2014 - 2017

 

Nanopartikel-verstärkte molekulare Fluoreszenz-Endoskopie zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsklinikum - Medizinische Klinik 1 Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie Ulmenweg 18 91054 Erlangen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Markus F. Neurath 09131 85-35204 01KT1410 231.934 EUR 01.07.2014 - 30.06.2017

Die endoskopische Detektion von Tumorvorstufen in der Koloskopie stellt den Goldstandard bei der Prävention des kolorektalen Karzinoms (KRK) dar. Trotz zahlreicher technologischer Fortschritte werden jedoch 6% aller KRKs und 12-17% der Tumorvorstufen (Adenome) in der Routineendoskopie übersehen. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer Nanopartikel-verstärkten molekularen Fluoreszenz-Endoskopie zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms. Hierfür werden Nanopartikel entwickelt, die spezifisch an das EpCAM-Protein binden, welches von KRK-Zellen verstärkt exprimiert wird. Durch Markierung mit Fluoreszenzmarkern wird die Darstellung geringer Nanopartikel-Mengen durch die Fluoreszenz-Koloskopie und dadurch die Erkennung sehr kleiner Vorstufen des KRKs ermöglicht. Das Projekt beinhaltet die Entwicklung der Nanopartikel, deren Herstellung entsprechend GMP-Standard und deren Testung in präklinischen Modellen. Während der gesamten Projektlaufzeit werden regulatorische und ethische Aspekte einer klinischen Anwendung der Nanopartikel berücksichtigt, um eine Übertragung auf die klinische Diagnostik vorzubereiten.

 

Neue Technologien zur Detektion von HLA-Verlust im Leukämierezidiv nach allogener Blutstammzelltransplantation und Identifikation von Risikofaktoren

Universität Duisburg-Essen - Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dietrich W. Beelen 0201 723-3137 01KT1409 180.000 EUR 01.07.2014 - 30.06.2017

Die akute myeloische Leukämie (AML) und andere mit ihr verwandte bösartige Bluterkrankungen sind durch Knochenmarkstransplantation (KMT) von gesunden Spendern heilbar, da das Immunsystem des Spenders nicht-verwandte Gewebemerkmale („Human Leukocyte Antigens", HLA) auf den verbleibenden leukämischen Zellen erkennen und diese auf Grund dessen eliminieren kann. Leider tritt dennoch in etwa 30% der Fälle ein Rezidiv auf, welches sich häufig durch die selektive Eliminierung der nichtverwandten HLA-Antigene aus dem Genom der rezidivierenden Leukämieblasten auszeichnet („HLA-Verlust Rezidiv"). Das vorliegende Vorhaben hat das Ziel, neue Methoden zur Früherkennung des HLA-Verlust Rezidivs nach allogener KMT zu entwickeln, die Häufigkeit seines Auftretens sowie relevante klinische und immungenetische Risikofaktoren zu bestimmen. Das Ziel dieses Vorhabens wird in einem Verbundprojekt mit sechs der wichtigsten Europäischen KMT-Zentren in Mailand, Marseille, Paris, Tel-Hashomer und den Universitätskliniken (UK) Essen und Dresden, durchgeführt werden. An allen diesen Zentren wird neben der klinischen KMT und Nachsorge mit fortschrittlichen Methoden, auch translationale Forschung auf diesem Gebiet durchgeführt. Die Arbeitsplanung sieht vier wesentliche Schritte vor, welche die Entwicklung von quantitativen PCR-Systemen für die Nachverfolgung von HLA-Allelen 1), die retrospektive Untersuchung von Leukämie-Rezidiven nach allogener KMT 2), die Verknüpfung der experimentellen mit den klinischen Daten 3) und die Implementierung der entwickelten Techniken an den anderen Verbundzentren zu ihrem prospektiven Einsatz 4) vorsehen.

