten in einem Projekt: Patienten mit einer Depression, Patienten mit einem akuten Koronarereignis und Bevölkerungskontrollen, zufällig über das Einwohnermeldeamt der Stadt Münster ausgewählt. Alle Studienteilnehmer/innen haben bereits die Basis- und die erste Nachfolgeuntersuchung in der ersten Förderphase (2009-2015) erhalten. In der zweiten Förderphase werden zwei weitere Nachfolgeuntersuchungen durchgeführt und damit eine Gesamtstudiendauer von 12 Jahren ermöglicht. Die ausführliche Analyse der wiederholt eingesetzten standardisierten Untersuchungsverfahren erlaubt es, gesundheitsrelevantes Verhalten und biologische Stoffwechselwege zu beschreiben, die relevant sind für die bidirektionale Beziehung zwischen der Depression und der subklinischen Arteriosklerose. In der Förderphase 2 werden zwei weitere Untersuchungen (Follow up 2 und 3) mit dem standardisierten Untersuchungsprogramm der ersten beiden Untersuchungen aus Förderphase 1 durchgeführt. Dadurch werden der Schweregrad depressiver Symptome, Depressionssubtypen und die Ausprägung subklinischer, arteriosklerotischer Veränderungen der großen Arterien in verschiedenen Körperregionen erhoben und ihre Progression über die Zeit erfasst. Das Untersuchungsprogramm wird jetzt ergänzt um eine Anlyse des Schlafs basierend auf einer Polysomnographie, sowie um Gen-Expressions- und Cortisolmessungen.