Innovation in der Medikamentenentwicklung

Öffentliche Bekanntmachung:	2006
Förderzeitraum:	2007 - 2010
Gesamtvolumen:	14,4 Mio. EUR
Vorhabenzahl:	34

Verbundprojekt: 3D-in-Vitro-Modell für arzneistoffinduzierte Lebertoxizität - HepaTox

Verbundprojekt: Impedanz-basiertes Multiarray-Screening - IMAS

Verbundprojekt: Humane organotypische Co-Kulturen für den Nachweis von Nebeneffekten von potenziellen immuntherapeutischen Substanzen - HuCoCSys -

Verbundprojekt: Zelluläre Testsysteme mit ultraphoben Oberflächen als Werkzeuge für effizientes Hochdurchsatzscreening

Verbundprojekt: Dreidimensionales organotypisches Gewebekulturmodell

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Die biomedizinische Forschung hat in den letzten Jahren zahlreiche neue und vielversprechende Ansätze zur Prävention und Therapie schwerer Krankheiten aufgezeigt. Allerdings mündeten diese Entwicklungen bislang gerade bei gesundheitspolitisch besonders wichtigen und häufigen Erkrankungen nur unzureichend in die Entwicklung neuer Medikamente. Die Zahl innovativer Arzneimittel ist in den vergangenen Jahren weltweit gesunken, trotz deutlich höherer Aufwendungen für Forschung und Entwicklung in der Pharmaindustrie. Dabei spielen neben steigenden regulatorischen Anforderungen häufig unzureichende Verfahren zur Vorhersage von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit neuer Wirkstoffe in der präklinischen Entwicklungsphase eine wichtige Rolle.
Das BMBF fördert daher im Rahmen des Programms der Bundesregierung "Gesundheitsforschung: Forschung für den Menschen" Vorhaben mit einer Interaktion zwischen Wirtschaft und Wissenschaft, die die Entwicklung innovativer Testsysteme in der Medikamentenentwicklung für eine bessere Vorhersage der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Wirkstoffe zum Ziel haben. Dies soll zur Reduzierung der Ausfallraten in der Medikamentenentwicklung sowie zu einer höheren Medikamentensicherheit beitragen.

2. Stand der Fördermaßnahme

Die Fördermaßnahme "Innovation in der Medikamentenentwicklung" wurde am 10.08.2006 bekannt gemacht. Zum Stichtag 19.01.2007 lagen 33 Antragsskizzen mit einem beantragten Fördervolumen von 44,3 Mio. Euro vor. Die Auswahl der Vorhaben wurde unter Einbeziehung eines international besetzten Gutachtergremiums in einem zweistufigen Verfahren durchgeführt. Es wurden acht Forschungsverbünde mit insgesamt 34 Teilprojekten ausgewählt. Die Vorhaben werden insgesamt mit ca. 14,4 Mio. EUR in einem Zeitraum von drei Jahren (2007-2010 bzw. 2008-20011) gefördert.

3. Geförderte Vorhaben

(Sortierung innerhalb der Verbünde nach Förderkennzeichen)

Verbundprojekt: 3D-in-Vitro-Modell für arzneistoffinduzierte Lebertoxizität - HepaTox

Gegenstand des Projektes ist die Entwicklung und Charakterisierung von komplexen dreidimensionalen in-vitro-Kulturomodellen, in denen humane Leberzellen ihre Funktionen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten können und die daher auch zur Untersuchung von Langzeiteffekten verwendet werden können. Die Eignung der entwickelten Modelle für Untersuchungen zur hepatischen Toxizität von Medikamenten soll anhand von Referenzsubstanzen überprüft werden.

Entwicklung eines neuen in-vitro-Modells zur Untersuchung von humanspezifischen hepatotoxischen Effekten von Arzneistoffen und den aus ihnen in Leberzellen hervorgehenden Zwischenprodukten (TP 5)

ElexoPharm GmbH Abteilung für medizinische Chemie Im Stadtwald, Geb. A1 66123 Saarbrücken

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Marc Bartels 0681 30268320 01GG0734 117.546 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Im Teilprojekt werden Referenzverbindungen und die Metabolite synthetisch hergestellt, die kommerziell nur schwer erhältlich sind. Es wird eine schnelle und verlässliche Syntheseroute entwickelt, um die Versorgung der Partner mit einer ausreichenden Menge dieser Verbindungen zu gewährleisten. Zunächst wird nach Literaturrecherche ein Syntheseprogramm erstellt. Dann werden zwei ausgewählte Verbindungen gemäß diesem Programm synthetisiert. Anschließend werden, abhängig von den Ergebnissen der anderen Partner, drei weitere Metabolite oder kommerziell schwer erhältliche Arzneistoffe synthetisch hergestellt. Die synthetisch erhaltenen Metabolite sollen als Standard-Verbindungen für die Bestimmung des metabolischen Profils in der präklinischen Testphase der Arzneistoffentwicklung dienen.

