2015 – 2018

Klinische Studie zur Wirkung von Aspirin und/oder Metformin bei der tertiären Prävention von Darmkrebs (ASAMET) mittels immunhistochemischer und genomischer Biomarker

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Institut für Pathologie Langenbeckstr. 1 55131 Mainz

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Univ.-Prof. Dr. Wilfried Roth 06131 17-7305 01KT1514 290.554 EUR 01.03.2016 - 28.02.2019

Synergistische Effekte der Wirkungen von Aspirin und Metformin können in der tertiären Darmkrebsprävention von großer Bedeutung sein. Das Ziel des Verbundprojekts ist es daher, innerhalb einer doppelblinden randomisierten kontrollierten vier-armigen Interventionsstudie von operierten Darmkrebspatienten die Wirkungen von Aspirin und Metformin als Einzelsubstanzen und als Kombinationsbehandlung auf Expression und Zirkulation von Biomarkern zu untersuchen, die für die Darmkrebsprognose relevant sind. Am Standort Mainz finden die für das Gesamtprojekt zentralen Gewebeuntersuchungen statt. Im speziellen werden die Colon-Schleimhautbiopsien der teilnehmenden Darmkrebspatienten analysiert, um die Wirkung von Aspirin und Metformin auf bestimmte Biomarker im Gewebe festzustellen. Diese Untersuchungen werden die Frage beantworten, inwiefern Aspirin und Metformin die Expressionsspiegel von Proteinen ändern, welche bekanntermaßen zur Entstehung von Darmkrebs beitragen. Außerdem werden in Mainz umfangreiche molekulare Untersuchungen der primären Krebsproben der teilnehmenden Patienten durchgeführt. Hierbei wird die DNA der Tumorproben extrahiert und mögliche Mutationen festgestellt. Durch diese Analysen können die Tumoren molekular eingeteilt werden und mit der Aspirin-/Metformin-Wirkung korreliert werden.

 

Klinische Studie zur Wirkung von Aspirin und/oder Metformin bei der tertiären Prävention von Darmkrebs (ASAMET) mittels genetischer, zirkulierender und genomischer Biomarker

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Institut für Medizinische Biometrie und Informatik Im Neuenheimer Feld 130.3 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dominique Scherer 06221 567624 01KT1513 421.771 EUR 01.03.2016 - 28.02.2019

Synergistische Effekte der Wirkungen von Aspirin und Metformin können in der tertiären Darmkrebsprävention von großer Bedeutung sein. Das Ziel dieses europäischen Verbundprojekts ist es daher, innerhalb einer doppelblinden randomisierten kontrollierten vier-armigen Interventionsstudie von operierten Darmkrebspatienten die Wirkungen von Aspirin und Metformin als Einzelsubstanzen und als Kombinationsbehandlung auf Expression und Zirkulation von Biomarkern zu untersuchen, die für die Darmkrebsprognose relevant sind. Die Partner aus Italien, Slowenien und Österreich sind für die Durchführung der Interventionsstudie zuständig. In Deutschland verteilen sich die Arbeiten auf die Standorte Heidelberg und Mainz. An der Universität Heidelberg werden genetische (Polymorphismen), zirkulierende (IL-6, CRP, VEGF) und genomische (genomweite Genexpression) Biomarker untersucht, um den Effekt von Aspirin und/oder Metformin auf diese, für die Prognose von Darmkrebspatienten relevanten Faktoren zu erfassen.

