Transnationale Projekte 2012

 

Untersuchung des kardialen Phänotyps von Muskulärer Dystrophie (HEART DM)

Muskuläre Dystrophien sind eine Gruppe seltener Erkrankungen, die durch Muskelschwund charakterisiert sind. Myotonische Dystrophie (DM) ist eine Erkrankung aus dieser Gruppe, von der hauptsächlich Erwachsene betroffen sind. Der fortschreitende Muskelschwund betrifft sowohl Arme und Beine, es können jedoch auch andere Symptome auftreten wie z. B. Rhythmusstörungen des Herzens. Die Erkrankung ist nicht heilbar und führt häufig aufgrund von Atmungsbeschwerden oder Herzversagen zum Tod. Die Ursachen sind Veränderungen im Erbgut. Dies führt zu einer Verlängerung einer bestimmten Basenfolge in dem entsprechenden Gen (sog. CTG- und CCTG-Ausdehnungen). Daher binden bei der Expression des Gens mehr Proteine an diesen Bereich in der RNA und sind somit in ihrer Funktion gestört. Wie sich dies auf die Veränderungen im Herzmuskel auswirkt, ist jedoch noch nicht bekannt. Ziel des Verbundes ist es daher, die Veränderungen im Herzmuskel bei myotoner Dystrophie zu untersuchen. Dazu sollen Zell- und Tiermodelle, wie Drosophila- oder Mausmodelle, entwickelt, die molekularen Entstehungsmechanismen charakterisiert und letztlich Ansatzpunkte für mögliche Therapien definiert werden.

Analyse des kardialen Phänotyps mit Engineered heart tissue von patienten-spezifischen iPS-Zellen

Universität Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Arne Hansen 040 7410-57207 01GM1305 325.889 EUR 01.04.2013 - 28.02.2017

Im Rahmen dieses Vorhabens werden Hautzellen von Patienten mit myotoner Dystrophie und nicht betroffenen Kontrollen entnommen und in sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS Zellen) reprogrammiert. Diese werden anschließend in einen bestimmten Typ Herzzellen, die Kardiomyozyten, differenziert. Daraus kann dreidimensionales Kraft-entwickelndes Herzgewebe (engl. Engineered Heart Tissue, EHT) hergestellt werden, was die Kontraktion des Herzens nachbildet. Das EHT von Patienten mit DM und gesunden Kontrollprobanden wird anschließend funktionell untersucht, um die molekularen Ursachen der Erkrankung zu charakterisieren. Zudem wird der Einfluss bestimmter pharmakologischer Substanzen auf die EHT-Funktion untersucht. In einem weiteren Ansatz werden Proteine, die von den anderen Partnern des Verbundes identifiziert wurden, in humanen EHTs aus Kontroll-iPS-Zellen überexpremiert und funktionell charakterisiert. Die hier gewonnenen Ergebnisse tragen dazu bei, die Veränderungen im Herzmuskel von DM-Patienen besser zu verstehen und somit Ansatzpunkte für neue Therapien zu finden.
 

Europäisches Diamond-Blackfan-Anämie-Konsortium (EuroDBA)

Die seltene Erkrankung Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) löst bereits im Kindesalter eine schwere Blutarmut und körperliche Fehlbildungen aus. Die Vorgänge, die zum Ausbruch der Krankheit führen, sollen jetzt besser verstanden werden. Die Untersuchungen in diesem Forschungsprojekt werden dadurch ermöglicht, dass DBA-Patienten durch bereits existierende europäische Patientenregister identifiziert werden können. Aus Blut- und Gewebeproben der Patienten wird der deutsche Verbundpartner Zell-Linien herstellen. Diese werden dann im Labor mit biochemischen, immunologischen und genetischen Methoden untersucht. Letztendlich sollen neue krankheitsverursachende Gene identifiziert werden. Anhand der Ergebnisse könnten langfristig diagnostische Werkzeuge und innovative Wirkstoffe mit potenzieller therapeutischer Wirksamkeit entwickelt werden.

Arbeitspakete: EBV-Zelllinien für Polysomenprofiling, Gesamtgenom- und Gesamttranskriptom-Sequenzierung, Evaluation der Transkriptomdaten für die Diagnostik

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Universitätsklinikum Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Mathildenstr. 1 79106 Freiburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Marcin Wlodarski 0761 270-46220 01GM1301 530.920 EUR 01.02.2014 - 31.08.2017

Folgende Methodik kommt zum Einsatz: Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von Patientenmaterial, Untersuchung der Primärzellen, Generierung von Zell-Linien für funktionelle Studien, Verwendung des Zebrafisch-Modells für die funktionelle Validierung von neuen genetischen Defekten, sowie die Etablierung von neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen. Die Patientenkohorten basieren auf den vorbestehenden europäischen DBA-Registern, welche durch dieses Projekt weiter vergrößert werden sollen. Die funktionellen Untersuchungen fokussieren auf einen neuen Mechanismus von Zelltod in der roten Zellreihe von DBA-Patienten. Patientenzellen werden mit biochemischen, immunologischen, und mikroskopischen Methoden analysiert. Anhand der Ergebnisse sollen neue diagnostische Tools und innovative Wirkstoffe mit potenzieller therapeutischer Wirksamkeit erforscht werden.

 

Abgeschlossene Vorhaben