 

Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Medizinische Klinik und Poliklinik I Fetscherstr. 74 01307 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Bornhäuser 0351 458-4190 01KT1408 143.414 EUR 01.07.2014 - 30.06.2017

Obwohl die allogene Blutstammzelltransplantation ein kuratives Potenzial in der Behandlung von akuten Leukämien besitzt, kommt es leider immer wieder dennoch zu einem Rückfall der Grunderkrankung trotz Transplantation. Diese Rückfälle sind mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert und in einigen Fällen, insbesondere nach HLA-nicht identer Transplantation, findet sich ein partileller Verlust der HLA-Merkmale als potenzielle Ursache für ein Entkommen der Leukämiezellen aus der Kontrolle der Effektorzellen des Spenders. Hauptziel des Projektes ist es, durch neue Diagnostikverfahren, das Phänomen des HLA-Verlustes frühzeitig nach Transplantation zu erkennen und bestimmte Risikofaktoren zu beschreiben, die eine entsprechende Interventionsmöglichkeit in Zukunft erlauben. Endziel ist es demnach die Ergebnisse der allogenen Tranplantation bei Hochrisikoleukämien durch die Etablierung neuer Früherkennungsmethoden zu verbessern. 1) Etablierung einer senstitiven qPCR-Methode mit der an verschiedenen Zentren ein Verlust von HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 sensitiv erkannt werden kann. 2) Retrospektive Analyse von in verschiedenen Zentren des Konsortiums eingelagerten Proben, die im Rezidiv nach allogener Blutstammzelltransplantation gewonnen wurden. 3) Integration der Laborbefunde mit klinischen Datenbanken, um das Risiko des HLA-Verlustes bestimmten Risikokonstellationen bzw. Transplantationsformen zuordnen zu können. 4) Prospektive Validierung der gewonnen Ergebnisse an den teilnehmenden Zentren.

 

Identifikation epigenetischer Brustkrebs-Risikofaktoren und ihrer ätiologischen Determinanten – Ein integrierter Ansatz zur Biomarkerentwicklung und zur epigenetischen Abschätzung des Brustkrebsrisikos in prospektiven Kohortenstudien

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Epidemiologie von Krebserkrankungen (C020) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Rudolf Kaaks 06221 422219 01KT1406 343.938 EUR 01.10.2014 - 30.09.2017

Trotz der Verfügbarkeit neuer Chemotherapeutika sowie Fortschritten beim Screening, ist Brustkrebs immer noch die häufigste Krebsart die bei Frauen in Industrieländern auftritt. Epigenetische Veränderungen sind in primären Brusttumoren allgegenwärtig, aber über den Einfluss von Ernährung und Lebensstil bzw. von endogenen Faktoren auf diese Änderungen ist wenig bekannt. Die diesem Projekt zugrunde liegende Hypothese ist, dass Umweltfaktoren und endogene Faktoren Änderungen im Methylom auslösen, dass diese Änderungen zur Entstehung von Brustkrebs beitragen, und dass sie als Biomarker für die Primär- und Sekundärprävention dienen können.  Die drei Hauptziele des Gesamtprojektes sind: 1) Die Identifizierung von DNA-Methylom Veränderungen in Brusttumoren und Surrogatgewebe unter Verwendung einer großen Stichprobe von mehreren tausend Probanden einer prospektiven Kohorte, 2) die Bestimmung von Ernährungs-/Lebensstil- und endogenen Faktoren, die epigenetische Veränderungen beeinflussen und 3) die Bewertung von im Rahmen des Projekts identifizierten Methylierungsmarkern als Prädiktoren in einem klinischen Kontext. Dieses Projekt basiert auf der „European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition" (EPIC), einer Kohortenstudie, die in 23 Zentren in zehn europäischen Ländern durchgeführt wird und setzt zur Identifikation und Validierung von Biomarkern leistungsfähige epigenomische Technologien ein. Im Rahmen dieses Teilprojekts werden Bioproben aus der EPIC-Heidelberg Studie bzw. der NCT-Gewebebank gesammelt, verarbeitet und für die Methylierungsuntersuchungen durch die Partner zur Verfügung gestellt. Ergebnisse dieser Untersuchungen werden zusammen mit epidemiologischen Daten aus der EPIC-Studie in Relation zum Brustkrebsrisiko analysiert sowie in Risikomodelle zur Brustkrebsprädiktion integriert.

