Forschungsnetz psychische Erkrankungen

Verbund BipoLife im Forschungsnetz psychische Erkrankungen

Erkrankungen aus dem Bereich der Bipolaren Störungen sind schwere, phasenhaft verlaufende und zur Chronifizierung neigende psychische Erkrankungen. Sie betreffen ca. 1 % der Bevölkerung (Lebenszeitprävalenz). Das Leben der betroffenen Menschen wird durch die Erkrankung erheblich beeinträchtigt mit deutlichen Konsequenzen für die persönliche Situation, das familiäre und das soziale Umfeld.
Der Verbund BipoLife hat sich daher zum Ziel gesetzt, die Prävention, die diagnostische Früherkennung und die therapeutischen Interventionen bei drei Patientengruppen mit bipolaren Störungen zu verbessern: gesunden Menschen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko, Patientinnen und Patienten in einem Frühstadium der Erkrankung sowie Personen mit instabilem, depressivem Krankheitsverlauf, bei denen eine erhöhte Suizidgefahr besteht. Das Forschungsprogramm des Verbundes umfasst zwei multizentrische klinische Studien, eine epidemiologische Studie, zwei Forschungsprojekte zur Untersuchung der Krankheitsmechanismen sowie zwei translationale Plattformen zur Anwendung innovativer genetischer und bildgebender Methoden.
Im Verbund BipoLife arbeiten sieben spezialisierte universitäre Zentren zusammen. Dieser Allianz zur Verbesserung von Diagnostik und Behandlung dieser Erkrankungen gehören auch Patienten- und Angehörigenorganisationen an, die in der Deutschen Gesellschaft für Bipolare Störungen e.V. organisiert sind. 

Verbesserung der Früherkennung und Frühintervention bei Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung bipolarer Störungen (BD) - A1

Smartphone-basiertes ambulantes Monitoring von Frühwarnsymptomen einschließlich echtzeit-datenabhängiger therapeutischer Intervention in der Langzeitbehandlung der Bipolaren Störung

Adjuvante Psychotherapie zur Rückfallprävention während der frühen Lebensphase (< 30 J.) einer Bipolaren Störung - A2

Projekt B2: Hirnbildgebungsmarker zur Vorhersage von akuten Wirkungen einer Therapie mit Lithium bei depressiven Episoden einer bipolaren Störung mit akuter Suizidalität; mit Projekt TPP2: Bildgebungs- und Neurophysiologie-Plattform-Projekt

Internet-basierte Plattform für sicheres multizentrisches Rekrutieren, phänotypische Charakterisierung, Sammlung von Biomaterial und molekulare Analysen - TPP1

Teilprojekt TPP2: Bildgebungs- und Neurophysiologie-Plattform

Adjuvante Psychotherapie bei Patienten im frühen Stadium einer bipolaren affektiven Störung - A2 TPP2

Identifikation von Genen und microRNAs, B3 sowie Biobankplattform und Infrastrukturplattform für alle BipoLife-Projekte sowie alle neun Verbünde (TPP1/NetBiomics)

Verbund GCBS im Forschungsnetz psychische Erkrankungen

Im Forschungsverbund „German Center for Brain Stimulation“ (GCBS) sollen Hirnstimulationsverfahren weiterentwickelt werden. Hirnstimulationsverfahren gehören zu den klinisch-relevanten, therapeutischen Methoden in der Psychiatrie. Damit soll mittel- und langfristig die Behandlung psychischer Erkrankungen verbessert werden. Dies gilt insbesondere für solche Krankheitsbilder, die wenig oder nicht ausreichend auf die bisherigen Therapieansätze (vor allem Pharmakotherapie und Psychotherapie) ansprechen. Stimulationsverfahren bieten als reversible, neuromodulierende Verfahren die Möglichkeit, die pathologisch veränderten Hirnareal- und Netzwerkaktivitäten spezifisch zu beeinflussen. Im Zentrum der Forschungsprojekte von GCBS steht ein translationaler Ansatz. Dieser umfasst präklinische Forschung mit verhaltensorientierten, neurophysiologischen und bildgebenden Untersuchungen zu den Wirkmechanismen von Hirnstimulationsverfahren bis hin zur klinischen Anwendung. Die Ergebnisse der präklinischen Untersuchungen werden anschließend durch eine "Proof of Efficacy" (PoE, Prüfung der Wirksamkeit) in die klinische Anwendungen übertragen. Diese Studie soll den entscheidenden Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) bei Depressionen erzielen. 

tDCS, THS und rTMS in Tiermodellen psychiatrisch relevanter Phänotypen - eine komparative Studie  - WP1

Der Verbund GCBS hat sich zum Ziel gesetzt, die Wirksamkeit verschiedener Hirnstimulationsverfahren bei der Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen in einem translationalen Ansatz zu bewerten. Dabei hat dieses präklinische Vorhaben (Bochum, Dresden) die Aufgabe, in speziellen Tiermodellen (Ratten) einerseits die neuronalen Mechanismen psychiatrischer Erkrankungen genauer zu ergründen und andererseits zu untersuchen, wie verschiedene etablierte Hirnstimulationsverfahren, wie die transkranielle Magnetstimulation, die transkranielle Gleichstromstimulation und die tiefe Hirnstimulation, diese neuronalen Mechanismen modulieren können. Damit soll eine neurobiologische Basis für die Identifizierung optimaler Stimulationsverfahren bei der Behandlung spezifischer Symptomprofile geschaffen werden. Unterschiedliche Ratten-Pathologiemodelle mit spezifischen intermediären Phänotypen der Depression, Schizophrenie und Angst werden zunächst verhaltensmäßig klassifiziert (TP I) und anschließend neurobiologisch charakterisiert (Neurotransmission, Expression neuronaler Aktivitätsmarker und neurotropher Faktoren, synaptische Transmission und Netzwerk-Physiologie) charakterisieren, um Verhaltenauffälligkeiten und neurobiologische Veränderungen in einen kausalen Zusammenhang zu bringen. In der nachfolgenden Phase (TP III) wird untersucht wie die o.g. Stimulationsverfahren sowohl das Verhalten als auch die neurobiologischen Marker beeinflussen. Diese drei Stimulationsverfahren sollen verglichen werden, weil sie nicht nur eine unterschiedliche Wirkungsweise haben, sondern auch unterschiedliche Hirnregionen stimulieren können.

