Internationale Kooperationen

International Cancer Genome Consortium (ICGC)

Öffentliche Bekanntmachung:	2010
Förderzeitraum:	2010 - 2015
Gesamtvolumen:	15 Mio. EUR
Geförderte Verbünde:	2

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Das Internationale Krebsgenomkonsortium (ICGC http://icgc.org/) ist weltweit eines der größten interdisziplinären biomedizinischen Großprojekte zur Klärung der molekularen Ursachen von Krebserkrankungen. Es wird durch herausragende Experten auf dem Gebiet der krankheitsorientierten Genomforschung gestaltet und an den weltweit renommiertesten Institutionen durchgeführt. Ziel des ICGC ist es, eine valide “Landkarte” der wichtigsten genomischen, transkriptomischen und epigenomischen Veränderungen in mindestens 50 verschiedenen weltweit auftretenden Krebsarten zu erstellen. Die Daten sollen erstmals weltweit standardisiert gewonnen werden, so dass sie immer wieder für Auswertungen in unterschiedlichen Kontexten verwendet werden können. Die Kenntnis dieser „Landkarten“ der Krebszellen ist ein wichtiger Schritt für die Entwicklung von hochwirksamen und sehr spezifischen, möglichst nebenwirkungsfreien Medikamenten.

2. Stand der Fördermaßnahme

Seit seiner Gründung im Jahr 2008 ist das ICGC stark gewachsen, mittlerweile beteiligen sich 13 unterschiedliche Nationen mit 35 unterschiedlichen Konsortien an der genetischen Kartierung von definierten Krebserkrankungen (Stand Januar 2011). Drei deutsche Verbünde arbeiten im internationalen Programm mit: Ein Verbund, der die genetischen Grundlagen von kindlichen Hirntumoren erforscht, wird seit 2009 gemeinsam durch die Deutsche Krebshilfe und das BMBF gefördert (nähere Informationen siehe http://www.krebshilfe.de/heidelberg.html). In zwei weiteren interdisziplinären Verbünden, die durch das BMBF gefördert und hier vorgestellt werden, arbeiten derzeit 13 Hochschulen und andere außeruniversitäre Forschungseinrichtungen (Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Max-Plack-Institute…) an der Kartierung des Genoms von frühen Prostatakrebserkrankungen und von Malignen Lymphomen, einer Tumorerkrankung des lymphatischen Systems. Die Förderung der letzteren Verbünde ist für Ende 2010 bis Ende 2015 vorgesehen.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

ICGC-Data Mining: Charakterisierung des nicht-Protein-kodierenden Subgenoms in Tumorzellen

Das Gesamtziel des Vorhabens ICGC-Data-Mining ist die tiefergreifende Auswertung (Mining) der in den drei deutschen ICGC-Verbünden in der bisherigen Förderung erhobenen Hochdurchsatzdaten. Dafür soll insbesondere der Teil der Erbinformation (Genom) untersucht werden, der nicht in Proteine übersetzt wird. Dieser nicht-kodierende Teil macht ca. 98% des gesamten Genoms aus. Die Datensätze sind im ICGC bereits erstellt worden, um die Profile tumorspezifischer Genveränderungen zu erfassen und der wissenschaftlichen Öffentlichkeit zugänglich zu machen. Im ICGC-Data-Mining sollen diese Daten, die nur rudimentär verstanden werden, erstmals umfassend bioinformatisch ausgewertet werden. Die Analyse der zusätzlichen genomischen Informationen verspricht tiefgreifende neue Erkenntnisse über grundlegende biologische und krankheitsrelevante Prozesse. Die vorhandenen Daten wurden vornehmlich durch deutsche ICGC-Verbünde generiert. Die Daten zeichnen sich durch eine nie dagewesene Komplexität aus, können aber von Forschergruppen weltweit abgerufen und genutzt werden. In dem Verbundprojekt werden die Daten von drei verschiedenen Tumortypen ausgewertet, die auch bereits im ICGC Gegenstand der Förderung waren. Inhaltlich werden entsprechend drei Teilprojekte bearbeitet. Es sind dies: Teilprojekt 1 – Mining Lymphome, Teilprojekt 2 – Mining Prostatakarzinome und Teilprojekt 3 – Mining kindliche Hirntumore.
Die Analysen werden sowohl Krebsarten-spezifisch als auch Krebsarten-übergreifend durch Integration der Hochdurchsatzdaten durchgeführt. Das Arbeitsprogramm liefert zugleich mehrere Schnittstellen zu parallel laufenden internationalen ICGC-Aktivitäten. So soll vor allem das internationale Großprojekt „PanCancer-Analyse“ unterstützt werden, das im ICGC gestartet wurde.