 

Entwicklung eines umfassenden Risiko-Prädiktionsmodells für Trägerinnen einer Mutation in BRCA1 und BRCA2

Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Fetscherstr. 74 01307 Dresden

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Karin Kast 0351 45812880 01KT1405 243.480 EUR 01.10.2014 - 30.09.2017

Geplant ist die prospektive Erfassung gesunder Anlageträgerinnen einer pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 zur Bestimmung des Einflusses der mammographischen Dichte auf die individuelle Erkrankungswahrscheinlichkeit. Darüber hinaus wird der Einfluss einer bilateralen prophylaktischen Salpingoophorektomie auf die mammographische Dichte und das Erkrankungsrisiko untersucht. Basis- und Follow up Daten, sowie DNA und die Bilddaten werden gesammelt, anhand von ärztlichen Epikrisen und Befundberichten überprüft und in die Datenzentralen nach Amsterdam, Utrecht und Cambridge gesendet.  Im internationalen Kontext und mit höheren Fallzahlen wird ein bereits bestehendes, umfassendes Risikoberechnungsmodel damit erweitert. Nach Aktualisierung der Einverständniserklärungen und Finalisierung der Follow up-Fragebögen ist die Beantragung des Ethikvotums in allen 15 Zentren des Konsortiums sicherzustellen. Parallel dazu wird die bestehende Datenbank um einige nicht genetische Variablen und die Follow up Funktion erweitert. Einverständniserklärungen und Baseline-Fragebögen werden an 1364 initial gesunde Anlageträgerinnen ohne bilaterale prophylaktische Mastektomie (BPM) und bilaterale prophylaktische Salpingoophorktomie (BPSO) und mit vorliegender Basismammographie/Basis-MRT gesandt. Es werden darüber hinaus die Tumordiagnosen überprüft und die dazugehörigen klinischen und histopathologischen Daten festgestellt. In den Zentren wird DNA angefordert und zur Genotypisierung nach Cambridge versandt. Nach zwei Jahren werden Follow up Fragebögen an die Anlageträgerinnen ausgegeben und nochmals Mammographie- /MRT-Bilder angefordert und prozessiert.

 

Personalisierte Prävention von kolorektalen Adenomen durch Verwendung von genetischer Variabilität als Biomarker für Wirksamkeit von und wirkstoffassoziierten Nebenwirkungen durch COX Hemmer

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) NCT - Abt. Präventive Onkologie Im Neuenheimer Feld 460 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dominique Scherer 06221 56-35980 01KT1404 407.390 EUR 01.07.2014 - 30.06.2017

Darmkrebs stellt ein großes Gesundheitsproblem dar, das aufgrund der Heterogenität der Krankheit personalisierte Präventionsstrategien erfordert. NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs, z.B. COX Hemmer) wurden vielfach mit einem signifikanten Rückgang von Adenomen assoziiert und gehören somit zu den vielversprechendsten chemopräventiven Maßnahmen der Darmkrebsvorbeugung. Jedoch steht dem ein erhöhtes Risiko verschiedener Nebenwirkungen entgegen. In der Pilotstudie konnte ein Zusammenspiel von genetischer Variabilität und NSAID-Einnahme gezeigt werden, welches das Wiederauftreten von Adenomen sowie NSAID-assoziierten Nebenwirkungen beeinflusst. Darauf aufbauend ist dieses Projekt eine translationale, pharmakogenetische Studie, die an drei abgeschlossene randomisierte klinische Studien zur Untersuchung von NSAIDs als sekundäre Präventionsmaßnahme bei Adenompatienten anschließt. Ziel ist es, Polymorphismen als Biomarker für 1) das Wiederauftreten von kolorektalen Adenomen, 2) Effizienz von und Nebenwirkungen durch COX Hemmer in der Chemoprävention von Adenomen zu nutzen. Dieses Projekt reflektiert einen einzigartigen Ansatz zur Entwicklung von personalisierten chemopräventiven Strategien in der Vorbeugung von kolorektalen Adenomen durch persönliche, genetische Fingerabdrücke. Das Projekt basiert auf fünf Arbeitspaketen: 1. Kontaktaufnahme mit Patienten, Einverständniserklärung,  Probengewinnung. 2.  Identifizierung zusätzlicher Polymorphismen, die mit Wirksamkeit und Nebenwirkungen durch Celecoxib (COX Hemmer) bei der Chemoprävention von kolorektalen Adenomen zusammenhängen. 3. Validierung der identifizierten Polymorphismen, die mit Wirksamkeit und Nebenwirklungen von COX Hemmern zusammenhängen, in einer größeren Population. 4. Untersuchung der identifizierten Polymorphismen hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei der Vorbeugung von kolorektalen Adenomen durch andere Wirkstoffe (Rofecoxib, Aspirin). 5. Publizieren und Mitteilen der produzierten Ergebnisse.