Optimierung der neuroplastischen Effekte der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) für die Behandlung psychiatrischer Erkrankungen - WP2

Ziel des Verbundes ist die Eploration nicht-invasiver Hirnstimulation als innovative Therapie psychischer Erkrankungen. Ziel des Vorhabens ist es, Stimulationsprotokolle der Gleichstromstimulation des Gehirns zu entwicklen, die eine optimale Effektivität aufweisen. Zunächst (Monate 1-24) werden am Modell der motorischen Hirnrinde bei gesunden Probanden Stimulationsparamter idetifziert, die optimal zur Erzeugung neuroplastischer Erregbarkeitsveränderungen der Hirnrinde geeignet sind. Parameter sind Stimulationsdauer, -stärke und -wiederholung. Für die optimierten Stimulationsprotokolle werden die physiologischen Mechanismen durch transkranielle magnetstimulation (TMS), Elektroenzephalographie (EEG) und funktionelle Magnetresonanztomographie untersucht. Es wird schließlich exploriert, ob bei psychischen Erkrankungen häufig verwendetet pharmakologische Interventionen die Effekte verändern. In der zweiten Projektphase (Monate 25-36) wird untersucht, inwiefern sich die Ergebnisse auf den präfrontalen Kortex, ein bevorzugtes Ziel vieler Interventionsverfahren, übertragen lassen. Die physiologischen Veränderungen werden durch kombinierte TMS und EEG, funktionelle Effekte durch die Kombination der tDCS mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe untersucht. In der dritten Projektphase (Monate 37-48) wird bei depressiven Patienten untersucht, inwiefern vor therapeutischer Intervention pathologisch vernänderte Neuroplastizität vorliegt, ob diese durch eine sechs Wochen andauernde Behandlung mit optimierten Stimulationsprotokollen restituiert werden kann, und inwiefern dieses mit klinischen Verbesserungen assoziiert sind. Diese Studie wird in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe der LMU durchgeführt (GCBS-WP7).

Anhaltende Verbesserung mangelnder kognitiver Kotrolle durch mit transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) unterstütztem Training - WP4

Ziel des Verbundes ist die Weiterentwicklung von Hirnstimulationsverfahren zu einem klinisch-relevanten, therapeutischen Methodenspektrum in der Psychiatrie. Ziel des Forschungsprojektes ist es zu untersuchen wie mittels transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) die kognitive Kontrolle über die Verarbeitung emotionaler Wahrnehmung und dessen Verbesserung durch Training bei Gesunden und bei Patienten mit Depression unterstützt werden kann. Die tDCS ist ein Verfahren mit welchem kortikale Aktivität gesteigert (anodal) bzw. reduziert (kathodal) werden kann. Die Fähigkeit zur kognitiven Kontrolle über emotionale Wahrnehmung wird durch eine Aufgabe geprüft und trainiert bei der einstellige Zahlen auditiv präsentiert und die jeweils zuletzt dargebotene Zahl mit der davor addiert werden soll. Die Geschwindigkeit der Darbietung der Zahlen steigt in Abhängigkeit der Richtigkeit der Ergebnisse. Bei Fehlern wird das Intervall zwischen den präsentierten Zahlen reduziert. Diese Aufgabe erfordert fokussierte Aufmerksamkeit und die Inhibition negativer Affekte. Die erfolgreiche Hemmung von Ärger und Frustration steht in positivem Zusammenhang mit dem Erfolg. Mit der hier untersuchten Kombination des Trainings dieser Aufgabe und tDCS sollen die Wirkmechanismen und neurophysiologischen Grundlagen der antidepressiven nicht-invasiven Hirnstimulation untersucht und neue Möglichkeit zur Verbesserung der Behandlung depressiver Störungen entwickelt werden. Zunächst werden die Effekte unterschiedlicher Stimulationspolaritäten (anodal, kathodal) und Stimulationsstärken (1mA, 2mA) sowie unterschiedlicher Stimulationsareale (linker und rechter dorsolateraler Präfrontalkortex) auf das Training kognitiver Kontrollfähigkeit gesunder Versuchspersonen geprüft. Danach werden die am besten wirksamen Parameter bei Patienten mit Depression angewandt. Gleichzeitig werden neurophysiologische, genetische und geschlechtsspezifische Einflussfaktoren auf die Effektivität dieser Intervention untersucht.