 

Das metabolomische Profil im Kontinuum der kolorektalen Karzinogenese (TP 1, 3, 4)

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Meyerhofstr. 1 69117 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Nina Habermann 06221 387-8822 01KT1512 263.818 EUR 01.05.2015 - 31.10.2017

Mit metabolomischen Untersuchungen, einem innovativen und wirkungsvollen Ansatz zur systematischen Messung einer großen Metabolitenanzahl, können biologische Phänotypen hochpräzise charakterisiert werden. Begleitend zur Individualisierung von Präventionsstrategien gegen die Weiterentwicklung von Kolorektalkrebs (KRK) sind neue Biomarker, die das Progressionrisiko beschreiben, dringend notwendig. Durch die Plasmaananalyse von kolonkrebsfreien Personen, Patienten mit kolorektalen Adenomen und Kolorektalkrebspatienten (KRK, Stadium I-IV) sollen innerhalb des neu gegründeten MetaboCCC-Konsortiums Veränderung des Metaboloms im Verlauf der Kolorektalkrebsentwicklung untersucht werden. Dafür werden insgesamt 2.300 Plasmaproben, die aus gut beschriebenen Kohorten vierer TRANSCAN Länder (Niederlande, Deutschland, Österreich, Norwegen) stammen, von Experten am IARC (Frankreich) untersucht. Es werden verschiedene Entdeckungs- und Validierungsreihen eingesetzt, mit Hilfe derer zugrundeliegende biologische Mechanismen aufgedeckt werden. Zur Beantwortung dieser Fragestellung werden sowohl einen Hypothesen getriebener (targeted) Ansatz als auch einen empirischer Screen (untargeted Metabolomics) eingesetzt. Unser Ziel ist a) die Bestimmung präventiver und prädisponierender Plasmametabolite, die Adenomfälle von Kontrollen unterscheiden, b) die Bestimmung von Plasmametaboliten, die KRK im Vergleich zu Kontrollindividuen und Adenompatienten unterscheiden, c) die Prüfung von Markern, die sich in den Stadien des KRK unterscheiden. Durch ein Design mit Aufdeckungs- und Validierungsphasen ist es uns möglich, robuste metabolomische Signale der kolorektalen Karzinogenese aufzudecken. Zur Charakterisierung des Metaboloms kommen zwei verschiedene Strategien zur Anwendung, ein Hypothesen getriebener (targeted) Ansatz und ein empirscher Screen (untargeted metabolomics). Die Ergebnisse werden durch den Einschluss mehrerer europäischer Kohorten generalisierbar sein.

 

Identifizierung von genetischen Markern zur Risikobewertung einer möglichen Metastasen- oder Zweittumorentwicklung bei Melanom-Patienten

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulare Epidemiologie Im Neuenheimer Feld 581 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Rajiv Kumar 06221 42-1806 01KT1511 346.747 EUR 01.06.2015 - 31.05.2018

Das Maligne Melanom, eine der drei wichtigsten Hautkrebsarten, ist aufgrund seiner Tendenz zur Metastasenbildung und Resistenzentwicklung mit dem schlechtesten Behandlungserfolg assoziiert. Dieses Krankheitsbild findet sich überwiegend in der kaukasischen Bevölkerung und durch die ansteigende Verbreitung ist abzuschätzen, dass eine von 60 Personen Zeit ihres Lebens ein Melanom entwickeln wird. In der europäischen Bevölkerung ist es bereits die am häufigsten verbreitete Krebsart in jungen Erwachsenen. Bei ca. 20 % aller Melanome kommt es zur Entstehung von regionalen Metastasen und Fernmetastasen. Zusätzlich trägt die Entwicklung von zweiten Primärtumoren nach einer Melanom-Diagnose zu einer erhöhten persönlichen sowie finanziellen Belastung bei. Es ist bekannt dass das Zusammenspiel genetischer Faktoren in Kombination mit Umwelteinflüssen sowie dem persönlichen Phänotyp das Risiko an einem Melanom zu erkranken maßgeblich beeinflusst. Im Gegensatz dazu sind die genetischen Faktoren, die zur Entwicklung von Metastasen oder zweiten Primärtumoren in Melanom-Patienten führen, größtenteils ungeklärt. Durch Verwendung fortschrittliche Verfahrenstechniken hoffen wir, genetische Veränderungen identifizieren zu können, die von prognostischem Wert sind in Bezug auf die Entwicklung von Metastasen und zweiten Primärtumoren in asymptomatischen Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff aufgrund eines primären Melanoms unterzogen haben.