Prädiktive Toxikologie in der Medikamentenentwicklung unter Berücksichtigung humaner Hepatozyten (TP 3)

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Abteilung für Unfallchirurgie Ismaningerstr. 22 81675 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Nüssler 089 4140-6310 01GG0732 209.736 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Ziele sind die Bereitstellung von Humanhepatozyten zur Entwicklung eines 3D-Kulturmodells sowie pharmakologische und toxikologische Untersuchungen zur Bestimmung der prädiktiven Toxikologie. Arbeitsschritte sind: a) Etablierung humaner Hepatozyten sowie der dazugehörigen Transportlogistik für Zellen in der 3D-Kultur; b) Definition und Etablierung der Read-out-Parameter zur Charakterisierung des 3D-Systems, Etablierung von serumfreien Kulturen; c) Vergleich bekannter 2D-humanspezifischer Daten des Medikamentenmetabolismus und der Medikamententoxizität mit dem neuen 3D-System und d) die erste Validierung der neuen Methoden.

Multikompartment-Bioreaktortechnologie für in vitro-Tests zur hepatischen Arzneistofftoxizität (TP 2)

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Katrin Zeilinger 030 450-559009 01GG0731 329.456 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Ziel ist die Entwicklung einer innovativen 3D-Bioreaktortechnologie-Plattform für prädiktive in-vitro-Studien zur hepatischen Toxizität von Medikamenten und ihren Metaboliten. Eine Multikompartment-Bioreaktortechnologie für die Kultur primärer humaner Leberzellen soll für Studien zu hepatotoxischen Effekten von Medikamenten unter Verwendung miniaturisierter Prototypen angepasst und optimiert werden. Um reproduzierbare und konstante Versuchsbedingungen zu schaffen, sollen wesentliche Systemfunktionen (wie pH- und Gaskontrolle) automatisiert werden. Zusätzlich ist die online-Aufzeichnung und Darstellung basaler metabolischer Parameter geplant. In dem Modell sollen hepatotoxische Effekte von ausgewählten Referenzsubstanzen anhand von Read-Out-Parametern bestimmt werden, die auf der Basis von Ergebnissen aus Toxizitätsstudien ausgewählt werden.

Analyse von Arzneistoff-induzierter Toxizität - Bestimmung biokinetischer Parameter in vitro auf Zell- und Organebene (TP 1)

Pharmacelsus GmbH Abt. für In-vitro-Pharmakologie Science Park 2 66123 Saarbrücken

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Ursula Müller-Vieira 0681 3946-7521 01GG0730 505.208 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Ein neues in-vitro-Modell für die präklinische Wirkstofftestung, insbesondere für qualitative und quantitative Erfassung lebertoxischer Effekte, Bestimmung biokinetischer Parameter, Identifizierung und Charakterisierung toxischer Metaboliten, Wirkstoffwechselwirkungen und Langzeittoxizität, soll im 3D-Bioreaktormodell etabliert werden. Es werden analytische Methoden zur Bestimmung wichtiger P450-Enzyme sowie der Analytik und Strukturaufklärung von toxischen/reaktiven Metaboliten und deren Effekten etabliert, gefolgt von der Analytik „in-vitro-biokinetischer“ Parameter von Wirkstoffen in 3D-Bioreaktoren. Durch Evaluierung und Inter-Labor-Testung der neuen Methode inklusive in-vitro-in-vivo-Korrelation werden Spezifität, Sensititvität, Sicherheit und Bedeutung aufgezeigt. Das neue Modell dient der Durchführung präklinischer Studien (Metabolismus, Identifikation von Hepatotoxizität), da die Langzeitkultur der Leberzellen im Bioreaktor möglich ist. Dadurch wird die Wirkstoffforschung der pharmazeutischen Industrie verbessert und die Sicherheit in der präklinischen Forschung erhöht, da molekulare Mechanismen der Lebertoxizität und komplexe Metabolismuswege in einer komplexen 3D-Struktur aufgeklärt werden können.

