Modul IIIb: Juniorverbünde in der Systemmedizin

Öffentliche Bekanntmachung:	2013
Förderzeitraum:	2014 - 2018
Gesamtvolumen:	15 Mio. EUR
Geförderte Verbünde:	9

1. Ziele der Fördermaßnahme

Mit der Förderung von Juniorverbünden in der Systemmedizin sollen jüngere Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verschiedener Fachdisziplinen eine Möglichkeit erhalten, hochinnovative Forschungsvorhaben der Systemmedizin in einem interdisziplinären Team umzusetzen. Dies soll es ihnen erleichtern, sich über die Grenzen ihrer Fachdisziplinen hinweg zu vernetzen, wissenschaftliche Expertise aufzubauen und sich in der systemorientierten medizinischen Forschung zu etablieren.

2. Stand der Fördermaßnahme

In neun interdisziplinären Verbünden werden Forschungsgruppen in Universitäten, Kliniken und außeruniversitären Forschungseinrichtungen für drei Jahre gefördert.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Systembiologische Analyse kardialer Regeneration (DeCaRe)

Herzversagen nach Herzinfarkt ist die häufigste Todesursache weltweit. Im Gegensatz zum menschlichen Herz (Säugetier), das ein nur sehr geringes Potenzial der Selbstheilung aufweist, besitzt der Zebrafisch die außerordentliche Fähigkeit, sein Herz nach Schädigung sehr effizient und rückstandslos zu regenerieren. Die Analyse dieses Unterschiedes ist Ziel des Verbundes. Dazu sollen bei verschiedenen Tieren (Zebrafisch, Maus, Schwein) zeitlich aufgelöst Gewebeproben aus regenerierenden Herzen isoliert werden. Von diesen Proben werden Transkriptom-, Proteom-, miRNAome- und Chromatin-Datensätze ermittelt und mit denen aus menschlichen Proben verglichen. Dadurch sollen die entscheidenden Ereignisse und Moleküle entschlüsselt und die Unterschiede bei der Regenerationsfähigkeit des Herzens nachvollzogen werden. Mit Hilfe der Modellierung des Regenerationsprozesses sollen Ansatzpunkte gefunden werden, Schädigungen des Herzmuskels beim Menschen besser zu therapieren.
Im e:Med-Verbund DeCaRe arbeiten vier Arbeitsgruppen der Universität Heidelberg, der DKFZ Außenstelle Freiburg und des MPI für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe.

Die Rolle von miRNAs und miRNA regulierter Signalwege sowie inflammatorischer Prozesse bei der Herzregeneration

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Medizinische Klinik - Innere Medizin III Kardiologie, Angiologie und Pneumologie Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. David Hassel 06221 56-35931 01ZX1409A 667.260 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Spezifische Ziele des Projekts sind: - über miRNAome Daten neue, essentielle miRNAs zu identifizieren und zu charakterisieren - die Rolle inflammatorischer Prozesse sowie beteiligter Zelltypen in verschiedenen Phasen der Herzregeneration zu untersuchen (Fokus Monozyten und Makrophagen);  - Multiomics Datensets von nicht-regenerierenden Herzen aus Maus und Schwein nach Myokardinfarkt für vergleichende Analysen zu generieren; - im Tier ermittelte Signalwege und Mechanismen mit humanen Patienten-Daten zu vergleichen.

 