 

Personalisierte Prävention von kolorektalen Adenomen durch Verwendung von genetischer Variabilität als Biomarker für Wirksamkeit von und wirkstoffassoziierten Nebenwirkungen durch COX Hemmer (PREDICT)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Institut für Medizinische Biometrie und Informatik Im Neuenheimer Feld 305 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dominique Scherer 06221 56-35980 01KT1510 442.902 EUR 01.05.2015 - 30.04.2018

Darmkrebs stellt ein großes Gesundheitsproblem dar, das aufgrund der Heterogenität der Krankheit personalisierte Präventionsstrategien erfordert. NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs, z. B. COX Hemmer) wurden vielfach mit einem signifikanten Rückgang von Adenomen assoziiert und gehören somit zu den vielversprechendsten chemopräventiven Maßnahmen der Darmkrebsvorbeugung. Jedoch steht dem ein erhöhtes Risiko verschiedener Nebenwirkungen entgegen. In unserer Pilotstudie konnten wir ein Zusammenspiel von genetischer Variabilität und NSAID-Einnahme zeigen, welches das Wiederauftreten von Adenomen sowie NSAID-assoziierten Nebenwirkungen beeinflusst. Darauf aufbauend ist dieses Projekt eine translationale, pharmakogenetische Studie, die an drei abgeschlossene randomisierte klinische Studien zur Untersuchung von NSAIDs als sekundäre Präventionsmaßnahme bei Adenompatienten anschließt. Ziel ist es, Polymorphismen als Biomarker für 1) das Wiederauftreten von kolorektalen Adenomen, 2) Effizienz von und Nebenwirkungen durch COX Hemmer in der Chemoprävention von Adenomen zu nutzen. Dieses Projekt reflektiert einen einzigartigen Ansatz zur Entwicklung von personalisierten chemopräventiven Strategien in der Vorbeugung von kolorektalen Adenomen durch persönliche, genetische Fingerabdrücke. Das Projekt basiert auf fünf Arbeitspaketen: 1. Kontaktaufnahme mit Patienten, Einverständniserklärung, Probengewinnung; 2. Identifizierung zusätzlicher Polymorphismen, die mit Wirksamkeit und Nebenwirkungen durch Celecoxib (COX Hemmer) bei der Chemoprävention von kolorektalen Adenomen zusammenhängen; 3. Validierung der identifizierten Polymorphismen, die mit Wirksamkeit und Nebenwirkungen von COX Hemmern zusammenhängen, in einer größeren Population; 4. Untersuchung der identifizierten Polymorphismen hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei der Vorbeugung von kolorektalen Adenomen durch andere Wirkstoffe (Rofecoxib, Aspirin); 5. Publizieren und Mitteilen der produzierten Ergebnisse.

 

Klinische Phase-II-Studie zur tertiären Prävention von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region durch diätetische Intervention

Universitätsklinikum Leipzig Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde Liebigstr. 10-14 04103 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Dietz 0341 97-21700 01KT1508 296.257 EUR 01.09.2015 - 31.08.2018

Trotz wesentlicher Fortschritte in Diagnose und Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) hat sich bei fortgeschrittenen Stadien die Überlebensrate in den letzten Jahrzehnten nicht verbessert. Die Ursachen dafür liegen in der hohen Rezidivrate sowie im Auftreten von Zweittumoren. Die hierfür verantwortlichen Risikofaktoren, die durch Intervention vermieden werden sollen, sind Rauchen, Alkohol und Fehlernährung. Den Interventionserfolg anzeigende Biomarker in Blut und Speichel werden bestimmt. In jedem der sechs beteiligten Zentren werden 60 tumorfreie Patienten, bei denen ein fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) kurativ therapiert wurde, einer Kontroll- und einer Interventionsgruppe zugeordnet. Während die Kontrollgruppe schriftliche Informationen erhält, bekommt die Interventionsgruppe monatlich Ernährungsempfehlungen und alle zwei Monate Ernährungsberatung und Schulung in Nahrungszubereitung sowie psychologische Unterstützung. Alle Patienten werden zu sechs Zeitpunkten untersucht: Erhebung anthropometrischer Daten sowie Daten zum Einhalten der ärztlichen Empfehlungen. Zeitgleich werden Speichel und Blutproben gesammelt. Zentral werden in Mailand Blut und Speichel sowie in Leipzig Serum und EDTA-Plasma auf Biomarker untersucht, um die Wirksamkeit der Ernährungsintervention sowie die Eignung der Analyten als Biomarker zu ermitteln.

