ERA-Net HIVERA: “Harmonizing Integrating Vitalizing European Research on AIDS / HIV”

Weltweit leben ca. 33 Millionen Menschen mit HIV. Mit fast 2,6 Millionen Neuinfektionen und 1,8 Millionen Toten im Jahr 2009 stellt HIV auch fast 30 Jahre nach seiner Entdeckung immer noch eine weltweite epidemiologische Bedrohung dar. Seit 10 Jahren hat sich die Zahl der Neuinfektionen in Europa nahezu verdoppelt. Hier leben schätzungsweise 2,1 Millionen Menschen mit der Infektion, davon ca. 70.000 in Deutschland.

Die Infektionsrate in Deutschland stagniert seit einigen Jahren mit ca. 3.000 Neuinfektionen/Jahr. Jedoch hat die Zahl der sich neu infizierenden Menschen besonders in Ost-Europa stark zugenommen. In diesen Staaten ist die Infektionsrate doppelt so hoch wie in Westeuropa. Unzureichende Aufklärung, Unwissenheit und Stigmatisierung erschweren den Kampf gegen die Infektion.

Durch Einwanderung aus Hochrisikogebieten außerhalb Europas und Migration innerhalb der europäischen Union ist das Reservoir für das Virus nicht erschöpft. Europäische Staaten, deren Gesundheitssysteme nicht optimal für epidemiologische Bestandsaufnahmen und gezielte Präventions- und Interventionsmaßnahmen aufgestellt sind, stehen vor Aufgaben, die sie leichter im Kontext einer europäischen Initiative lösen können.

Während im östlichen Europa die AIDS-Epidemie angekommen ist und die Prävention im Vordergrund steht, hat sich die HIV-Infektion in vielen Westeuropäischen Staaten bereits von einer schnell voranschreitenden tödlichen hin zu einer „chronischen“ Erkrankung entwickelt, zu der bisher nur wenige Erkenntnisse vorliegen und die damit die Gesundheitssysteme in Europa vor eine große Herausforderung stellt.

Die Themenkomplexe Prävention und der Umgang mit einer chronischen, dennoch infektiösen Erkrankung und deren assoziierter Erkrankungen, stellen Herausforderungen in Europa dar, die in gemeinsamen europäischen Projekten adressiert werden müssen. Bereits vorhandenes Wissen und neue, gemeinsame und grenzübergreifende Forschungsansätze sollen zu Synergieeffekten führen. Neben den durch die Europäischen Rahmenprogramme finanzierten Projekten und Netzwerken in der HIV-Forschung sollen Förderkonzepte und Programme in Europa harmonisiert und gestärkt werden.

Aus diesem Grund wurde das ERA-NET "HIVERA" (http://www.hivera.eu/) gegründet, das Forschungsaktivitäten der beteiligten europäischen Länder im Bereich der HIV-Infektion koordinieren soll.

Im Rahmen von HIVERA haben sich die folgenden Partnerorganisationen zusammengeschlossen, um die erste gemeinsame Fördermaßnahme zur Förderung multinationaler kooperativer Forschungsprojekte im Bereich der HIV-Forschung durchzuführen:

- Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hépatites Virales (ANRS), Frankreich
- Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Deutschland mit seinem Projektträger im Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt e. V. (DLR), Deutschland
- Estonian Science Foundation (ETF), Estland
- The Flemish Region/Institute for Tropical Medicine Antwerp, Belgien
- Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), Portugal
- Istituto Superiore di Sanita (ISS), Italien
- Ministerio Da Saude/AIDS Programme (CNSida), Portugal
- National Authority for Scientific Research – Romania (ANCS), Rumänien
- National Center for Epidemiology, Ungarn

Fördermaßnahmen:

Ein erster gemeinsamer Call für internationale Verbünde zu zwei Themen wurde 2011 veröffentlicht:

Thema A) Prävention bei Jugendlichen und Hochrisiko-Gruppen
Die Persistenz der HIV-Transmission in spezifischen Bevölkerungsgruppen ist von hoher Bedeutung, auch wenn die Übertragungsmuster sich in Regionen und Ländern unterscheiden. Besondere Herausforderungen stellen u. a. die anhaltende, Transmission in Jugendlichen, das persistierende Hochrisiko-Verhalten in speziellen Gruppen homosexueller Männer und die Verbreitung von HIV innerhalb Europas oder nach Europa eingetragen durch Migranten dar. Neue biologische und epidemiologische Ansätze bzgl. der Dynamik anhaltender Verbreitungsmuster sowie die Entwicklung innovativer Werkzeuge zur gezielten Prävention zur Testung und Behandlung haben Priorität.