Pathophysiologiespezifische Entwicklung der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) des präfrontalen Kortex – Untersuchungen zur funktionellen MRT-Konnektivität - WP5

Ziel des Verbundes GCBS ist die Weiterentwicklung von Hirnstimulationsverfahren zu einem klinisch-relevanten, therapeutischen Methodenspektrum in der Psychiatrie. Bei Depressionen und Angststörungen spielen Regionen des präfrontalen Kortex eine zentrale Rolle für die Pathophysiologie. Für die weitere Entwicklung einer spezifischen und individualisierten therapeutischen Anwendung der transkraniellen Gleichstromstimulation des präfrontalen Kortex ist die Untersuchung der Wirkung auf physiologischer Ebene entscheidend. Dieses Projekt untersucht die Interaktion von Stimulation und regionaler Hirnfunktion mittels funktioneller Magnetresonanztomographie in Kombination mit Aktivierungsparadigmen und Elektroenzephalograpie bei Gesunden und Patienten mit Depression und Angststörung im Vergleich, um eine pathologiespezifische Entwicklung effektiver tDCS-Formen zu ermöglichen. Im Rahmen des Projektes sollen in aufeinander aufbauenden experimentellen Blöcken folgende Untersuchungen durchgeführt werden: Block 1 (Monate 1-24): Untersuchung von tDCS mit verschiedenen Zielregionen bei gesunden Probanden mittels Off- und Online-fMRT einschließlich funktioneller Paradigmen (Arbeitsgedächtnis oder Go-No Go-Tasks). Block 2 (Monate 25-36): Vergleich von Konnektivitätsveränderungen nach anodaler und Placebo-Stimulation zwischen MD-Patienten und gesunden Probanden. Block 3 (Monate 37-48): Vergleich von Konnektivitätsveränderungen nach anodaler und Placebo-tDCS zwischen Patienten mit spezifischer Phobie (Spinnenphobie) und gesunden Probanden. Als funktionelles Paradigma wird bei Block 2 die Präsentation emotionaler Stimuli im Kontext kognitiver Leistungen (v.a. kognitiver Kontrolle) und in Block 3 antizipatorische Angst vor phobischer Stimuluspräsentation untersucht.

PsychotherapiePlus- Augmentation von Kognitiv-Behavioraler Psychotherapie mit präfrontaler Gleichstromstimulation bei Patienten mit Major Depression - WP6

Ziel des GCBS-Konsortiums ist, Stimulationsverfahren zur Therapie psychischer Erkrankungen zu etablieren. Dabei ist das Ziel dieses Teilprojektes die Überprüfung der Wirksamkeit der Gleichstromstimulation bei denjenigen depressiven Patienten, die auf klassische psychotherapeutische oder psychopharmakologische Interventionen nicht adäquat ansprechen. Mit der transkraniellen Gleichstromstimulation können gezielt Lernvorgänge verbessert werden. Sie stellt somit eine mögliche Technik dar, mit der in Psychotherapien stattfindende Lernvorgänge verstärkt werden können. Im dieser multizentrischen klinischen Studie wird bei Patienten mit Depressionen die Wirksamkeit einer mit Gleichstromstimulation unterstützten Psychotherapie in einem Placebo-kontrollierten Design verglichen und untersucht. In der Initiierungsphase (Monat 1-4) erfolgt ein Training der einzelnen Studienzentren sowie parallel die erfolgreiche Beantragung der Bewilligung durch die Ethikkommissionen der beteiligten Studienzentren (Meilenstein 1). In der folgenden Rekrutierungsphase (Monate 5-34) erfolgt die Rekrutierung von insgesamt 90 Patienten (Meilensteine 2 bis 5 nach 30, 60, 90 Patienten sowie Meilenstein 6 nachdem der letzte Patient die Follow-Up Phase beendet haben wird). In der anschließenden Auswertungsphase (34-42) werden die klinischen Daten ausgewertet und wissenschaftlich veröffentlicht (Meilenstein 7). Die Gesamtstudie ist auf 42 Monate ausgelegt.

Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) zur Behandlung der Major Depression - Eine prospektive, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, plazebo-kontrollierte Studie (DepressionDC) - WP7

Ziel des Verbundes German Center for Brain Stimulation (GCBS) ist die Weiterentwicklung von Hirnstimulationsverfahren zu einem klinisch-relevanten, therapeutischen Methodenspektrum in der Psychiatrie. Mittel- und langfristig soll damit die Behandlung psychischer Erkrankungen, insbesondere von Krankheitsbildern, die wenig oder nicht ausreichend auf die bisherigen Therapieansätze (vor allem Pharmakotherapie und Psychotherapie) ansprechen, verbessert werden. Die randomisierte, plazebo-kontrollierte Multicenter-Studie untersucht daher die Sicherheit und Wirksamkeit der präfrontalen tDCS bei depressiven Patienten, die bisher nicht ausreichend auf eine antidepressive Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) angesprochen haben. Im Falle des Wirksamkeitsnachweises könnte die tDCS als neue Behandlungsform eingeführt werden, bei negativem Ergebnis wird die Studie v.a. eine weitere Einschätzung zur Sicherheit der tDCS ermöglichen. Bei der beantragten Studie handelt es sich um eine randomisierte, plazebo-kontrollierte Studie mit zwei parallelen Gruppen (A – Verum-tDCS; B – Plazebo-tDCS). In die Studie werden 152 Patienten mit Depression eingeschlossen. Die Patienten werden über 28 Monate in fünf Zentren rekrutiert (München, Tübingen, Berlin, Regensburg, Wasserburg). Nach einer Screening-Phase werden die Patienten zu einer Verum- oder Plazebo-tDCS über sechs Wochen randomisiert. Alle Patienten erhalten in den ersten vier Wochen eine tDCS mit fünf Behandlungen/Woche, in den Wochen fünf und sechs mit zwei Behandlungen/Woche. Es ist eine Follow-up Phase mit Evaluation nach drei und sechs Monaten vorgesehen. Die klinische Evaluation von Wirksamkeit und Sicherheit erfolgt mit etablierten Instrumenten. Um die neurobiologischen Mechanismen der tDCS zu beleuchten sollen 1) in allen Zentren Proben für genetische/epigenetische Untersuchungen asserviert werden und 2) bizentrisch fMRT-Untersuchungen zur strukturellen und funktionellen Konnektivität durchgeführt werden (Kooperation mit WP5).