 

Integrative Tumorimmunologie und Immunoscore für Tumorklassifikation und Immuntherapie

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsklinikum - Pathologisches Institut Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Arndt Hartmann 09131 85-22286 01KT1507 379.380 EUR 01.11.2016 - 31.10.2019

Die Identifizierung und Quantifizierung einer Immunantwort auf maligne Tumoren erlaubt Aussagen über die Prognose für den Patienten. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass der Typ, das Ausmaß und die Lokalisation von tumorinfiltrierenden Immunzellen die Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) bestimmt. Um diese Entdeckung in die klinische Praxis zu überführen, wurde eine "Immunoscore"-Methode entwickelt, in der CD3 bzw. CD8 positive T-Zellen in zwei verschiedene Tumorregionen (Tumorzentrum und Invasionsfront) beim CRC quantifiziert werden. Zur Zeit wird dieser Immunoscore in einer weltweiten multizentrischen Studie validiert. Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung einer großen europäischen Kohorte von CRC im Stadium 2 (n=2000) mit dem standardisierten Immunoscore und die Entwicklung eines RNA-basierten Immuntests zur Charakterisierung der Immunantwort. Die Ergebnisse sollen zu den molekularen Tumoreigenschaften korreliert werden.

 

Biomarker zur Detektion von Tumorrezidiven bei Pankreaskarzinompatienten (Bio-PaC)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Nathalia Giese 06221 56-39489 01KT1506 246.380 EUR 01.05.2015 - 30.04.2018

Das Pankreaskarzinom hat mit einer 5 Jahres-Überlebensrate von < 5% eine der schlechtesten Prognosen für Krebserkrankungen. Die operative Entfernung des Tumors ist zurzeit die einzige Möglichkeit auf Heilung. Trotz vollständiger Entfernung des Tumors entwickelt der Großteil der Patienten einen Tumorrückfall. Bisher gibt es keine diagnostischen Möglichkeiten, um eine Tumorrückbildung zeitnah zu diagnostizieren, sodass eine Methode entwickelt werden soll, die über definierte Biomarker die nicht-invasive postoperative Überwachung der Patienten erleichtert und eine frühzeitige Entdeckung der Tumorrückkehr (Tumorrezidiven) ermöglicht. Die Zuverlässigkeit eines bereits mit der Industrie entwickelten Prototypen für ein Biomarker-Testsystem auf Grundlage des TaqMan®Array soll mit Hilfe klinischer Proben aus etablierten Biobanken optimiert werden. Durch die Validierung ausgewählter mRNA/miRNA-Moleküle und Pankreaskarzinom-assoziierter genomischer Mutationen in Flüssigbiopsien (Blut und Urin) soll die Optimierung des Biomarker-Arrays erfolgen. Diese Ergebnisse sollen im Folgenden mit dem Tumorrückfall in Verbindung gebracht werden, indem Flüssigbiopsien operierter Pankreaskarzinom-Patienten aus der Nachsorge analysiert werden und zeitgleich eine genaue klinische Überwachung der Tumorrückbildung stattfindet. In einer abschließenden Pilotstudie soll das Rezidiv-anzeigende Potenzial des TaqMan®Array mit konventionellen Diagnosemethoden verglichen werden, indem Bioproben von Langzeitüberlebenden Aufschluss geben sollen, ab welchem Zeitpunkt die Biomarker eine positive Tumorrückbildung anzeigen. In Heidelberg soll neben der Patientenrekrutierung und Bereitstellung von Bioproben die Datenplattform BioPaC-iCHIP als zentrale Verwaltungseinheit für die Probensammlung, Beurteilung, Qualitätskontrolle und Analysedaten verwendet werden. Dies ermöglicht die direkte Verbindung  der klinisch-pathologischen Daten mit den Ergebnissen der molekularen Analysen.