In silico Multiomics Modellierung von Signalwegen bei der Herzregeneration

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Medizinische Fakultät Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung Nachwuchsgruppe Busch/Börries Stefan-Meier-Str. 17 79104 Freiburg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dr. Melanie Börries 0761 203-9626 01ZX1409B 394.437 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Die Herzregeneration ist ein komplexer Prozess, der auf verschiedenen Raum- und Zeitskalen abläuft. Generell findet Herzregeneration bei einem Myokardinfarkt in Säugetieren nur sehr limitiert im Bereich der Infarzierung statt, wobei schlussendlich das infarzierte Gewebe in eine nicht suffiziente Narbe umgewandelt wird. Der Zebrafisch hingegen beginnt nachfolgend mit der Auflösung des Narbengewebes, induziert Herzmuskelzellteilung und stellt entsprechend die Herzform und Funktion komplett wieder her. Die unterschiedlichen Antworten von Zebrafisch, Maus, Schwein und Mensch nach einem Myokardinfarkt soll genutzt werden, um mittels Hochdurchsatzverfahren einen Einblick in die Regulation von Genen, Proteinen und epigenetischen Prozessen zu bekommen. Dafür werden zeitlich aufgelöste Omics Daten von Zebrafisch und Maus nach  Myokardinfarkt aufgenommen und analysiert. Ein besonderer Fokus wird die Entschlüsselung des dynamischen Zwischenspiels von Genen, Proteinen und Zellen während der Organheilung in den unterschiedlichen Tiermodellen sein. Diese werden wir durch regressionsbasierte Analysen und logische Multiskalenmodelle angehen. Diese detaillierten Vergleiche werden neue Gene und Moleküle und deregulierte Signalwege aufdecken, die den Verlust der Herzregeneration im erwachsenen Maus- und Schweineherzen erklären können. Im Arbeitspaket 1 werden die unterschiedlichen quantitativen Omics-Daten integriert und analysiert, um einen ganzheitlichen Überblick über die genetischen, epigenetischen und miRNA Veränderungen im Zebrafisch-, Maus- und Schweineherz während der Regeneration zu erlangen. Im 2. Arbeitspaket wird ein mechanistisches odell der molekularen Prozesse der Herzregeneration erstellt, indem differentiell regulierte Gene, Transkriptionsfaktoren und Proteine in einem zellweiten, globalen Proteininteraktionsnetzwerk kombiniert werden.

 

Epigenetische Regulation der kardialen Regeneration

Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung (W.G. Kerckhoff-Institut) Ludwigstr. 43 61231 Bad Nauheim

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Gergana Dobreva 06032 705259 01ZX1409C 253.188 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ziel ist es, die Chromatinveränderungen, die in dedifferenzierenden Kardiomyozyten auftreten, aufzudecken, die Faktoren zu identifizieren, die für diese Veränderungen verantwortlich sind und deren funktionale Bedeutung während der Herzregeneration zu verstehen. Ziel 1: Die Erstellung von epigenomischen Datensätzen von Kardiomyozyten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Herzregeneration des Zebrafisches. Diese Datensätze werden mit denen anderer Teilprojekte des Konsortiums zur Entwicklung eines dynamischen Berechnungsmodells der kardialen Regeneration verwendet; Genomweite Kartierung der Cytosinmethylierung und ChIP-seq zur genomweiten Identifizierung der Histon-Modifizierungsprofile; Korrelation der genomweiten Profile von epigenetischen Modifikationen mit Expressionsprofilen in Kardiomyozyten während der Herzregeneration. Ziel 2: Die funktionale Bedeutung von vorhergesagten Schlüsselmolekülen in der Herzregeneration zu verstehen; Etablierung von loss of function und gain of function Modellen zur Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren im Zebrafisch und in Mäusen; Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren während der Zebrafisch-Herzregeneration und in der Verbesserung der Herzfunktion nach myokardialer Verletzung in Mäusen.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Systemmedizin des Vorhofflimmerns; Omics-Analysen und Analyse longitudialer Genexpressionsdaten (symAtrial)

Vorhofflimmern ist eine der häufigsten Störungen bei der Steuerung des Herzschlags beim Menschen. Es ist mit hohen Beeinträchtigungen der Lebensqualität, hoher Sterblichkeit und somit großen Auswirkungen auf das Gesundheitswesen verbunden. Außer einigen wenigen Risikofaktoren ist nur wenig über die molekularen Hintergründe des Vorhofflimmer-Risikos bekannt. Dringend erforderlich sind daher neuartige Ansätze zur Verbesserung der Risikobewertung des Vorhofflimmerns. Diese Ansätze können möglicherweise zu einem ganz erheblichen Teil aus der Entschlüsselung der genetischen und molekularen Grundlagen des Vorhofflimmerns abgeleitet werden. Eine genauere und vor allem frühere Risikoabschätzung bei Patienten mit Vorhofflimmern kann zu einem gezielteren Einsatz der individuell für einen Patienten oder eine Patientin zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten herangezogen werden. Im Konsortium "symAtrial" werden Erkenntnisse aus den Bereichen Epidemiologie, Statistik, Bioinformatik und Molekularbiologie genutzt und in einem interdisziplinären, systemmedizinischen Ansatz integriert. Dabei werden Datensätze verwendet, die auf unterschiedlichen klinischen Erscheinungsformen des Vorhofflimmerns, vielfältigen Biomaterialien (einschließlich Blut und Herzgewebe), molekularbiologischen Analysen sowie Tiermodellen zur funktionellen Untersuchung beruhen.