Verbund PROTECT-AD im Forschungsnetz für psychische Erkrankungen

Der Verbund PROTECT-AD im Forschungsnetz zu psychischen Erkrankungen besteht aus sieben universitären Instituten (Greifswald, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Münster, Marburg, Bochum und Würzburg) und thematisiert Angststörungen. Obwohl sich Angststörungen als sehr gut behandelbar erwiesen haben, werden expositionsbasierte Therapien für Angststörungen nicht flächendeckend eingesetzt und häufig nicht fachkundig durchgeführt. Mithilfe zweier multizentrischer klinischer Studien und dreier forschender Begleitprojekte bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen sollen neue Erkenntnisse zu den Wirkmechanismen dieser Therapien erhalten werden. In den Studien werden verbesserte therapeutische Behandlungsverfahren angewendet und validiert. Ein gesundheitsökonomisches Begleitprojekt formuliert und testet effektive Maßnahmen, um diese neuen Erkenntnisse in die Routineanwendung zu überführen. Dazu werden alle relevanten Akteure (Patienten-Patientinnen/Patientenvertreter-Patientenvertrerinnen, Psychotherapeuten/Psychotherapeutinnen, Psychotherapeutenkammern sowie die Krankenkassen und andere Kostenträger) einbezogen. 

Optimierung von Extinktionslernen durch intensivierte psychologische Interventionen für Erwachsene mit Angststörungen (P1)

Neuen Ergebnissen präklinischer Studien zufolge ist das Extinktions(Auslöschungs)lernen der zentrale Wirkmechanismus expositionsbasierter Therapien. Außerdem bietet das Verfahren die Möglichkeit, durch optimierte Extinktion die Effektivität der Behandlung zu steigern. Im Vorhaben wird untersucht, ob Bestandteile des in präklinischen Studien optimierten Extinktionslernens in einer „intensivierten" psychologischen Intervention (Behandlung) Therapieoutcomes (Resultate) verbessern. In einer multizentrischen, randomisiert-kontrollierten klinischen Studie soll bei n = 700 Patienten mit primärer Angststörung untersucht werden, ob - unter Berücksichtigung der Komorbidität - auf optimiertem Extinktionslernen basierende intensivierte psychologische Interventionen (IPI) im Gegensatz zu der (ansonsten identischen) Standardintervention ohne optimiertem Extinktionslernen (TAU) zu schnelleren, stärkeren und anhaltenderen Resultaten auf subjektiven, klinischen, behavioralen, physiologischen und neuronalen Wirkungsebenen führt. Es wird erwartet, dass die Elemente des optimierten Extinktionslernens zu (a) größeren Effektstärken und schnellerer Erholung und (b), zu ausgeprägteren Veränderungen verschiedener Wirkungsfaktoren führt, einschließlich des Extinktions-(Ver)lernens und objektiver, verhaltens-technischer Maße der Expositionssitzungen. Außerdem werden Moderatoren der Resultate sowie der Zusammenhang zwischen IPI und einer Gesundheitskosteneinsparung untersucht. Arbeitsschritte sind: 1) Manualentwicklung sowie Rekrutierung und Training von Therapeuten und Diagnostikern; 2) Rekrutierung, Screening und Einschluss der Angststörungspatienten; 3) Therapiedurchführung, Follow-up und Assessments; 4) Datenanalyse; 5) internationale Publikation.

Transfer expositionsbasierter Interventionen in die psychotherapeutische Routinepraxis (P7)

Expositionstherapie stellt die wirksamste Behandlungsform für Angststörungen dar. Sie wird in der Routinepraxis jedoch häufig nicht oder nur in unzureichender Intensität durchgeführt. Maßnahmen zur Verbesserung dieser Situation müssen die teilweise negativen Einstellungen von Psychotherapeuten berücksichtigen, ihr Wissen und ihre Fähigkeiten verbessern und strukturelle Barrieren vermindern. Dazu sollen alle wesentlichen Interessengruppen (Patienten/Patientenvertreter, Psychotherapeuten, Psychotherapeutenkammern, Krankenkassen und andere Kostenträger) einbezogen werden. Die Einstellungen und Vorbehalte gegenüber Expositionsverfahren sollen genauso wie die durchführungs- und abrechnungstechnischen Schwierigkeiten erstmals umfassend bei allen oben genannten Interessengruppen erhoben werden. Im 2. und 3. Schritt sollen Lösungsvorschläge und Verbesserungsanreize (einschl. Modifikation der Regeln zur Qualitätssicherung, Honoraranreize etc.) entwickelt und implementiert sowie in einer zweiten Befragungswelle überprüft werden. Die erste Projektphase (M 1-6)  dient der Vorbereitung der Befragungen, der Übersetzung, Entwicklung und Erprobung von Erhebungsinstrumenten und dem Stellen des Ethikantrags. Diese Aufgaben erfolgen in enger Kooperation mit Vertretern der Patienten, Psychotherapeuten/Kammern und Krankenkassen. In der zweiten Projektphase (M 7-18) erfolgt die Durchführung der ersten Befragung an mindestens 500 Praktikern, ihre Auswertung und Diskussion (Kongresse, eigens zu organisierende Expertenrunden), und die Entwicklung von Maßnahmen, die den Einsatz von adäquaten Expositionsmethoden in der Praxis stärken. Diese Maßnahmen werden in der dritten Projektphase (M 19-36) umgesetzt (u.a. Trainingskurse auf der Verhaltenstherapiewoche; regelmäßige Informationsveranstaltungen in allen Regionen der OPK). In der 4. Projektphase (M 37-48) wird eine erneute Praktiker- Befragung mit zusätzlichen Modulen zum Effekt der Transfermaßnahmen durchgeführt und ausgewertet.