Thema B) HIV während des Alterns (Komorbiditäten)
Fortschritte in Behandlung und Pflege haben HIV/AIDS von einer fatalen Infektion und schnell voranschreitenden tödlichen Erkrankung in eine chronische Erkrankung verwandelt, die weiterhin eine annehmbare Lebensqualität erlaubt. Als Folge besteht eine große Herausforderung im medizinischen, sozialen und ökonomischen Umgang mit der Infektion und Erkrankung in der alternden Bevölkerung. Ein in direktem Bezug dazu stehendes Problem stellt die steigende Anzahl und zunehmende Komplexität altersbedingter Ko-Erkrankungen dar, die die HIV-Infektion beeinflussen und umgekehrt; dazu gehören z. B. kardiovaskuläre, metabolische, neurodegenerative oder Krebserkrankungen. Diese Erkrankungen treten unter dem Einfluss der HIV-Infektion oftmals anders, unvorhersehbar und/oder früher als bei Nichtinfizierten auf. Neue Studien sind dringend nötig, um die Interaktion von HIV/AIDS und assoziierten Erkrankungen zu verstehen, vermeiden und in einer schnell wachsenden Gruppe alternder Patienten behandeln zu können. 

Geförderte Projekte:

EURECA, ERANET zur Aufklärung neuer Wege, die zu einer Ausrottung und Heilung von AIDS führen

Patientinnen und Patienten mit der Immunschwächekrankheit AIDS müssen lebenslang mit Medikamenten behandelt werden. Eine vollständige Heilung ist bislang nicht möglich. Dies liegt hauptsächlich daran, dass das humane Immundefizienzvirus (HIV) in die Immunzellen der Betroffenen eindringt und sein Erbmaterial in die menschliche Erbsubstanz integriert. So "versteckt" werden die Viren vom Immunsystem nicht erkannt. Menschliche Eiweiße helfen den Viren bei der Integration und versetzen sie in ihren unsichtbaren latenten Zustand. Andere Eiweiße wiederum sorgen dafür, dass die Viren aus der menschlichen Erbsubstanz ausgeschnitten werden, um sich vermehren zu können. Nur in diesem Moment ihres Lebenszyklus können die Viren vom menschlichen Immunsystem erkannt und angegriffen werden. Die Eiweiße, die für diese als Latenz und Reaktivierung bezeichneten Abschnitte im Lebenszyklus der HIV-Viren gebraucht werden, sind erfolgversprechende Ziele für neue AIDS-Medikamente. In einem länderübergreifenden Verbund arbeiten zukünftig belgische, deutsche und französische Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gemeinsam daran, diese Eiweiße zu identifizieren und ihre Rolle bei der Eliminierung der Viren zu untersuchen.

Anteil PEI

Paul-Ehrlich-Institut Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Str. 51-59 63225 Langen

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Renate König 06103 774019 01KI1307A 245.096 EUR 01.02.2014 - 31.01.2017

Die HIV/AIDS-Pandemie ist nach wie vor eine ernstzunehmende Bedrohung für die menschliche Gesundheit. Derzeit sind mehr als 34 Millionen Menschen mit HIV infiziert. Durch die besonderen Eigenschaften von HIV ist dieses Pathogen jedoch schwer zu eliminieren, da es sich in das Genom der Wirtszelle einbaut und HIV in langlebigen Gedächtniszellen als latentes Provirus persistiert, das so vor dem Immunsystem versteckt wird. Für die Entstehung von HIV-Latenz oder die Reaktivierung von Zellen, um neue Viren zu produzieren, sind bisher unbekannte Faktoren der Wirtszelle verantwortlich. Ziel dieses Projektes ist es, Faktoren, die für HIV-Latenz oder Reaktivierung verantwortlich sind, zu identifizieren und zu validieren. Dies soll zunächst in Zellkultur, später in primären Blutzellen, in einem genom-weiten Hochdurchsatz-Verfahren getestet werden. Anschließend werden gefundene Faktoren validiert. Des Weiteren soll ein geeignetes Tiermodell für die Untersuchung der neu identifizierten Faktoren etabliert werden. Die Komplexität der engen Beziehung zwischen Virus und Wirtszelle, der HIV-Latenz zugrunde liegt, erfordert eine enge Kollaboration der akademischen Forschung und industriellen Partnern, um die Herausforderung, die HIV-Latenz darstellt, gemeinsam in Angriff zu nehmen. In diesem Projekt identifizierte Faktoren, die HIV-Latenz beeinflussen, stellen neue pharmakologische Angriffsziele für Therapeutika dar. Um neu entwickelte Therapeutika testen und validieren zu können, ist ein adäquates Tiermodell zwingend notwendig. Dieses wird ebenfalls in diesem Projekt aufgebaut.