Molekulare Charakterisierung von Kandidatengenen und Signalwegen für das Vorhofflimmern sowie Untersuchungen zur genetischen Epidemiologie

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Kardiologie/Angiologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Tanja Zeller 040 7410-56575 01ZX1408A 784.003 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

In dem Vorhaben werden die molekularen Mechanismen des Vorhofflimmerns (VHF) unter Generierung mehrerer -omics Datensätze durch molekulare Versuchsansätze und geeignete Tiermodelle untersucht. Ziele des Vorhabens sind: 1) Untersuchung multipler -omics Daten (Transkriptom, miRNA, Proteome, Metabolome und Epigenome) im Vorhofgewebe und blut-basierten Proben; 2) Translation der Ergebnisse durch molekulare und experimentelle Ansätze etablierter VHF-Tiermodelle (Maus, Schaf, Zebrafisch). Desweiteren werden Untersuchung der klinischen Epidemiologie des VHF, seiner spezifischen Subtypen sowie der Risikoprädiktion durch Kandidatenevaluation sowie Testung auf eine klinisch sinnvoll einsetzbare Risikoprädiktion durchgeführt. Die Ziele sind hier (Neu)Definition und Beschreibung von VHF-Phänotypen um erbliche Merkmale, Endophänotypen, Bildgebung und assoziierte Krankheiten, 3) Untersuchung der Epidemiologie von Biomarkern und omics-abgeleiteten Kandidaten  für die Charakterisierung der VHF-Phänotypen, 4) Entwicklung und Validierung eines über den aktuell empfohlenen Risikoalgorithmus hinausgehendes Risikoprädiktionsmodells. Die Arbeitsplanung umfasst folgende Arbeitspakete: 1) Explorative Analyse von verschiedenen omics Markern  im Vorhofgewebe und in blut-basierten Proben der gleichen VHF-Patienten. 2) Charakterisierung der Funktion und Regulation von Kandidatengenen und -pathways durch molekulare und zelluläre Experimente. 3) Charakterisierung von Kandidatengenen und -pathways in verschiedenen Tiermodellen (Maus, Zebrafisch, Schaf). 4) Neue Definition klinischer VHF-Phänotypen. 5) Bescheibung der Verteilung von intermediären und Krankheitsphänotypen sowie eine Selektion von Risikomarkern. 6) Weiterentwicklung der VHF-Risikomodelle basierend auf omics und Biomarkerdaten. 7) Replikation und Validierung der Biomarker und Risikomodelle in unabhängigen Kohorten.

 

Systemmedizin des Vorhofflimmerns; Omics-Analysen und Analyse longitudialer Genexpressionsdaten

Universität zu Lübeck - Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Biometrie und Statistik Ratzeburger Allee 160 23562 Lübeck

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Arne Schillert 0451 500-2784 01ZX1408B 433.278 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

In dem Vorhaben wird das Ziel verfolgt, die Harmonisierung der Daten aus verschiedenen Quellen innerhalb des Gesamtverbundes symAtrial und die Bereitstellung der IT-Infrastruktur sicherzustellen, um standortübergreifend die notwendigen Daten auszutauschen und zentral die Ergebnisse zu vereinigen und für Folgeanalysen bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist die Analyse von verschiedenen Omics-Daten, die innerhalb des Konsortiums vorliegen. Diese sollen in Bezug auf für das Vorhofflimmern relevante Endpunkte hin ausgewertet werden. Insbesondere umfasst dies die Analyse der longitudinalen Expressiondaten der Gutenberg-Gesundheitsstudie. Diese Daten müssen jedoch vorher noch harmonisiert und qualitätskontrolliert werden. Innerhalb des Vorhabens wird ein Server aufgesetzt, der neben einem Content-Management-System eine Datenbanklösung für die Verwaltung von Ergebnisdaten verschiedenster Experimente bereitstellt. Dazu wird überprüft, ob die Software MOLGENIS den Anforderungen genügt, andernfalls wird versucht sie zu erweitern, bzw. eine eigene MySQL-Datenbank entwickelt. Desweiteren werden die longitudinalen Genexpressionsdaten harmonisiert. Dazu müssen die notwendigen Prozeduren für die Anwendung auf Hochdurchsatzdaten angepasst werden. Anschließend werden für diese Daten und die weiteren vorliegenden Genexpressionsdaten Analysen auf einen Zusammenhang mit Vorhofflimmern und verwandten Phänotypen durchgeführt. Weiterhin werden genomweite Assoziationsanalysen für diese Phänotypen gerechnet.