Bedeutung des Elterneinbezugs in der intensivierten Expositionsbehandlung von Kindern mit Angststörungen (P2)

Im deutlichen Kontrast zu Angststörungen des Erwachsenenalters sind Angststörungen des Kindesalters signifikant weniger erforscht und das Wissen um ihre adäquate Behandlung liegt weit hinter dem Wissen bei Erwachsenen zurück. Erfolgreiche Ansätze in der psychotherapeutischen Behandlung von Angststörungen des Kindesalters enthalten Expositionsinterventionen als zentralen Therapiebaustein. Ein „hot topic" mit unklarer Datenlage ist hierbei jedoch der Nutzen des Einbezugs der Eltern für die Behandlung von Kindern mit Angststörungen. Ziel des vorliegenden Verbundprojekts ist es, erstmals an einer hinreichend großen Stichprobe mit ausreichend statistischer Aussagekraft zu prüfen, ob es störungsspezifische Effekte des Einbezugs von Eltern bei intensivierter Expositionsbehandlung von Angststörungen gibt. Hierzu werden insgesamt 400 Kinder mit einer primären Störung mit Trennungsangst, Spezifischer Phobie oder Sozialer Angststörung im Alter von 8 bis14 Jahren behandelt. Die Kinder und ihre Eltern werden nach der Diagnosestellung per Zufall entweder einer Expositionstherapie mit oder ohne Einbezug der Eltern (jeweils 16 Sitzungen) zugewiesen. Der Therapieerfolg wird bei Therapieende und sechs Monate nach Abschluss der Behandlung über den Bericht des Kindes, der Eltern und (blinder) klinischer Diagnostiker anhand von strukturierten Interviews und Fragebogen erfasst. Erhoben werden neben der Angstsymptomatik die Depression, Lebensqualität und Selbstwirksamkeit des Kindes sowie elterliche dysfunktionale Gedanken in Bezug auf das Kind. Im Rahmen assoziierter Studien wird die Rolle von Extinktionslernen und  epigenetischer Variationen als Moderator und Mediator untersucht (s. hierzu P3, P5). Arbeitsschritte sind: 1) Aufbau der Zentren und Pilotierung der Abläufe; 2) Rekrutierung, Behandlung, Follow-up und Assessment der Angststörungspatienten (Kinder mit Eltern); 3) Datenfinalisierung; 4) Datenanalyse und Publikation.

Extinktion und Wiederaufleben von Furcht im Labor: Translation auf die klinischen Ergebnisse der Expositionstherapie bei Angststörungen

Extinktions-(Auslöschungs)lernen wird als der zentrale Wirkmechanismus der Expositionstherapie postuliert. Ziel des Projekts ist es, Extinktionslernen auf mehreren Ebenen (kognitiv, physiologisch, reflexiv motorisch) an einer großen Gruppe von Patienten mit Angststörungen im Labor zu untersuchen und zu klinischen Ergebnissen einer Expositionstherapie in Bezug zu setzen. Extinktionslernen kann in mehrere Teilprozesse unterteilt werden. Zunächst lernt der Patient, dass ein bestimmter Reiz – oder Kontext nicht mehr mit einer erwarteten abzulehnenden Konsequenz assoziiert ist. Wird diese Erfahrung mehrmals gemacht, wird das Extinktionsgedächtnis konsolidiert. Danach muss auch in kritischen Phasen dieses Extinktionsgedächtnis abgerufen werden. Dieser letzte Prozess wird im Labor gemessen, indem überprüft wird, ob die abgeklungene Furchtreaktion auf einen Reiz oder Kontext wieder auflebt, wenn die aversive Konsequenz erneut erfahren wird. 1) Das „delayed extinction" Paradigma mit erwachsenen Patienten vor und nach der Expositionstherapie. Patienten lernen zunächst, dass einer von zwei Reizen mit einem Schmerzreiz assoziiert ist. Am zweiten Tag werden nun die beiden Reize erneut mehrmals präsentiert, nun aber die Erfahrung gemacht, dass die aversive Konsequenz nicht auftritt. Gemessen werden Erwartungen hinsichtlich des Auftretens der aversiven Konsequenzen, autonomer Erregung und Modulation motorischer Hirnstammreflexe. Nach dem Extinktionslernen werden die aversiven Konsequenzen erneut präsentiert und es wird geprüft, ob es erneut zum Wiederaufleben der Furcht kommt. 2) Das "VR-Context conditioning" Paradigma bei Kindern. Es werden in virtueller Realität unterschiedliche Kontexte präsentiert, in einem Kontext treten aversive Schmerzerfahrungen auf, im anderen nicht. Auch hier werden während der Extinktion keine Schmerzerfahrungen mehr gemacht und es wird überprüft, ob sich die Erwartungen, das autonome Erregungsniveau und das Vermeidungsverhalten verändern.