 

Das metabolomische Profil im Kontinuum der kolorektalen Karzinogenese

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) NCT - Abt. Präventive Onkologie Im Neuenheimer Feld 460 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Nina Habermann 06221 56-36388 01KT1403 323.896 EUR 01.07.2014 - 30.06.2017

Mit metabolomischen Untersuchungen, einem innovativen und wirkungsvollen Ansatz zur systematischen Messung einer großen Metabolitenanzahl, können biologische Phänotypen hochpräzise charakterisiert werden. Begleitend zur Individualisierung von Präventionsstrategien gegen die Weiterentwicklung von Kolorektalkrebs (KRK) sind neue Biomarker, die das Progressionrisiko beschreiben, dringend notwendig. Durch die Plasmaananalyse von kolonkrebsfreien Personen, Patienten mit kolorektalen Adenomen und Kolorektalkrebspatienten (KRK, Stadium I-IV) sollen innerhalb des neu gegründeten MetaboCCC-Konsortiums Veränderung des Metaboloms im Verlauf der Kolorektalkrebsentwicklung untersucht werden. Dafür werden insgesamt 2.300 Plasmaproben, die aus gut beschriebenen Kohorten vierer TRANSCAN Länder (Niederlande, Deutschland, Österreich, Norwegen) stammen, von Experten am IARC (Frankreich) untersucht. Es werden verschiedene Entdeckungs- und Validierungsreihen eingesetzt, mit Hilfe derer zugrundeliegende biologische Mechanismen aufgedeckt werden. Zur Beantwortung dieser Fragestellung werden sowohl ein Hypothesen getriebener (targeted) Ansatz als auch ein empirischer Screen (untargeted Metabolomics) eingesetzt. Unser Ziel ist a) die Bestimmung präventiver und prädisponierender Plasmametabolite, die Adenomfälle von Kontrollen unterscheiden, b) die Bestimmung von Plasmametaboliten, die KRK im Vergleich zu Kontrollindividuen und Adenompatienten unterscheiden, c) die Prüfung von Markern, die sich in den Stadien des KRK unterscheiden. Durch ein Design mit Aufdeckungs- und Validierungsphasen ist es uns möglich, robuste metabolomische Signale der kolorektalen Karzinogenese aufzudecken. Zur Charakterisierung des Metaboloms kommen zwei verschiedene Strategien zur Anwendung, ein Hypothesen getriebener (targeted) Ansatz und ein empirischer Screen (untargeted metabolomics). Die Ergebnisse werden durch den Einschluss mehrerer europäischer Kohorten generalisierbar sein.