 

Systemmedizin des Vorhofflimmerns,  Regulatorische Netzwerke und Systembiologie

Max-Planck-Institut für molekulare Genetik Ihnestr. 63-73 14195 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Matthias Heinig 030 8413 1173 01ZX1408C 355.762 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Vorhabens ist es, aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu werden deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle identifiziert. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu verwenden eQTL-Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.

 

Systemmedizin des Vorhofflimmerns: Regulatorische Netzwerke und Systembiologie (symAtrial)

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Abt. für Molekulare Epidemiologie Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Matthias Heinig 089 3187-0 01ZX1408D 472.706 EUR 01.07.2015 - 30.06.2018

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Teilprojekts ist es aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu identifizieren wir deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu werden eQTL Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten verwendet. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Aufklärung molekularer Netzwerke der Herzschwäche (Herzinsuffizienz) und Modellanalyse dieser Herzkrankheit (SYMBOL-HF)

Erkrankungen des Herzens sind häufig mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit verbunden. Sie sind die Hauptursache für Krankenhausaufenthalte und Todesfälle in Deutschland und anderen westlichen Industrieländern. Daher stellen sie eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar. Aktuell sind die genetischen und molekularen Ursachen von Herzerkrankungen nur sehr unzureichend verstanden. Andererseits ist dieses Verständnis grundlegend für die Entwicklung gezielter medizinischer Behandlungsmöglichkeiten. Die Mitglieder des Konsortiums „SYMBOL-HF“ suchen nach molekularen Netzwerken, die beim Krankheitsphänomen Herzschwäche (Herzinsuffizienz) betroffen sind. Sie greifen dabei auf vielfältige molekularbiologische Datensätze zurück, die sie bei ihren Untersuchungen an der Maus, am Zebrafisch sowie beim Menschen gewonnen haben. Diese Daten werden nachfolgend in umfassenden bioinformatischen Computeranalysen zusammengeführt und übergreifend analysiert. So sollen bisher unbekannte molekulare Faktoren der zugrundeliegenden Regulationsnetzwerke identifiziert werden, die nachfolgend in geeigneten biologischen Testsystemen näher charakterisiert und auf ihre therapeutische Nutzbarkeit überprüft werden können. In „SYMBOL-HF“ hat sich dafür ein multidisziplinäres wissenschaftliches Konsortium aus den Fachrichtungen Medizin, Naturwissenschaften und Computerwissenschaften zusammengefunden.

Funktionelle Genomik im Zebrafisch zur Aufklärung molekularer Netzwerke der Herzinsuffizienz und Modellanalyse der Herzinsuffizienz

Universität Ulm – Universitätsklinikum Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Steffen Just 0731 500-45042 01ZX1407A 982.714 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Im Rahmen der SYMBOL-HF Initiative sollen mithilfe des Zebrafischmodells molekulare Netzwerke und potenziell durch kleine Moleküle beeinflussbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz identifiziert, validiert und detailliert charakterisiert werden.  Die systematische Aufklärung der genetischen Ursachen der Herzinsuffizienz, die detaillierte Charakterisierung der zugrunde liegenden Gene und Signalwege sowie der molekularen Netzwerke ist essentiell, um potenzielle molekulare und therapeutisch manipulierbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz zu definieren. Desweiteren erfolgt in dem Vorhaben die Modellierung des Zusammenspiels der genetischen Faktoren, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung der Herzfunktion kontrollieren. Dazu wird bestehendes Wissen über die Genregulation im Herzen sowie Transkriptomprofile von Tiermodellen und Patienten mit Herzinsuffizienz verwendet. Daraus sollen Zusammenhänge zwischen beteiligten Genen identifiziert, Verknüpfungen zwischen Signalwegen hergestellt und Interaktionen der einzelnen Genregulationen aufgezeigt werden. Algorithmen und mathematische Methoden werden entwickelt, die mit Hilfe von Ranginformationen auch artübergreifende Daten in die Bildung eines gemeinsamen Modells einbinden können.