Standort Heidelberg DKFZ

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulare Genetik Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Peter Lichter 06221 42-4609 01KU1505A 924.154 EUR 01.11.2015 - 31.10.2017

In diesem Vorhaben (Teilprojekt (TP)2 und TP3) werden, neben koordinativen Aufgaben, weiterführende bioinformatische Analysen an den vorhandenen Datensätzen auf den Ebenen, Genom, Transkriptom, Methylom und Chromatin, durchgeführt. Dabei werden die Analysen sowohl Entitäten-spezifisch als auch Entitäten-übergreifend durch Integration der Hochdurchsatzdaten durchgeführt. In TP2, Arbeitspaket (AP)3 findet die Analyse des Epigenoms an den Prostatakarzinomdatensätzen statt. Die integrierte Datenanalyse von genomischen Aberrationen, Methylom- und Transkriptom-Daten erfolgt in AP4. In TP3, AP1 findet die Teilprojekt-Koordination statt. In TP3, AP2 werden Analysen durchgeführt, um neue Enhancer und deren Zielgene, die selektiv in verschiedenen pädiatrischen Hirntumoren aktiv sind, zu finden. Transkriptomanalysen und speziell lange nicht-kodierenede RNA, alternative Promotoren, alternativ gesplicte Transkripte werden in TP3, AP3 sowie Analysen der Chromatinlandschaft in pädiatrischen Hirntumoren werden in AP4 analysiert. In TP3, AP5 findet die Integration der Daten (Hirntumoren) in enger Zusammenarbeit mit der übergreifenden Integration der Hochdurchsatzdaten statt.

 

Standort Hamburg

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Pathologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Guido Sauter 040 7410-55500 01KU1505B 166.532 EUR 01.11.2015 - 31.10.2017

Das langfristige Ziel im Teilprojekt 2 - Mining Prostatakarzinom - ist es, mit der detaillierten bioinformatischen Auswertung der erhobenen Genom- und Epigenomdatensätze neuartige, klinisch anwendbare molekulare Test-Verfahren zu entwickeln, um zuverlässig zwischen aggressiven und milden Prostatakarzinom-Verläufen unterscheiden zu können. In Hamburg werden im TP 2 die Arbeitspakete AP1 und AP5 bearbeitet. Im AP1 erfolgt die Projektkoordination. Im AP5 werden distinkte molekulare Muster innerhalb des Datensatzes identifiziert und mit den molekularen Markern der TMA-Datenbank (komplettes molekulares Spektrum) verglichen. Ziel ist es, durch Auswertung der ICGC-Daten Tumoren mit identischen oder maximal ähnlichen Markerprofilen in den TMA-Datensätzen zu identifizieren. Es wird erwartet, durch diese Analysen die Vorteile der Sequenzierungs-Datensätze mit denen der TMA-Datensätze verknüpfen zu können, um die biologische und klinische Relevanz der bisher aufgedeckten molekularen Veränderungen bestimmen zu können.

 

Standort Leipzig

Universität Leipzig Interdisziplinäres Zentrum für Bioinformatik (IZBI) Härtelstr. 16-18 04107 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dr. Steve Hoffmann 0341 97-16711 01KU1505C 138.685 EUR 01.02.2016 - 30.11.2017

Im Teilprojekt 1 (TP1) werden pathogenetische Mechanismen bei Lympphomerkrankungen identifiziert und charakterisiert. Auch sollen neue Marker für klinisch relevante Subgruppen dieser Lymphome identifiziert werden, und schließlich sollen neue Ansatzpunkte für die Therapie gefunden werden. Im Vorhaben der Uni Leipzig (Arbeitspakete AP5b und AP6b) werden speziell die Transkriptom- und Epigenomdaten weiter bioinformatisch analysiert. Der Standort Leipzig übernimmt die bioinformatischen Auswertungen für Transkriptom und Epigenom in TP1 in Zusammenarbeit mit Ulm. Dazu gehört die Evaluation differentiellen Splicings zwischen Lymphomen und Kontrollen. Es werden Methoden entwickelt, um epigenetische Daten (DNA-Methylierung/Histonmodifikationen) zu integrieren und Auswirkungen auf die Expression adjazenter/distanter Gene und Netzwerke zu untersuchen. Ferner werden die Daten bioinformatisch nach differentiell exprimierten nicht-kodierenden RNAs und deren Auswirkungen auf das Epigenom untersucht.