Aktivierung des Angstnetzwerkes und neurale Korrelate des Extinktionslernens in Relation zum Therapieergebnis

Teilprojekt P4 untersucht parallel zu Teilprojekt P3 die neuralen Korrelate der Furchtextinktion, des Wiederauftretens der konditionierten Reaktion sowie der Emotionsverarbeitung vor und nach expositionsbasierter Therapie mittels MRT. Neuroanatomisch fokussiert diese Studie auf die Amygdala, den (Para-) Hippocampus und den Anterioren Cingulären Cortex (ACC). Es werden die Hypothesen aufgestellt, dass gestörtes Extinktionslernen und verstärkte Emotionsverarbeitung bei Angstpatienten gegenüber gesunden Probanden auf einer erhöhten Amygdala- und reduzierten ACC-Aktivierung beruht, während verstärktes Wiederauftreten der konditionierten Reaktion mit (para-) hippocampaler Funktion zusammenhängt und ein verstärktes Extinktionslernen bei intensivierter expositionsbasierter Therapie (ITI) mit einer stärkeren Reduktion des Amygdalaaktivierung und verstärkten ACC-Aktivierung im Vergleich zur üblichen Therapie (TAU) einhergeht. Alle für die MRT-Messung verfügbaren Patienten der Therapiestudie P1, die mit IPI oder TAU behandelt werden, werden vor und nach Therapie untersucht. Es ist ein Einschluss von n = 300 Angstpatienten und 100 gesunden Probanden geplant. Um die Synergien zu maximieren, werden identische Furchtkonditionierungs- und Extinktionsaufgaben in P3 und P4 verwendet. Während die Furchtkonditionierung am ersten Tag in P3 stattfindet werden die Extinktion und das Wiederauftreten des konditionierten Reizes am zweiten Tag im MRT-Scanner erfasst (einschließlich autonomer Marker der Konditionierung und Erwartungsparameter), so dass eine Konsolidierung des Angstgedächtnisses möglich ist. Die Amygdalareaktivität wird mit Hilfe eines emotionalen Gesichterparadigmas untersucht. Für Normalisierung und explorative morphometrische Analyse werden anatomische T1- und DTI-gewichtete Aufnahmen gemacht. Im Paniknetz etablierte Qualitätsprozeduren, Phantom- und Reliabilitätsmessungen werden angewendet.

(Epi)Genetische Mechanismen von Extinktionslernen und Therapieansprechen bei Angsterkrankungen

Neuen Ergebnissen präklinischer Studien zufolge ist das Extinktions(Auslöschungs)lernen der zentrale Wirkmechanismus expositionsbasierter Therapien. Teilprojekt P5 untersucht die Funktion genetischer und epigenetischer Mechanismen (DNA Methylierung); 1) als Prädiktoren des Therapieerfolgs sowie 2) als biologische Korrelate des Ansprechens auf eine „Intensified Psychological Intervention" (IPI) in den klinischen Studien (KS) 1 und 2. Dabei sollen – in Synopse mit physiologischen und bildgebenden Daten aus den Teilprojekten P3 und P4 – kombinierte, ggf. geschlechtsspezifische Biomarker des Extinktionslernens generiert werden, die in Zukunft zu einer personalisierteren und damit effizienteren Therapie von Angsterkrankungen beitragen könnten. In der ersten Projektphase sollen in existierenden Stichproben von Patienten mit Panikstörung erste epigenetische Untersuchungen durchgeführt werden, um die Methodik der DNA-Methylierungsanalyse zu optimieren und Pilotdaten zu generieren. Mit Beginn der Patientenrekrutierung wird Projekt P5 die beiden RCTs begleiten. Bei Patienten mit abgeschlossener Therapie werden genetische Varianten sowie DNA-Methylierungsmuster in Kandidatengenen von Angsterkrankungen bzw. des Extinktionslernens unmittelbar bestimmt und auf deren prädiktiven Wert bzgl. des Therapieansprechens hin analysiert. Auf einer Epigenom-weiten Ebene werden nach Einschluss aller Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt potenziell dynamische Veränderungen von DNA-Methylierungsmustern im Therapieverlauf als biologische Korrelate des Therapieansprechens untersucht. Hierzu wird an allen Zentren zu den Zeitpunkten baseline (KS1 und 2), post (KS1 und 2) und follow-up (KS1) EDTA Blut gewonnen, aus dem die DNA für genetische/epigenetische Analysen extrahiert wird. Epigenetische Analysen werden auf Kandidatengenebene mittels direkter Sequenzierung Bisulfit-konvertierter DNA, auf Epigenom-weiter Ebene durchgeführt, genetische Analysen mittels etablierter Protokolle.