 

Funktionelle Genomik der humanen Herzinsuffizienz

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Medizinische Klinik - Innere Medizin III Kardiologie und Kreislauferkrankungen Otfried-Müller- Str. 10 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Michael Gramlich 07071 2980642 01ZX1407B 444.458 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Dieses Projekt ist ein systembiologisch basierter Ansatz zur Identifikation molekularer Mechanismen, die für die Entwicklung der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. Hierfür steht ein großes Kollektiv von Herzinsuffizienzpatienten zur Verfügung. Durch extensive Charakterisierung des Genoms, des Transkriptoms und des miRNoms werden Signalnetzwerke identifiziert, die für die Pathogenese der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle spielen. Weiterhin stehen patientenspezifische Modelle zur Verfügung (Mausmodelle und iPS Zell-Linien, die humane Herzinsuffizienzmutationen imitieren), um die interessante Signaltransduktionskaskaden genauer zu evaluieren. Das Vorhaben gliedert sich in drei wesentliche Arbeitsbereiche: 1. Charakterisierung von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz; 2. Charaktisierung einer Mauslinie mit Herzinsuffizienz (Titin knock-in Mauslinie); 3. Charakterisierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) Zellen von Patienten mit Herzinsuffizienz.

 

Funktionelle Genomik zu molekularen Netzwerken der Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit mechanischem Zellstress

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Klinik für innere Medizin III (Kardiologie und Angiologie) Arnhold-Heller-Str. 3 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Derk Frank 0431 597-1440 01ZX1407C 580.033 EUR 01.04.2015 - 31.03.2018

Kardiomyopathien spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Herzinsuffzienz (HI). Die zugrunde liegenden molekularen Ursachen umfassen eine Vielzahl von Signalwegen einschließlich der Detektion, Prozessierung und Weiterleitung von biomechanischer Belastung und Stress (sog. Mechanotransduktion). Das Ziel dieses Projektes ist es, systematisch die durch biomechanischen Stress aktivierten Signalwege, die zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie beitragen, zu identifizieren und charakterisieren. Hierzu sollen kombinierte experimentelle und bioinformatische Versuchsansätze verfolgt werden. Es ist geplant, bereits vorliegende Datensätze zu Expressionsprofilen aus in vitro- (Dehnung-Modelle von Kardiomyozyten) und in vivo-Versuchen (zwei Mausmodelle der dilatativen Kardiomyopathie) zu verwenden, um: 1) diese Daten auf mRNA-und microRNA (miR) Expressionsprofile von eng verwandten Modelle mit dem Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen, die zentrale Signalmoleküle zu identifizieren und miRs integrieren; 2) diese Gene/Proteine bzw. miRs in vitro und 3) in vivo (ein neues „Knockout"-Maus-Modell soll generiert werden) im Kontext von (biomechanischen) Stress zu analysieren; 4) diese Ergebnisse in einen Gentherapie-Ansatz unter Nutzung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zu überführen. Der Arbeitsplan umfasst die folgenden Schritte: 1) Integration von mRNA und microRNA-Expressionsprofilen zur Identifizierung neuer Zielgene und miRs; 2) In- vitro-Analysen von neuen Genen und miRs; 3) In-vivo-Analyse eines neu generierten Knockout-Mausmodells; 4) Translation in einen potenziell therapeutischen Ansatz.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Multidisziplinärer Ansatz zur Identifizierung tumorspezifischer Signalwegsabhängigkeiten (MILES) 

 

Universität zu Köln Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Klinik I für Innere Medizin Kerpener Str. 62 50937 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Martin Sos 0221 478-97620 01ZX1406 1.987.622 EUR 01.11.2014 - 31.10.2017