Verbundprojekt: Impedanz-basiertes Multiarray-Screening - IMAS

Ziel des IMAS-Konsortiums ist ein innovatives, gewebe-basiertes Multielektroden-Array im Multiwell-Format zum Impedanz-basierten Hochdurchsatzscreening. Substanzen werden an lebenden Schnittkulturen aus hippokampalen Gewebe und dreidimensionalen Spheroidkulturen gescreent, die nach viralem Gentransfer Alzheimer-relevante Gene exprimieren. Dies erlaubt die nicht-invasive Messung in Echtzeit in bis zu 384 wells und damit sind repetitive oder Langzeitmessungen möglich.

Entwicklung eines mehrfach verwendbaren, auf einem Glasträger integrierten, parallelen Elektrodenarrays für die Zellkontaktierung in einem Mikrobioreaktor für die Medikamentenentwicklung - MultiCellCon (TP 3)

Technische Universität Ilmenau Institut für Mikro- und Nanotechnologien Gustav-Kirchhoff-Str. 7 98693 Ilmenau

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Andreas Schober 03677 69-3387 01GG0723 439.068 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Ziel ist die Entwicklung eines parallelen Bioreaktorarrays mit integrierter Sensorik mit den Dimensionen einer Mikrotiterplatte für Anwendungen in der Wirkstoffsuche (z. B. Alzheimerforschung). Er basiert auf der Impedanzspektroskopie, also einem Impedanz-basierten Multi-Array Screening (IMAS). Hierfür wird das Mikroelektroden-Array und das dazugehörige Electronic Board entworfen und hergestellt. Dies beinhaltet die Selektion des geeigneten Glassubstrats und die Optimierung der Adhäsionseigenschaften der Elektrodenstrukturen unter Beachtung der notwendigen Reduktion des möglichen „CrossTalks“ und Realisierung einer hohen Frequenzselektivität.

Verbundprojekt: Humane organotypische Co-Kulturen für den Nachweis von Nebeneffekten von potenziellen immuntherapeutischen Substanzen - HuCoCSys -

Das Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung eines humanen organotypischen Co-Kultur-in-vitro-Testsystems für die Medikamentenentwicklung neuer Substanzen, die bei chronischen Entzündungen eingesetzt werden können. Der große Vorteil dieser organotypischen Co-Kulturen besteht darin, dass sie zum einen aus menschlichen Zellen bestehen, zum anderen aufgrund ihres Aufbaus den Verhältnissen in vivo sehr nahe kommen. In den komplexen Co-Kultursystemen werden unterschiedliche menschlichen Epithelzelltypen mit Vollblutkulturen kombiniert. Medikamentenkandidaten werden in die Co-Kultursysteme eingesetzt und ihre Wirkungen auf die inter- und intrazellluläre Kommunikation detailliert analysiert. So können Nebenwirkungen von potentiellen Medikamenten z.B. auf das Immunsystem bereits in der präklinischen Phase erfasst werden.

Isolierung, Charakterisierung und Bereitstellung von immunologisch aktiven Naturstoffen zur Analyse des menschlichen organotypischen Co-Kultursystems (TP5)

InterMed Discovery GmbH Otto-Hahn- Str. 15 44227 Dortmund

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Marc Stadler 0231 9742-6065 01GG0720 232.455 EUR 01.02.2009 - 31.12.2011

Co-Kulturassays, aufgebaut aus humanem Epithelgewebe und Vollblut, repräsentieren die in vivo Bedingungen, die an der Grenze von Geweben und Immunsystem im menschlichen Körper vorgefunden werden. Mit derartigen Co-Kulturen werden Interaktionen unter dem Einfluss von Substanzen und Medikamenten unter standardisierten Kulturbedingungen analysiert. Aufgabe von InterMed Discovery GmbH (IMD) ist es, ausgewählte Reinsubstanzen und Extrakte aus natürlichen Quellen dem Projektpartner EDI für die Co-Kulturassays zur Verfügung zu stellen. Die Reinsubstanzen werden ggf. nach vorheriger Fermentation, aus den Rohextrakten von Pflanzen und Mikroorganismen isoliert. Hierzu werden Fermentations- und Reinigungsprozesse optimiert. Die Reinstoffe werden mittels Massenspektronomie (MS) und Kern(spin)resonanzspektroskopie (NMR) identifiziert. Mit diesem Projekt eröffnet sich IMD die Möglichkeit, biologische Aktivitäten von Naturstoffen in komplexen humanen organotypischen Co-Kultursystemen zu erfassen. Die detaillierten Wirkprofile werden bei der Priorisierung therapeutisch interessanter Substanzen zur Bereicherung des Forschungsportfolios und damit für die Sicherung der neu geschaffenen hochqualifizierten Arbeitsplätze von großer Bedeutung sein.