Identifizierung und Validierung von neuen Zielstrukturen des Gehirns für antidepressive Pharmaka in geeigneten Tiermodellen

Das Ziel des Projektes SP 1 ist die Identifizierung und Validierung von neuen Gen-Targets und Glia-Markern für die Behandlung der majoren Depression in etablierten Tiermodellen. Insbesondere ist geplant, bereits identifizierte Gene (FKBP5, P2X4R, P2X7R) und Gliazell-Marker unter basalen und chronischen Stress-Bedingungen detailliert zu charakterisieren. Es soll untersucht werden, ob Antipepressiva (AD) nicht nur Stress-induzierte Angst und Depression im Tier verhindern können, sondern auch ob etablierte und innovative Psychopharmaka auf diese Gen-Targets und auf Gliazell-Marker wirken. Konkret soll die Expression neuer Genmarker in Blut-Zellen und neuronalem Gewebe verglichen werden. Weiterhin sollen spezifische Glia-Marker in diskreten Hirnregionen in Modellen für genetische bzw. Stress-induzierte Depressions- und Angsterkrankungen identifiziert und charakterisiert werden. Basierend auf diesen Ergebnissen werden in Kooperation mit SP4 epigenetische Modifikationen dieser Gene erfasst. Außerdem soll die Aktivität von FKBP5, P2X4R und P2X7R  mittels selektiver Agonisten bzw. Antagonisten manipuliert werden und die Auswirkungen auf Depression- und Angstverhalten sowie Glia-Marker unter basalen und chronischen Stress-Bedingungen verfolgt werden. In Kooperation mit SP2 und SP6 werden geschlechtsabhängige Wirkungen von etablierten Antidepressiva auf die Expression der Gene FKBP5, P2X4R und P2X7R und auf Glia-Funktionen verfolgt. Hierbei soll untersucht werden, inwieweit Antidepressiva Stress-induzierte Veränderungen der Target-Gene parallel zum Verhalten verhindern können. In Kooperation mit SP2, SP3 und SP8 werden chronisch gestresste und genetisch determinierte Angst-Modelle mit etablierten oder innovativen AD behandelt um den Einfluss auf relevante hippocampale Parameter (SP2) das Mikrobiom (SP3) und das Verhalten zu verifizieren.

Die Rolle des ASM/Ceramid-Systems bei Majorer Depression (Rattenmodelle und klinische Proben) (SP2a)

Der Verbund OptiMD hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der Depression hinsichtlich Effektivität und Wirkungseintritt zu optimieren. In dem Subprojekt (SP) 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie hinreichend. Die Medikamente Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In translationalen lipidomischen Studien soll nun dieses Eiweiß-System bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationalen Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Ziel 1: 1) In Ratten-Modellen soll der hippocampale Ceramidspiegel experimentell erhöht und dann das Verhalten, die Biochemie und die Neurogenese untersucht werden. 2) Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/neutralen Ceramidase (NC) werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Maus-Modellen quantifiziert. Die Laufaktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert und die Neurogenese und das Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert.  Ziel 2: (1 und 2) Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der FIASMAs (functional inhibitors of ASM) werden ausgewählt, genauer charakterisiert und in Ratten-Modellen untersucht.  Ziel 3: ASM, NC und ASM-Varianten werden in Proben aus den klinischen Studien des Konsortiums (SP 3, 4, 5 und 6) quantifiziert und in Beziehung zu phänotypischen klinischen Daten, u.a. auch geschlechtsspezifisch, gesetzt.

Validierung genomischer Biomarker als Indikatoren für das Risiko einer Ersterkrankung, eines ungünstigen Therapieverlaufs und von Rückfall bei Depression

Der Verbund OptiMD hat sich zum Ziel gesetzt, die Behandlung der Depression hinsichtlich Effektivität und Wirkungseintritt zu optimieren. Vorarbeiten  weisen auf die besondere Bedeutung des Blut-Hirn-Schranken-Gens ABCB1, des Stressregulationsgens FKBP5 sowie der sog. „Gliotransmitter"-Gene P2RX4 und P2RX7 in Hinblick auf Depressionsrisiko und antidepressiven Therapieerfolg hin. Genomische Indikatoren der Aktivität dieser Gene auf Expressionsebene sowie deren epigenetische Modifikationen eignen sich als sog. genomische Biomarker, die in Hinblick auf ihren diagnostischen Einsatz bei Depression validiert werden sollen. Die Validierung dieser Biomarker erfolgt hinsichtlich 1) dem therapeutischem Ansprechen auf die Therapie mit Antidepressiva (AD), 2) dem Rückfallrisiko bei remittierter Depression, sowie 3) dem Risiko, an Depression neu zu erkranken (Ersterkrankungsrisiko). Für die Validierung genomischer Biomarker zum therapeutischen Ansprechen auf AD werden 300 Patienten rekrutiert, die stationär oder ambulant zur Behandlung einer depressiven Episode aufgenommen wurden (MARS Kohorte 1). Für das zweite Studienziel, die Validierung genomischer Biomarker für das Rückfallrisiko, werden 200 ehemalige Patienten des MARS-Projekts rekontaktiert, die sich sich zum Zeitpunkt ihrer Entlassung aus der Klinik im Zustand der Remission befanden, um das Auftreten eines potenziellen Erkrankungsrückfalls zu erfassen (MARS Kohorte 2). Für das dritte Studienziel werden 100 Teilnehmer einer prospektiv-epidemiologischen Kohorte zusammen mit ihren Kindern rekrutiert und in Hinblick auf epigenetische Unterschiede zwischen Familien mit und ohne Depressionsvorgeschichte evaluiert (EDSP Kohorte). Die als depressionsspezifisch identifizierten genomischen Marker werden in einer klinischen Fall/Kontrollkohorte mit 100 Teilnehmern re-evaluiert (CAP Kohorte).