In diesem Vorhaben sollen mit Hilfe eines multidisziplinären Ansatzes die tumorentität-spezifischen Signalwegsabhängigkeiten analysiert werden. So sollen neue Wege für die Klassifizierung und Identifizierung von therapeutisch relevanten Zielmolekülen in Krebszellen begangen werden. Durch die Bündelung der komplementären Expertisen aus dem Bereich der Computational Biology, Molekularbiologie, molekularer Krebsgenetik und Systemdatenqualitätsmanagement sollen gemeinsam zentrale Fragen im Bereich der Systemmedizin von Krebserkrankungen beantwortet werden. Die enge Verzahnung der einzelnen Projekte ermöglicht eine systematische Charakterisierung von Tumorwachstumssignalen, die von transkriptionellen Regulatoren gesteuert werden. So können langfristig neue therapeutische Strategien für genetisch definierte Gruppen von Krebspatienten definiert werden. In Teilprojekt 1 soll mit Hilfe von analytischen Modellen biologische Transkriptionsfaktornetzwerke charakterisiert werden. In Teilprojekt 2 werden Signalnetzwerke analysiert, die in Tumoren aus verschiedenen Geweben durch Mutationen in Chromatinmodulatoren in Gang gesetzt werden. In Teilprojekt 3 werden unterschiedliche Mausmodelle funktionell untersucht, um tumorspezifische Signale durch den transkriptionellen Regulator NEDD9 zu analysieren. In Teilprojekt 4 sollen die Signalnetzwerke von Tumoren, die von den Transkriptionsfaktoren der MYC-Familie abhängig sind, beleuchtet werden. Teilprojekt 5 widmet sich der Etablierung einer Cloud Computing Plattform, um einen effektiven sowie sicheren Austausch von Omics-Daten unter den Verbundmitgliedern zu ermöglichen und die Machbarkeit einer solchen Plattform für Systemmedizinprojekte zu beleuchten.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: mitOmics - Bioinformatische und statistische Analyse genomischer Daten von Patienten mit mitochondrialen Krankheiten zur Identifizierung kausaler Mutationen und Pathways

Mitochondrien sind wichtige Bestandteile unserer Zellen, die unter anderem für die zelluläre Energieproduktion essentiell sind. Sind Mitochondrien in ihrer Funktion gestört, führt dies deshalb häufig zu Erkrankungen von Organen, die einen hohen Energiebedarf haben, wie z. B. Muskeln, Herz und Gehirn. Die zugrundeliegenden genetischen Ursachen dieser Funktionsstörungen sind bisher nicht ausreichend verstanden. Daher kann gegenwärtig nur für einen geringen Teil der Betroffenen die Ursache ihrer mitochondrialen Erkrankung ermittelt werden. Eine genaue Diagnose ist jedoch wichtig für die genetische Beratung der Betroffenen, z.B. bezüglich Familienplanung, und dafür, eine geeignete Behandlung zu entwickeln. Das Ziel des Verbundes ist daher, durch einen systemorientierten Ansatz zu einer weiteren Aufklärung der genetischen Ursachen mitochondrialer Erkrankungen beizutragen. Dazu werden verschiedene Daten von Patientinnen und Patienten erhoben, wie z. B. genomische, transkriptomische und funktionelle Daten. Die Daten werden dann auf bioinformatischer Ebene verknüpft und ausgewertet. Die Ergebnisse des Projekts sollen zu einer Verbesserung der molekularen Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen beitragen. Zum einen durch eine erweiterte Kenntnis der Ursachen, zum anderen durch die Entwicklung neuer Werkzeuge für die klinische Befunderhebung. Aufbauend darauf können sich auch neue Therapieoptionen eröffnen.