Analyse humaner organotypischer Co-Kultursysteme, Probenvorbereitung und Erfassung von Signalwegen mittels FACS (TP 3)

Universität Ulm Klinikum - Klinik für Anästhesiologie Sektion Experimentelle Anästhesiologie Steinhövelstr. 9 89075 Ulm

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Marion Schneider 0731 500-60080 01GG0718 203.102 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Aus Co-Kulturen werden regulierte Oberflächenmarker von T-, B-, NK-, Monozyten-Zellpopulationen mittels fluorescence activated cell sorting (FACS) -Analyse bestimmt. Konzentrationsabhängige Wirkprofile von Referenzsubstanzen und Testsubstanzen werden erfasst. Diese Daten werden abgelegt und für den Vergleich mit Wirkprofilen unbekannter Substanzen auf die verschiedenen Signalwege in der Co-Kultur eingesetzt. Die im Teilprojekt entwickelten multiparametrischen FACS-Analysen für regulierte Oberflächenmarker werden in weiteren Projekten eingesetzt werden. Diese Methodenentwicklung ermöglicht eine umfassende Analytik von Signalwegen unter dem Einfluss therapeutischer Substanzen.

Signalwegsanalyse in menschlichen organotypischen Co-Kultursystem mittels miniaturisierter und multiplexer Immunoassays (TP 2)

NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen Markwiesenstr. 55 72770 Reutlingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Thomas Joos 07121 51530-844 01GG0717 464.791 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Co-Kulturassays, aufgebaut aus humanem Epithelgewebe und Vollblut, repräsentieren die in vivo Bedingungen, die an der Grenze von Geweben und Immunsystem im menschlichen Körper vorgefunden werden. Mit ihnen werden die inter- und intrazelluären Interaktionen unter dem Einfluss von Substanzen und Medikamenten unter standardisierten Kulturbedingungen analysiert. Die in diesem Teilprojekt generierten Datensätze werden in einer Datenbank gespeichert und ermöglichen durch einen Vergleich mit den Wirkungsprofilen von bisher nicht charakterisierten biologisch aktiven Substanzen Rückschlüsse auf zu erwartende systemische Effekte. Die entwickelten Protokolle für multiparametische Immunoassays werden dem Projektpartner MERCK zur weiteren Validierung zur Verfügung gestellt.

Charakterisierung und Evaluation humaner organotypischer Co-Kultursysteme zur Repräsentation der Interaktion von Immunsystem und Gewebe (TP 1)

EDI Experimentelle & Diagnostische Immunologie GmbH Aspenhausstr. 25 72770 Reutlingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Manfred Schmolz 07121 434103 01GG0716 622.450 EUR 01.02.2008 - 31.12.2011

Die EDI GmbH implementiert in das in vitro Testsystem ein möglichst vollständiges Repertoire des Immunsystems in Form von Vollblutkulturen. Dieses organotypische komplexe Co-Kultursystem wird funktionell charakterisiert, um zu zeigen, dass damit Aussagen zu möglichen Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamentenkandidaten getroffen werden können. Der Aufbau des Co-Kultursystems erlaubt, die Versuche mit gesundem und entzündlichem Gewebe (verschiedene Epithelien) in Kombination mit dem Immunsystem durchzuführen. Die vielschichtigen Interaktionen der Arzneistoffe mit dem komplexen Kommunikationsnetzwerk zwischen Immunsystem und entzündeten Geweben werden analysiert. Die EDI GmbH wird das in vitro Testsystem validieren und als Service der pharmazeutischen Industrie anbieten, um diejenigen Substanzkandidaten für klinische Prüfungen auszuwählen, die im human komplexen Co-Kultursystem die beste Wirkung und die geringsten Nebenwirkungen zeigten und das beste Nutzen-Risiko-Profil aufweisen.