 

Krebsvorsorge durch Optimierung der familiären Risikoabschätzung und Genidentifizierung

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulargenetische Epidemiologie Im Neuenheimer Feld 580 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Kari Hemminki 06221 42-1800 01KT1402 351.472 EUR 01.07.2014 - 30.06.2018

Es gibt eindeutige Hinweise, dass die klinisch-genetische Beratung für erbliche Krebserkrankungen Leben retten und die Angst lindern kann. Primäres Ziel des Projektes ist die Entwicklung von Risiko-Vorhersage-Modellen unter Verwendung systematisch ausgewerteter Daten in Bezug auf familiäre Risiken basierend auf der Schwedischen Populationsdatenbank mit 15 Mio. registrierten Individuen und 1.7 Mio. registrierten Krebsdiagnosen. Diese Risikoschätzung wird daraufhin in ein Vorhersage-Tool für Internetplattformen transformiert und nach einer Validierung auf einer diesbezüglichen Webseite veröffentlicht. Das Tool soll Familien dabei  unterstützen, ihr Krebsrisiko für die folgenden 5, 10 oder 20 Jahre auf Basis der Familien-Krebs-Konstellation vorherzusagen. Als sekundäres Ziel sollen für genetisch bedingte Krebserkrankungen Familien ermittelt werden, in denen die gleiche Krebserkrankung bei verschiedenen Familienmitgliedern auftritt. Eine Bedingung ist, dass bei den Mitgliedern einer Familie die gleiche Krebserkrankung diagnostiziert wurde, da davon ausgegangen wird, dass sie Träger des gleichen Gendefektes sind. Alle Proben werden dann mit Hilfe einer Datenbank, die inzwischen mehr als 16.000 familiäre Krebserkrankungen enthält, identifiziert. Die Keimbahn-DNA werden genomweit sequenziert und alle kritischen Mutationen  durch bioinformatische Werkzeuge herausgefiltert und durch molekulare / funktionelle Bevölkerungsstudien bestätigt. Es wird erwartet, dass die neu identifizierte Genvariante für Mutationstests in Krebskliniken verwendet werden kann.

 

Translationale Implementierung von Genetischer Evidenz beim Management von MDS

Westfälische Wilhelms-Universität Münster Institut für Medizinische Informatik Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A11 48149 Münster

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Dugas 0251 83-55262 01KT1401 396.499 EUR 01.10.2014 - 30.09.2017

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von heterogenen hämatologischen Malignomen. Die Prognose dieser Patienten variiert beträchtlich, von einer stabilen, sich langsam entwickelnden Erkrankung bis hin zu deutlich aggressiveren Formen. Etwa 30% der MDS-Patienten entwickeln eine aggressive akute myeloische Leukämie. Für Patienten, die anhand klinischer Parameter und Laborbefunde derzeit als "lower-risk MDS" eingestuft werden, ist es sehr schwierig vorherzusagen, welcher Patient eine rasch oder langsam fortschreitende Erkrankung entwickeln wird. Folglich ist es unklar, welche Patienten von frühzeitigen therapeutischen Interventionen profitieren würden und bei welchen Patienten eine eher abwartende Therapie vorteilhaft wäre. Dies ist deshalb besonders wichtig, weil MDS-Patienten häufig in höherem Lebensalter sind und viele von ihnen Ko-Morbiditäten aufweisen, sodass eine Behandlung einen deutlichen Effekt auf die Lebensqualität haben könnte. Eine umfassende Analyse der möglichen Mutationen bei MDS wäre sehr hilfreich, um Diagnose, Prognose und Stratifizierung der Patienten für intensive Therapieformen zu unterstützen. Dies ist jetzt möglich durch die Einführung von neuartigen Hochdurchsatzverfahren, bekannt als next generation sequencing (NGS). In diesem Projekt beabsichtigen wir die neueste NGS-Technologie für diesen Zweck einzusetzen, mit der man alle bekannten Mutationen bei MDS in einem einzigen Experiment analysieren kann. Es ist geplant, Material von 1.000 lower-risk MDS-Patienten zu analysieren, die im EU-MDS-Register erfasst sind, in dem klinischer Status, Follow-Up, Lebensqualität und alters-assoziierte Ko-Morbiditäten dokumentiert sind. Es wird erwartet, dass diese Validierung wichtige Konsequenzen für das künftige Management von MDS hinsichtlich Prävention eines Fortschreiten der Erkrankung hat und dazu beiträgt, dass MDS Patienten die jeweils am besten geeignete Therapie erhalten.