 

Anteil Heidelberg

Universitätsklinikum Heidelberg Department für Infektiologie Im Neuenheimer Feld 672 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich 06221 56-5001 01KI1307B 186.007 EUR 01.02.2014 - 30.09.2017

Antiretrovirale Therapie (ART) hat die Erkrankung zwar langfristig behandelbar, aber nicht heilbar gemacht. Patienten unter ART tragen weiterhin HIV-Genome in langlebigen Gedächtniszellen und benötigen daher lebenslange Therapie. Diese Latenz wird durch die komplizierte Interaktion von Erreger und Wirt bedingt. Determinanten des Wirtes sind die Wahl der Integrationsstelle, die epigenetische Kontrolle sowie die transkriptionelle Regulation des HIV-Genoms. Dementsprechend ist HIV-Latenz oder Reaktivierung eng mit dem Zustand der Zelle und deren Kofaktoren oder Restriktionsfaktoren gekoppelt. Für eine effektive Strategie zur HIV-Heilung ist ein umfassendes Verständnis der zellulären Faktoren für HIV-Latenz und Reaktivierung unbedingt erforderlich. Hierzu werden in EURECA neue zelluläre Determinanten der Latenz und Reaktivierung identifiziert und in Zellmodellen und Patientenproben validiert. Darüber hinaus wird die Bedeutung der (LEDGF/p75-vermittelten) Selektion der Integrationsorte sowie des zellulären Reservoirs in Zellmodellen, Patientenproben und im Tierversuch untersucht.

 

IRIFCURE: Rekonstitution des Immunsystems in der funktionellen Heilung HIV-infizierter Patienten durch gezielten Angriff des Virulenzfaktors Nef

Patientinnen und Patienten mit der Immunschwächekrankheit AIDS müssen lebenslang mit Medikamenten behandelt werden. Eine vollständige Heilung ist bislang nicht möglich. Ein Merkmal der Erkrankung ist die Schwächung des Immunsystems, die bisher auch bei medikamentöser Behandlung nicht vollständig behoben werden kann. Sie wird vermutlich durch ein Eiweiß des AIDS-Virus verursacht, das als „Nef“ (negative factor) bezeichnet wird. Dieses Eiweiß soll durch die Zusammenarbeit im Verbund gezielt gehemmt werden. Es wird untersucht, ob hierfür Substanzen herangezogen werden können, die bereits zur Behandlung anderer Erkrankungen zugelassen sind. Es besteht die Hoffnung, dass diese Substanzen die Schwächung des Immunsystems dauerhaft beheben können. Hieraus könnten dann neue AIDS-Medikamente entwickelt werden, die eine funktionelle Heilung der Erkrankung ohne eine ständige medikamentöse Behandlung ermöglichen. In einem länderübergreifenden Verbund arbeiten zukünftig belgische, französische und deutsche Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gemeinsam daran, Hemmstoffe gegen das Eiweiß Nef zu finden und ihre Rolle bei der Wiederherstellung des Immunsystems zu untersuchen. In Heidelberg liegt der Schwerpunkt auf der Analyse der Effekte, die das Eiweiß Nef auf das Immunsystem ausübt. An der Universität Erlangen werden die Nef-Eiweiße aus vorhandenen Patientenproben untersucht und ihre Hemmbarkeit mit bekannten Substanzen getestet.

Anteil Heidelberg

Universitätsklinikum Heidelberg Department für Infektiologie Im Neuenheimer Feld 672 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Oliver Till Fackler 06221-56-1322 01KI1305A 201.284 EUR 01.02.2014 - 31.07.2017

Ziel ist es, in therapierten HIV-Patienten den Umfang der unzureichenden Thymus-abhängigen Immunfunktion und die Rolle von Nef hierbei zu untersuchen. Zudem werden neue Ansätze der anti-HIV-Therapie unter Berücksichtigung von Nef getestet. Es werden immunologische und virologische Parameter in Patienten gemessen und die biologischen Eigenschaften ihrer vorrangigen Nef-Varianten hinsichtlich Virioninfektiosität, zellulärem Transport und Motilität in vitro bestimmt. Zudem werden neue Strategien zur Blockierung von Nef und verfügbare Medikamente aus anderen klinischen Bereichen auf ihre Funktionalität hin bemessen, Nef-Funktionen zu hemmen und somit mögliche Anwendung in der HIV-Behandlung zu finden. Ergebnisse aus in vitro-Untersuchungen werden dabei mit in vivo-Daten ergänzt und korreliert.