 

Biomarker zur Detektion von Tumorrezidiven bei Pankreaskarzinompatienten (Bio-PaC)

Philipps-Universität Marburg FB 20 Medizin und Universitätsklinikum Klinik für Innere Medizin Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel Baldingerstr. 1 35043 Marburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Malte Buchholz 06421 282-1435 01KT1505 398.842 EUR 01.05.2015 - 30.04.2018

Das Pankreaskarzinom hat mit einer 5 Jahres-Überlebensrate von weniger als 5% eine der schlechtesten Prognosen für Krebserkrankungen. Die operative Entfernung des Tumors ist zurzeit die einzige Möglichkeit, die potenziell eine Heilung des Patienten ermöglicht. Trotz vollständiger Entfernung des Tumors entwickelt der Großteil der Patienten jedoch einen Tumorrückfall (Rezidiv). Ziel des hier beantragten Projektes ist es, neue Biomarker zu identifizieren sowie bekannte Biomarker und Pankreas-assoziierte Mutationen im Genom hinsichtlich der Frage zu untersuchen, ob sie sich für eine molekular-gestützte frühe Diagnose von Tumorrezidiven bei Pankreaskarzinompatienten eignen. Geeignete Marker sollen dann auf der Basis der TaqMan Array-Technologie zu einem in der klinischen Routine anwendbaren integrierten diagnostischen Instrument zusammengefasst werden. In der ersten Projektphase werden stabile Signaturen von Biomarkern (mRNA, miRNA und genomische Mutationen) in Flüssigbiopsien etabliert, die zuverlässig die Anwesenheit eines Pankreaskarzinoms anzeigen. Hierzu werden Proben von Patienten (Blutserum, Urin) mit bestätigten und histologisch gut charakterisierten Tumoren verwendet. Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Zusammensetzung des bereits bestehenden Biomarker-Array-Prototyps optimiert. In der zweiten Projektphase wird der optimierte Array dazu verwendet, archivierte Serum- und/oder Urinproben von Pankreaskarzinompatienten zu analysieren, die zu definierten Zeitpunkten nach der Operation gewonnen wurden und somit eindeutig mit Vorhandensein oder Abwesenheit eines Rezidivs korreliert werden können.  In der dritten Projektphase schließlich wird der finale Prototyp des Biomarker-Arrays in einer prospektiven Pilotstudie eingesetzt um zu überprüfen, um wieviel früher die molekulare Analyse die Detektion eines Rezidivs erlaubt im Vergleich zu den bisher verfügbaren konventionellen Bildgebungsverfahren.

 

Dokumentation, Analyse und Interpretation von Unterschieden in der Versorgung und im Überleben von Patientinnen und Patienten nach einer Krebserkrankung zwischen europäischen Regionen

Institut für Krebsepidemiologie e.V. an der Universität zu Lübeck Krebsregister Schleswig-Holstein Ratzeburger Allee 160, Haus 50 23562 Lübeck

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Alexander Katalinic 0451 5005455 01KT1504 206.018 EUR 01.06.2015 - 31.05.2018