Verbundprojekt: Zelluläre Testsysteme mit ultraphoben Oberflächen als Werkzeuge für effizientes Hochdurchsatzscreening

Identifizierung neuer Zielstrukturen zur Behandlung kardiovaskulärer und onkologischer Erkrankungen (TP 4)

Bayer HealthCare Aktiengesellschaft Forschungszentrum Bayer Schering Pharma BHC-GDD-TD-TRSM Aprather Weg 18 42113 Wuppertal

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Andreas Wilmen 0202 36-8047 01GG0715 2.078.680 EUR 01.10.2007 - 30.09.2011

Zelluläre Testsysteme werden entwickelt und an die ultraphoben optischen (UOC) Array-Formate adaptiert. Der Fokus der zellulären Testsysteme liegt auf Indikationsgebieten der kardiovaskulären Erkrankungen bzw. der Onkologie. Es sollen Zelllinien identifiziert werden, die sich auf Grund ihrer Kultivierungsbedingungen, Transfektionseffizienzen, Signal/Rausch-Verhältnisse und den Möglichkeiten des Auslesens der gewünschten Phänotypen für das zu entwickelnde Array-Format besonders eignen. Die UOC-Array-Technik könnte als Hochdurchsatzmethode bei der Erforschung pathologischer Prozesse eine wichtige Rolle einnehmen und so langfristig für die Entwicklung innovativer Medikamente bedeutsam werden.

Identifizierung von zellulären Faktoren, die für die Replikation des Influenza-A-Virus essentiell sind (TP 2)

Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie Abt. Molekulare Biologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas F. Meyer 030 28 460-400 01GG0702 702.993 EUR 01.10.2007 - 30.09.2011

Eine Influenza-A-Pandemie ist eine der größten Gefährdungen für die Volksgesundheit. Wegen der hohen Mutationsrate der Viren sind Medikamente, die gegen die Influenzaproteine gerichtet sind, in ihrer Wirkung begrenzt. Deshalb sollen Wirtszellfaktoren identifiziert und validiert werden, die für die Virenvermehrung essentiell sind und als Zielstrukturen für die Medikamentenentwicklung zur Behandlung von Influenzainfektionen dienen können. Die in Teilprojekt 1 entwickelten ultrahydrophoben siRNA-Objektträger werden genutzt, um in einem genomweiten Screen die menschlichen Gene zu identifizieren, die die Influenzaviren-Replikation beeinflussen. Die identifizierten Faktoren werden dann detailliert analysiert, um ihr Potenzial als Influenzamedikament zu validieren.

Biologische Evaluation der ultraphoben optischen Zellarrays (TP 1)

QIAGEN GmbH Qiagen Str. 1 40724 Hilden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Wolfgang Bielke 02103 29-16175 01GG0701 774.084 EUR 01.10.2007 - 30.09.2011

An Zellkulturen werden Biokompatibilitätsstudien durchgeführt. Dabei sollen das chemische Oberflächendesign und der gesamte Produktionsprozess den bestehenden Bedürfnissen angepasst werden. Es werden Faktoren untersucht, welche die Qualität der siRNA Transfektionen und das daraus resultierende Gene-Silencing (Gen-Stilllegung) beeinflussen können. Damit soll sicher gestellt werden, dass die Aktivität der gespotteten siRNAs auf den Arrays nicht beeinträchtigt wird und dass ausreichend hohe Transfektionsraten der siRNA-Moleküle gewährleistet sind. Zudem sollten unter diesen Bedingungen Zellen lebensfähig sein und adhärente Zellen nur an die hydrophilen Probenspots binden. Die ultraphobe Umgebung der Spots soll gewährleisten, dass die einzelnen Zellkulturkompartimente nicht miteinander in Berührung kommen, um eine „Kontamination“ durch benachbarte Zellkulturregionen auszuschliessen. Schließlich werden die optischen Parameter der Arrays unter möglichst realen experimentellen Bedingungen untersucht. Resultierende Array-Designs sollen für angewandtes Hochdurchsatzscreens verwendbar sein, um die Auswertbarkeit phänotypischer Testsysteme zu gewährleisten.