 

Anteil Erlangen

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsklinikum - Hautklinik Hartmannstr. 14 91052 Erlangen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Andreas Baur 09131 85-32783 01KI1305B 242.244 EUR 01.02.2014 - 31.01.2017

Ziel dieses Vorhabens ist es, in HIV-Patienten mit ART (anti-retroviraler Therapie) Grund und Umfang der unzureichenden Wiederherstellung einer funktionellen T-Zell-Population zu beschreiben und die Rolle des Nef-Proteins hierbei herauszuarbeiten. Dazu werden 1) immunologische und virologische Parameter in ART-behandelten Patienten gemessen; 2) die biologischen Eigenschaften der nef-Gene aus diesen Patienten bestimmt und 3) teils klinisch erprobte Molekülinhibitoren (SMI: small molecule inhibitors) der Signaltransduktion auf ihre Fähigkeit getestet, Nef-Funktionen in vitro und in vivo zu hemmen. Sollten diese SMI messbare Effekte zeigen, könnten sie möglicherweise in der Therapie von HIV-Patienten eingesetzt werden. Der Antrag verfolgt die Hypothese, dass die Wiederherstellung des Immunsystems durch eine anhaltende Aktivität des Nef-Proteins verhindert wird. Es werden unterschiedliche Parameter der Immundefizienz in Patienten gemessen und mit Nef-Funktionen korreliert. Es soll demonstriert werden, dass Nef-Funktionen, in vitro und in vivo, durch etablierte Inhibitoren der Signaltransduktion unterbunden werden können. Es sind drei Ziele definiert: Ziel 1: Klinik: Korrelation von Parametern der HIV-Infektion mit Immunfunktionen infizierter, aber virologisch kontrollierter Patienten. Ziel 2: Von der Klinik ins Labor: Korrelation der Immunfunktion mit Nef-Funktionen in vitro. Ziel 3: Vom Labor in die (Prä-)Klinik: Hemmung von Nef-Funktionen durch Signalinhibitoren.

 

ECHAM: Metabolische Lebererkrankungen in einer europäischen Kohorte alternder HIV-monoinfizierter Patienten

Höheres Alter ist bei HIV-infizierten Patienten aufgrund der Primärerkrankung und Toxizitäten der antiretroviralen Therapie (ART) mit erhöhter Prävalenz abdominaler Obesität und einer Reihe von Komorbiditäten assoziiert. Die Fettleber (NAFLD) könnte bei diesen Patienten einen unterschätzten Aspekt dieses allgemeinen Alterungsprozesses darstellen, der eine zusätzliche Erklärung der erhöhten Inzidenz von Herz-Kreislauferkrankungen darstellen könnte. Erhöhtes Alter wurde in einer Vielzahl von Studien als einer der wichtigsten unabhängigen Schlüsselfaktoren für die ungünstige Entwicklung von nicht-alkoholischer Fettleber (NASH) und Fibrose identifiziert.

Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Immunologie und Rheumatologie Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Georg Behrens 0511 532-5337 01KI1205A 707.364 EUR 01.11.2013 - 31.10.2017

Eine einfache Steatose (Fettleber) ist generell mit einer guten Prognose vergesellschaftet, eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH, Leberentzündung) kann jedoch zu Fibrose (Bindegewebsvermehrung) und Zirrhose (Lebervernarbung) führen. Die Prävalenz der NASH bei HIV-Infizierten ist wenig untersucht. Eine Steatose findet sich bei bis zu 40% der HIV-infizierten Patienten, häufig in Verbindung mit Übergewicht und metabolischen Erkrankungen. Dieses Projekt hat zum Ziel, die Ausprägung von Leberschädigungen bei HIV-Patienten mit metabolischen Störungen oder persistierend erhöhten Transaminasen zu untersuchen. Die Studien erfolgen an acht Zentren in drei europäischen Ländern (Frankreich, Belgien, Deutschland). Über Blutentnahmen werden metabolische Untersuchungen an HIV-Patienten durchgeführt und mittels nichtinvasiver Verfahren der Fibrosegrad der Leber dieser Patienten gemessen. Darüber hinaus erfolgen Messungen von Biomarkern zur Bestimmung der Fibrose und Identifizierung inflammatorischer Komponenten bei diesen Patienten. Im Rahmen der Zellkulturuntersuchungen werden HIV-Medikamente auf ihre Wirkung auf die Autophagie in Hepatozyten untersucht.

 

Liste der abgeschlossenen Vorhaben