Das HIGHCARE-Projekt ist eine „hoch auflösende" Studie (high resolution study) unter Koordination des Istituto Nazionale dei Tumori, Mailand, mit insgesamt sieben europäischen Partnern. Im Projekt werden Daten zu Diagnose, Behandlung, Komorbidität und zum weiteren Verlauf von Personen mit Krebserkrankungen erfasst (Brust- und Darmkrebs), und zwar viel detaillierter als dies der Routine von Krebsregistern möglich ist. Mit dem Projekt soll eine hohe Qualität der Datenerhebung erreicht werden, um die Krebserkrankungen und deren Verlauf besser charakterisieren zu können. Anschließend werden Unterschiede in der onkologischen Versorgung analysiert und identifiziert. Durch die Dissemination der Ergebnisse in die Regionen sind weitere Verbesserungen der onkologischen Versorgung möglich. Als Arbeitsgrundlage in Deutschland liegen Basisdaten zu bereits erkrankten Patientinnen und Patienten aus dem onkologischen Versorgungsregister und beteiligten Kliniken in Schleswig-Holstein vor. Entsprechend des Studienprotokolls werden Patientendaten ab dem Diagnosejahr 2011 (bis Mitte 2016) zunächst aufgearbeitet und anschließend mit detaillierten Angaben zu Diagnose, Therapie, Komorbidität und Krankheitsverlauf ergänzt. Fehlende Daten sind nach zu recherchieren. Ein Abgleich mit dem Einwohnermeldeamt ist vorgesehen. Die Daten werden im Onkologischen Versorgungsregister zusammengefasst, eingegeben und auf Plausibilität geprüft. Wenn ein Fall komplett erhoben ist, wird dieser im Versorgungsregister anonymsiert und in die internationale Auswertungsdatenbank überführt. Parallel zur Datenerhebung werden ausführliche Analysepläne entwickelt und konsentiert.  Von großem Interesse sind Vergleiche der tatsächlichen onkologischen Versorgung, zur Leitlinienadhärenz und zur Ergebnisqualität (Überleben). Dazu kommen unterschiedliche Methoden zur Überlebenszeitanalyse zur Anwendung. Die Analyseergebnisse werden mit den internationalen Partnern diskutiert, bewertet und publiziert.

 

Biomarker des Folatstoffwechsels und deren Assoziation mit der Prognose des kolorektalen Karzinoms

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Alexis Ulrich 06221 56-36446 01KT1503 335.992 EUR 01.12.2015 - 30.11.2018

Das kolorektale Karzinom (KRK) hat die zweithäufigste Mortalitätsrate aller Krebserkrankungen wobei die Anzahl der Überlebenden dieser Krebserkrankung stetig ansteigt. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die Prognose von Patienten mit KRK in Zusammenhang mit dem Folatstatus steht. Dies wird in einem europäischen Verbundvorhaben in 1.584 KRK-Patienten zu unterschiedlichen Zeitintervallen, vor der Operation, 6 und 12 Monate nach der Operation, untersucht. Der Standort Heidelberg wird dazu 335 KRK-Patienten aus der ColoCare Studie einbringen. Weiterhin wollen wir bestimmen welche Biomarker des Folatstoffwechsels mit der Folataufnahme über Nahrungsergänzungsmittel und Ernährung assoziiert sind und untersuchen, ob der Folatstatus die toxischen Nebenwirkungen einer 5-FU Chemotherapie beeinflussen. Der Arbeitsplan umfasst die Projektkoordination am Zentrum sowie die Rekrutierung und Nachverfolgung von KRK-Patienten. Parallel werden Proben gesammelt, für die Lagerung aufbereitet sowie zur Versendung an BEVITAL, Norwegen vorbereitet. Weiterhin werden am Heidelberger Zentrum Daten zur Beurteilung des Gesundheitsverhaltens erhoben und für eine spätere Datenintegration und Datenanalyse harmonisiert. Für die Analyse von Folsäure-Biomarkern wird das Zentrum Heidelberg Plasmaproben von 335 KRK-Patienten (Baseline und 6 und 12 Monate nach Operation) an BEVITAL, Norwegen, versenden. Um qualitativ hochwertige Daten liefern zu können, wird in Heidelberg die Datenvalidierung, Plausibilisierung und wenn erforderlich eine Normalisierung durchgeführt. Zudem werden entsprechende Datenbanken zur Verwaltung erstellt. Nach diesem Arbeitsschritt werden die gewonnen Daten zur Datenintegration in die Konsortiumsdatenbank zur Verfügung gestellt. Abschließend werden Datenanalysen durchgeführt und die resultierenden Ergebnisse innerhalb von wissenschaftlichen Manuskripten und Konferenzen veröffentlicht bzw. präsentiert.