MRI-Biomarker zur Vorhersage des individuellen Ansprechens auf antidepressive Therapieoptionen

Ziel dieses Vorhabens ist die Erforschung und wissenschaftliche Etablierung von Biomarkern aus der Gehirnbildgebung, die eine Vorhersage des individuellen Ansprechens depressiver Patienten auf verschiedene Formen antidepressiver Therapie erlauben. Hierzu werden modernste Verfahren der strukturellen und insbesondere auch der funktionellen Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt, um die bei depressiven Störungen relevanten Krankheitsmechanismen gezielt zu untersuchen. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die Funktion von Gehirnregionen gelegt, die bereits in Vorstudien mit besseren Therapieerfolgen in Zusammenhang standen. Hierbei soll die Frage beantwortet werden, ob die in den Vorstudien entdeckten klinisch relevanten Gehirnbildgebungsmarker zur Vorhersage der individuellen Therapieantwort auf Antidepressiva in einer größeren Patientengruppe bestätigt werden können. Entsprechende Marker sollen auch für den möglichen Erfolg einer Zusatz-Therapie mit Minocyclin etabliert werden. Zu diesem Zweck wird in enger Abstimmung mit den Teilprojekten SP3, SP4 und SP6 des Konsortiums in einer multizentrischen Studie eine Stichprobe von insgesamt 200 Patienten mit depressiven Störungen therapiebegleitend untersucht. Die standardisiert erhobenen MRT-Datensätze werden zentralisiert ausgewertet unter Verwendung neuester Analysetechniken zu Struktur, Funktion und Konnektivität wichtiger Gehirnregionen. Um den Vorhersagewert der ermittelten Gehirnbildgebungsmarker für das therapeutische Ansprechen einzelner Patienten zu bestimmen und ggf. durch Kombinationen zu erhöhen, werden anschließend auch multivariate statistische Verfahren angewandt.

Multizentrische Studie zur Wirksamkeit des Antibiotikums Minocyclin als neue therapeutische Strategie bei therapieresistenter Depression

Die Prüfung der Substanz Minocyclin in neuer Indikation zur Behandlung depressiver Patienten, die auf konventionelle antidepressiver nicht angesprochen haben, erfolgt primär vor dem Hintergrund einer Entlastung des individuellen Patienten durch schnellere und effektivere Wiederherstellung. In diesem Zusammenhang kommen in erheblichem Maße auch volkswirtschaftliche Aspekte zum Tragen. Einerseits kommt es durch schnellere Genesung des Patienten zu einer reduzierten Inanspruchnahme des Gesundheitssystems und damit zu einer primären Reduktion von Kosten im Gesundheitswesen, die insbesondere in der untersuchten Indikation beträchtliche Ausmaße angenommen haben und gemäß Einschätzungen durch die WHO weiter steigen werden. Die Wiederherstellung der psychischen Gesundheit, damit häufig einhergehend die Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit der Patienten und Entlastung ihres sozialen Umfelds, wird weiterhin sekundär zu volkswirtschaftlichem Erfolg führen. Da ein Patentschutz des Wirkstoffs Minocyclin nicht mehr besteht und Minocyclin in anderer Indikation bereits generisch hergestellt und breit vermarktet wird, erscheint ein Schutz als Gebrauchsmuster zur Sicherung von Vermarktungsrechten nicht sinnvoll. Nach erfolgreicher Zulassung in der hier geprüften Indikation wäre eine hervorragende Versorgung mit einem äußerst kostengünstigen Arzneimittel mit Tagestherapiekosten unter einem Euro gewährleistet. Eine Weiterentwicklung des Wirkstoffs im Sinne einer Optimierung der antidepressiven bzw. anti-neuroinflammatorischen und neuroprotektiven Eigenschaften wäre prinzipiell denkbar. Hier käme beispielsweise die Reduktion einer antibiotischen Wirkkomponente, Steigerung der Lipophilie sowie Steigerung neuroprotektiver und anti-neuroinflammatorischer Eigenschaften in Frage. Eine wichtige, erleichternde Voraussetzung wäre hier allerdings die Identifikation eines den vielfältigen Effekten zugrundeliegenden Wirkmechanismus. 

Die Rolle des ASM/Ceramid-Systems bei Majorer Depression (Mausmodelle)

In dem Teilprojekt 2 soll die Modulation des Ceramidspiegels als neues antidepressives Prinzip untersucht werden. Eine erhöhte Ceramid-Konzentration im Hippocampus ist hinreichend für die Induktion von depressions-ähnlichem Verhalten sowie depressions-ähnlicher Neurobiologie. Amitriptylin und Fluoxetin bewirken ihre antidepressiven Effekte durch Hemmung des sauren Sphingomyelinase (ASM)/Ceramid-Systems. In Studien soll nun die Rolle des ASM/Ceramid-Systems bei Majorer Depression genauer untersucht werden. Dazu werden pathophysiologisch ausgerichtete tierexperimentelle Studien, therapeutisch ausgerichtete Studien und translationale Studien zur Unterstützung der klinischen Diagnostik durchgeführt. Hippocampales Ceramid und die Aktivitäten der ASM/NC werden alle vier Stunden ab 1 h nach Licht-an in Modellen quantifiziert. Die Aktivität wird mit gestuftem Zugang zu einem Laufrad kontrolliert und gesteuert. Die Neurogenese und Verhalten werden zu den Zeitpunkten mit hohen und niedrigen Ceramidspiegeln quantifiziert. Die Wirkungen von Minocyclin werden in Tiermodellen bezüglich Verhalten, Neurogenese und Biochemie beurteilt. Mögliche Antidepressiva aus der Gruppe der "Funktionellen Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase" (FIASMAs) werden unter Berücksichtigung ihrer bekannte Profile ausgewählt und in Maus-Modellen charakterisiert.