 

Standort Göttingen

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Zentrum Innere Medizin Hämatologie und Onkologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Lorenz Trümper 0551 39-8535 01KU1505D 52.808 EUR 01.02.2016 - 30.11.2017

Das vorliegende Vorhaben (TP1, Arbeitspaket AP3) beschäftigt sich mit der Bereitstellung der Lymphomproben (inklusive qualitätsgesicherte Analyte) und mit der gezielten, Reevaluation von histopathologischen Fragen. Die wissenschaftliche Fragestellung ist, in wieweit morphologische Varianten mit Sequenzdaten korrelieren. Für eine translationale Auswertung der Sequenzdaten ist es notwendig, die verfügbaren klinischen Daten regelmäßig zu aktualisieren und gezielt zu ergänzen.

 

Standort Uni Heidelberg

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Fakultät für Biowissenschaften Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie Bioinformatik und Funktionelle Genomik Im Neuenheimer Feld 267 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Roland Eils 06221 54-51290 01KU1505E 317.184 EUR 01.11.2015 - 30.11.2017

In diesem Vorhaben wird die bioinformatische Auswertung bzw. die Integration der Omics Daten über alle Teilprojekte hinweg ausgeführt (TP1-AP7, TP2-AP6 und TP3-AP7, sowie TP1-AP4 und TP3- AP6). Das Datenmanagement verwaltet die grundlegenden Daten aller Teilprojekte. Dieses Vorhaben beschäftigt sich mit der Analyse der Sequencing-Daten und anderen genomweiten Datensätzen aller drei Teilprojekte und der Integration dieser Daten. Ziel der Arbeiten ist die Extraktion von biologisch und klinisch relevanten Informationen aus den derzeit generierten Katalogen von insbesondere genomischen Varianten und differentiellen Expressionen.  Alle Daten der drei deutschen ICGC Konsortien wurden lokal im Datenzentrum in Heidelberg gesammelt und kontinuierlich um weitere anfallende Sequenzier- und Analysedaten erweitert. Dies betrifft die Speicherung von weiteren Gesamtgenom-, Paired-end-, Methylierungs- und RNA-Sequenzdaten der verschiedenen beteiligten Sequenzierzentren. Ziel des Datenmanagement ist es, bereits gespeicherte Daten zu verwalten und den beteiligten Forschern und Institutionen zur Verfügung zu stellen.

 

Standort Heidelberg EMBL

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Genome Biology Unit Meyerhofstr. 1 69117 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Jan Korbel 06221 387-8822 01KU1505F 111.370 EUR 01.11.2015 - 31.10.2017

Das Vorhaben am EMBL bearbeitet das Arbeitspaket 2 (AP2) im TP2. In dem Vorhaben werden bioinformatische Analysen speziell im Hinblick auf die Analyse der Strukturvariations-Daten auf Grundlage der bereits generierten Daten durchgeführt. Diese Analyse struktureller Aberrationen (wie z. B. Deletionen oder Translokationen) ist für die Erforschung nicht-kodierender Regionen des Erbguts von zentraler Bedeutung, da sie einen entscheidenden Einfluss auf die Aktivierung von Onkogenen und Tumorentstehung haben können. Ziel ist es, frühere und wesentlich präzisere Prognosen bei Prostatakarzinomen aufzuzeigen. Im Vordergrund von AP2 des Teilprojektes 2 steht die tiefergreifende bioinformatische Analyse der vorhandenen Ganzgenomdatensätze mit der Weiterentwicklung der Analysetools und bioinformatischen Pipelines. Diese Daten sollen mittels modernster Methoden zur Strukturvariations-Analyse mit den Genomdaten von älteren Prostatakrebspatienten verglichen werden.

 

Standort Ulm

Universität Ulm Universitätsklinikum Institut für Humangenetik Albert-Einstein-Allee 11 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Reiner Siebert 0731 500-65400 01KU1505G 392.681 EUR 01.02.2016 - 30.11.2017

In TP1 wird die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung speziell Lymphom-charakteristischer Mechanismen und Alterationen untersucht, um a) den Bezug zwischen den charakteristischen und einzigartigen Funktionen und Mechanismen von normalen B-Zellen und der Lymphomentstehung aufzuklären, b) funktionelle Einblicke in die Biologie und Mechanismen maligner Lymphome zu erlangen, c) die funktionellen und mechanistischen Unterschiede und Gemeinsamkeiten der drei in diesem Konsortium untersuchten Tumoren zu erschließen und d) eine gezielte, auf mechanistischen Informationen basierende Translation der Ergebnisse in die Klinik zu ermöglichen. Darüber hinaus wird die entitätsübergreifende Analyse genetischer und epigenetischer Daten aller drei Teilprojekte vorangetrieben. An diesem Vorhaben sind folgende Arbeitspakete beteiligt: AP1, AP3, AP4a, AP5a und AP6a.


b) Abgeschlossene Vorhaben