 

HLA-Ligandomanalyse von ATRT-Tumorgewebeproben

Eberhard Karls Universität Tübingen Fakultät für Biologie Interfakultäres Institut für Zellbiologie Abt. Immunologie Auf der Morgenstelle 15 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Georg Rammensee 07071 29-80991 01KT1502 157.043 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Die von den klinischen Kollaborationspartnern aquirierten ATRT-Tumorgewebeproben werden mit Detergens lysiert. Die enthaltenen HLA-Moleküle weren mittels Antikörpern isoliert. Die mit den HLA-Molekülen nicht-kovalent assoziierten Peptide (also die HLA-Liganden) werden durch saure Extraktion mittels Triflouressigsäure (TFA) eluiert, per hochauflösender Chromatographie (HPLC) aufgetrennt, durch ein direkt an die HPLC-Säule angeschlossenes Massenspektrometer identifiziert und schließlich durch Abgleich mit öffentlichen Datenbanken ihren Ursprungsgenprodukten zugeordnet. Erwartet werden zwischen 1.000 und 5.000 unterschiedliche Peptide aus zellulären Proteinen der Tumorzellen. Durch Vergleich mit der hausinternen Datenbank mit HLA-Liganden aus Normal- und Tumorgewebeproben, die derzeit über 85.000 unterschiedliche Peptide aus ca. 15.000 Quellproteinen enthält, werden diejenigen selektioniert, die den Kriterien für eine mögliche Verwendung zu einer therapeutischen Vakzinierung entsprechen. Die entsprechenden Peptide werden synthetisiert und dem Partner (WP2) zur Verfügung gestellt. Die Tumorgewebeproben werden einzeln der HLA-Ligandomanalyse unterzogen, wobei im Haus hergestellte Antikörper gegen HLA-A,B,C (Klon W6/32) verwendet werden. Die erhaltenen Datensätze werden zunächst vorvalidiert. Die annotierten Peptide werden über HLA-Spezifitätsalgorithmen, insbesondere das SYFPEITHI -Werkzeug, den HLA-Allelprodukten der Patienten zugeordnet. Die erhaltenen Peptidlisten werden mit der vorhandenen Datenbank von HLA-Liganden und deren Quellproteinen verglichen, um Kandidatenpeptide für eine therapeutische Vakzinierung zu selektionieren. Die so gefundenen Peptide müssen dann durch Vergleich mit neu synthetisierten isotopenmarkierten Peptiden endgültig validiert werden. Die letztendlich ausgewählten Peptide werden dann nochmals unmarkiert synthetisiert, um diese dem WP2 zu übergeben.

 

Identifizierung von immunogenen Zielstrukturen (Tumorpeptiden) bei ATR-Tumoren mit dem Ziel, diese für eine langfristige Remissionskontrolle klinisch nutzbar zu machen