Verbundprojekt: Dreidimensionales organotypisches Gewebekulturmodell

Der Verbund „Dreidimensionales organtypisches Gewebekulturmodell“ entwickelt ein Co-Kultursystem aus verschiedenen Zelltypen, in welchem die komplexen immunregulatorischen Bedingungen in der Lunge nachgeahmt werden. Diese Organkulturen sollen in der Medikamentenentwicklung zum Testen von Entwicklungssubstanzen zur Behandlung chronisch entzündlicher Lungenerkrankungen dienen.

Etablierung der Kulturbedingungen (TP 3)

Novalung GmbH Lotzenäcker 3 72379 Hechingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Andreas Nikolas Maurer 07471 98488 28 01GG0714 298.345 EUR 01.10.2007 - 31.12.2011

Ziel ist die Identifizierung von für organotypische Co-Kultursysteme geeigneten Membranmaterialien und der Bau von Begasungsaufsätzen für Mikrotiterplatten. Die Vorgehensweise erfolgt in folgenden Arbeitsschritten: a) Etablierung von Methoden zur Membrancharakterisierung bzw. Miniaturisierung von etablierten Methoden, b) Charakterisierung von Membranen (Gasaustausch und Metabolitentransport) und Identifikation von Materialien, die für Co-Kulturexperimente optimale Eigenschaften haben, c) Herstellung von Kleinserien, die den Kooperationspartnern für Zellkulturexperimente zur Verfügung gestellt werden, d) Konstruktion und Prototypenbau von Aufsätzen für Multiwellplatten, um parallelisierte Begasungsexperimente durchführen zu können. Neuartige Membrankonfigurationen sowie die Begasungsapparatur sollen patentiert und vermarktet werden.

Organotypisches Lungenmodell (TP 2)

EDI Experimentelle & Diagnostische Immunologie GmbH Aspenhausstr. 25 72770 Reutlingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Manfred Schmolz 07121 434103 01GG0713 907.215 EUR 01.10.2007 - 31.12.2011

Ziel ist die Entwicklung einer humanen organotypischen Co-Kultur als in vitro Testsystem für die Entwicklung neuer Medikamente im Indikationsbereich akute und chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen. Eine Co-Kultur wird unter Einbeziehung von Lungenepithelzellen, Endothelzellen und Zellen des Immunsystems (in Form von Vollblutkulturen) etabliert. Dieses organotypische komplexe Co-Kultursystem wird funktionell charakterisiert, um zu zeigen, dass damit verlässliche Aussagen zu möglichen Wirkungen und Nebenwirkungen von Wirkstoffkandidaten bereits in vitro getroffen werden können. Das Co-Kultursystem erlaubt es zudem, Versuche mit ruhendem und entzündlichem Epithel in Kombination mit Zellen des Immunsystems durchzuführen. Die Wirkungen der Testsubstanzen auf die komplexe wechselseitige Regulation zwischen Lungenepithel und Immunsystem werden anhand vielfältiger Endpunkte charakterisiert. Das Co-Kulturmodell wird validiert und der Pharmaindustrie als in vitro Testsystem mit hohem prädiktivem Wert für die qualifizierte Wirkstoffcharakterisierung verfügbar gemacht.

Immortalisierte humane Endothel- und Bronchialepithelzellen für ein organotypisches Testsystem der Lunge (TP 1)

NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen Markwiesenstr. 55 72770 Reutlingen

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Cornelia Fricke 07121 51530-81 01GG0712 917.883 EUR 01.10.2007 - 31.12.2011

Ein neues in vitro-Testsystem für die Entwicklung von Medikamenten für chronisch-inflammatorische Erkrankungen der Lunge wird etabliert. Humane Endothelzellen und bronchiale Epithelzellen werden mittels Gentransfer immortalisiert, die daraus resultierenden Zellen auf ihre Eigenschaften untersucht und mit den Parentalzellen verglichen. Hierbei werden sowohl Ruhebedingungen als auch die biologische Antwort bei Stimulation berücksichtigt. Die immortalisierten Zellen werden auf Transfiltern ausgesät und unter verschiedenen Kulturbedingungen getestet. Ein multiparametrisches Detektionsverfahren wird eingesetzt, um Entzündungsmarker zu analysieren und das Testsytem für die entzündete Lunge (etabliert durch EDI GmbH) zu validieren. Das neue zelluläre Testsystem für die Lunge kann eine Basis für die bessere Übertragbarkeit von in vitro Ergebnissen auf die in vivo Situation darstellen.

 

b) Liste der abgeschlossenen Vorhaben