Universitätsklinikum Würzburg Kinderklinik und Poliklinik Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Matthias Eyrich 0931 201-27620 01KT1501 173.034 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Atypische, teratoide-rhaboide Tumore (ATRTs) sind seltene, aber hochmaligne, neuroektodermale Tumore mit einem Erkrankungsgipfel in der frühen Kindheit. Sie sind charakterisiert durch eine einzige typische biallelische Mutation im SMARCB1-Gen. In einer Mehrzahl von Patienten können durch hochintensive Behandlungsprotokolle vollständige Erstremissionen erzielt werden, jedoch sind Rezidive immer noch sehr häufig und dann fast unabwendbar fatal. Daher sind innovative Konzepte zur Rezidivprävention dringend erforderlich. Eine aktive Immuntherapie ist hierfür eine attraktive Option. Erste Anstrengungen, betrofffene Patienten mit Tumorlysat-beladenen dendritischen Zellen zu vakzinieren, sind ermutigend verlaufen. Um die Immuntherapie mit synthetisch hergestellten Peptiden besser standardisieren zu können, sollen nun die immunrelevanten Peptidstrukturen von ATRT-Tumoren identifiziert und validiert werden. Wir werden dadurch nicht nur neue Informationen zum ATRT-Peptidom gewinnen und eine Rezidivpräventionsstudie vorbereiten können, sondern erwarten auch neue Erkenntnisse zur Immunüberwachung bei nichterkrankten Trägern von Mutationen in Tumorsuppressorgenen. In diesem Projekt soll das mit ATR-Tumoren assoziierte Peptidom durch direkte Säureelution der relevanten Peptide aus den HLA-Molekülen der Tumorzellen und Sequenzierung mittels Massenspektroskopie identifiziert werden (Arbeitsgruppe 1). Anschließend soll die Immunogenität dieser Peptide an T-Zellen von gesunden Spendern und ATRT-Patienten ermittelt werden. Die hier zur Anwendung kommenden Techniken sind T-Zellprimingassays ausgehend von naiven CD8+ T-Zellen sowie der Nachweis präformierter, spezifischer CTLs im peripheren But gesunder Spender und betroffener Patienten (Arbeitsgruppe 2 und 3). Diese Ergebnisse sollen direkt in eine klinische Studie münden, deren Vorbereitung der letzte Meilenstein dieses Projektes ist (Arbeitsgruppe 4).

 

Mesalamin: Dickdarmkrebspräventionsprogramm bei Patienten mit Lynch Syndrom

Private Universität Witten/Herdecke gemeinnützige Gesellschaft mit beschränkter Haftung Fakultät für Gesundheit Institut für Gesundheitssystemforschung Alfred-Herrhausen-Str. 50 58455 Witten

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Wolfgang Eglmeier 02302 926-708 01KT1412 320.274 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Erblich vorbelastete Patienten mit Lynchsyndrom haben ein etwa 80%iges Risiko, Dickdarmkrebs zu entwickeln. 3-5% aller Dickdarmkrebspatienten haben diese Veranlagung. In der EU nimmt man bis zu 1 Million Betroffene an. Bei diesen Patienten treten Erbgutänderungen auf, die zur hohen Rate an Dickdarmkrebs führt. In Zellkulturen wurde nachgewiesen, dass Mesalazin (5 ASA) die Zahl an Erbgutänderungen verringert. 5-ASA ist ein nebenwirkungsarmes Medikament, das bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sehr erfolgreich eingesetzt wird. In dieser klinischen Studie wird untersucht, ob die vorsorgliche Einnahme von 5-ASA bei Lynchsyndrom-Patienten das Auftreten von Dickdarmkrebs senkt. Die Studie ist Teil des EU-weiten Forschungsprojekts zur Krebsvermeidung. In die Studie werden 540 Patienten in fünf Ländern eingeschlossen (200 in Deutschland), die bislang, trotz der hohen Veranlagung, noch nicht an Krebs erkrankt sind. Die Patienten werden aus einer Datenbank für Patienten mit Lynchsyndrom ausgewählt und zur Studienteilnahme in die beteiligten Zentren eingeladen. Bei Zustimmung werden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf die Behandlungen verteilt. Je 180 Patienten erhalten zwei Jahre lang täglich entweder 1,5 oder 3g 5-ASA oder ein Scheinmedikament (Placebo) als Vergleichsgruppe. In dieser Zeit werden die empfohlenen jährlichen Dickdarmspiegelungen fortgeführt, wobei das Auftreten von Polypen oder Darmkrebs erfasst wird. Eine Verringerung der Häufigkeit von Krebs um 50% wird erwartet. Arbeitsschritte sind: Evaluierung der Zentren, Erstellen der notwendigen Dokumentation; Einreichen bei BfArM/Ethikkommission; Genehmigung BfArM/EK, Zentreninitiierung, Prüfertraining, Start Patientenrekrutierung; Regelmäßiges Monitoring, Qualitätskontrolle; Ende Patientenrekrutierung; Data Cleaning, Query Management; Behandlungsende letzter Patient, Datenbereinigung; Data Base Lock, Abschluss der Studie, Fertigstellen TMF, Übergabe an Sponsor.