 

Ludwig-Maximilians-Universität München Genzentrum Feodor-Lynen-Str. 25 81377 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Julien Gagneur 089 2180-76742 01ZX1405A 448.639 EUR 01.11.2014 - 31.10.2017

Das vorliegende Teilprojekt (Bioinformatik) soll statistische Modelle entwickeln, die kausale Mutationen und kausale Signalwege anhand des integrativen Genotyps, des Genexpressionsprofils, des funktionellen genomischen Screenings sowie phänotypischer Daten von Patienten-Zelllinien identifizieren können. Zur Entwicklung statistischer Methoden anhand des Genotyps, der Genexpression und phänotypischer Daten werden wir Bayessche Netzwerkmodellierung und Methoden vom Maschinellen Lernen einsetzen. Weiterhin sollen Methoden für die Analyse von Rohdaten (Normalisierung, Modellierung von stochastischen Prozessen wie experimentelles Rauschen) aus shRNA-Screens an Patienten-Zelllinien etabliert werden. Dies wird im ersten Schritt durch Analyse von shRNA-Daten in Kontrollzellen zu einer Liste der Gene der mitochondrialen Atmungskette führen. Anschließend werden statistische Modelle entwickelt, die eine Identifizierung von kausalen Mutationen und Signalwegen in Patienten anhand des Genotyps und personalisierter shRNA-Screening-Ergebnisse sowie deren Validierung in positiven Kontroll-Zelllinien ermöglichen. Die Generierung der Rohdaten und Validierung der Vorhersagen wird in den zwei anderen mitOmics-Teilprojekten durchgeführt.

 

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Humangenetik (IHG) Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Fabiana Perocchi 089 3187-3216 01ZX1405B 629.700 EUR 01.11.2014 - 31.10.2017

In diesem Teilprojekt wird ein genomweites, unverfälschtes, genetisches Screening an Fibroblasten aufgebaut, die von Patientinnen und Patienten mit Beeinträchtigungen der oxidativen Phosporylierung und der mitochondrialen Atmungskette stammen. Hierzu soll ein "pooled" RNAi-basierter Ansatz eingesetzt werden, bei dem die Zellkulturen gleichzeitig mit Hunderten oder Tausenden von unterschiedlichen kurzen Haarnadel-RNAs behandelt werden, wodurch die Auswirkungen des genetische Knock-downs parallel bestimmt werden kann. Da dieser Ansatz relativ neu ist, werden zunächst die experimentellen Protokolle und Versuchsbedingungen an humanen Fibroblasten als Kontrollzelllinien optimiert, wobei der mitochondriale Metabolismus durch die Anzucht auf nicht-fermentierbaren Kohlenstoffquellen induziert wird. Mit der etablierten Versuchsreihe kann anschließend der pooled RNAi-Screen auf zehn humane primäre Fibroblasten-Zelllinien von gesunden Menschen und 40 humane primäre Fibroblasten-Zelllinien von Patientinnen und Patienten mit unbekannten genetischen Fehlern ausgeweitet werden. So können Gene für weitere Untersuchungen selektiert werden, deren Knockdown eine verbesserte Fitness des Mitochondrien-abhängigen Metabolismus aufweisen. Die funktionale Rolle von neu-identifizierten, epistatischen Interaktionen werden über quantitative PCR und Komplementationsversuche validiert. Gene mit besonderer Relevanz können letztlich für eine gezielte und detaillierte Bestimmung der mitochondrialen physiologischen und bioenergetischen Eigenschaften ausgewählt werden.

 

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Institut für Humangenetik Trogerstr. 32 81675 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Tobias Haack 0176 20375411 01ZX1405C 1.034.660 EUR 01.11.2014 - 31.10.2017

In diesem Teilprojekt soll die Sequenzierung des Genoms und Transkriptoms von Patientinnen und Patienten erfolgen, deren ursächliche Gen-Defekte durch eine Exomsequenzierung nicht geklärt werden konnten. Im Laufe des Projekts sollen 60 Genome und 70 Transkriptome sequenziert werden. Die Ergebnisse fließen in die anderen Teilprojekte ein.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Die Rolle des Neuromodulators Dopamin bei perzeptueller Inferenz und Wahn: ein systemmedizinischer Ansatz zur Pathophysiologie psychotischer Störungen (PsychoSys)

Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die aufgrund ihrer Schwere und frühem Beginn einen besonderen Stellenwert in unserem Gesundheitssystem einnimmt. Ein Kernsymptom der Schizophrenie ist das Auftreten von falschen, realitätsfernen Überzeugungen - Wahn. Es wird vermutet, dass dieser durch eine Fehlfunktion der Vorhersagefähigkeit des Gehirns entsteht, wobei neue sensorische Signale nicht korrekt mit erlernten Vorhersagen zur Deckung gebracht werden können. Sensorische Signale sind Sinneswahrnehmungen wie z.B. sehen, hören, riechen. Dem Neurotransmitter Dopamin wird eine Rolle bei der Entstehung von Wahn zugeschrieben. Aber die genauen Mechanismen, insbesondere der Einfluss von Dopamin auf die Verarbeitung sensorischer Signale, sind noch unbekannt. Der Verbund PsychoSys wird deshalb mit einem systemmedizinischen Ansatz die genaue Rolle des Neurotransmitters Dopamin bei der Wahrnehmung und Interpretation der sensorischen Umwelt untersuchen. Dazu werden mit experimentellen und neuroinformatischen Methoden Daten von gesunden Personen sowie an Schizophrenie erkrankten Patientinnen und Patienten und von Tiermodellen erhoben. Die Daten aus verschiedenen Datenebenen wie z.B. genetische, bildgebende und neurophysiologische Daten, werden zusammengeführt und gemeinsam ausgewertet. Die Ergebnisse des Verbundes sollen zur Entwicklung neuer Methoden für die Diagnose und Behandlung von Schizophrenie beitragen.
Im e:Med-Verbund PsychoSys arbeiten vier Arbeitsgruppen an zwei Universitäten unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Forschungsfragen. Der Verbund ist Teil der BMBF-Fördermaßnahme "Juniorverbünde in der Systemmedizin" innerhalb des e:Med Forschungs- und Förderkonzeptes. Dieses hat das Ziel die Systemmedizin in Deutschland zu etablieren.

 

Teilprojekt Charité

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Katharina Schmack 030 450 517-286 01ZX1404A 474.864 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Teilprojekt 1 nutzt Verhaltensexperimente, genetische Analysen und bildgebende Untersuchungen in gesunden und Schizophrenie-erkrankten Personen, um zu untersuchen, ob das Dopamin-System beeinflusst, wie zweideutige Umweltreize wahrgenommen und interpretiert werden. In Teilprojekt 2 wird die elektrische Aktivität von menschlichen Dopamin-Nervenzellen im Rahmen neurochirurgischer Operationen aufgezeichnet. Es soll bestimmt werden, ob Dopamin-Nervenzellen anzeigen können, ob sensorische Vorhersagen eingetroffen sind oder nicht. Diese Vorhersagefehler könnten ein wertvoller Baustein dabei sein, unsere Umwelt als stabil und "wie erwartet" zu interpretieren.

 

Teilprojekt Uni Frankfurt

Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main FB 12 Informatik und Mathematik Institut für Mathematik Robert-Mayer-Str. 10 60325 Frankfurt

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Gaby Schneider 069 798-23927 01ZX1404B 752.315 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

In Teilprojekt 3 werden elektrophysiologische Ableitungen an Mäusen verwendet, um den Beitrag von Dopamin zu sensorischen Vorhersagen im gesunden Gehirn und bei schizophrenen Erkrankungen zu untersuchen. Hierzu wird einerseits der Einfluss genetischer Risikofaktoren getestet, die das Dopamin-System betreffen. Zum zweiten wird das Verhältnis zwischen sensorischen Vorhersagen und dopaminerger Aktivität studiert. In Teilprojekt 4 werden statistische Modelle und Analyseverfahren für die in den experimentellen Teilprojekten gewonnenen Wahrnehmungsprozesse und Spiketrains entwickelt. Mit deren Hilfe soll der Einfluss neuronaler Feuermuster im dopaminergen System auf normale und dysfunktionale sensorische Vorhersagen und die entsprechenden Wahrnehmungsprozesse studiert werden. Insbesondere werden dabei etwa Variabilitätsparameter abgebildet, um ihre Rolle bei sensorischen Vorhersagen zu erfassen und Unterschiede zwischen Arealen sowie systematische dysfunktionale Abweichungen zu identifizieren.

 

Teilprojekt TUM

Technische Universität München Institut für Neurowissenschaften Biedersteinerstr. 29 80802 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Arthur Konnerth 089 4140-3350 01ZX1404C 493.285 EUR 01.03.2015 - 31.01.2018

In diesem Vorhaben wird die elektrische Aktivität von menschlichen Dopamin-Nervenzellen im Rahmen neurochirurgischer Operationen aufgezeichnet. Es soll bestimmt werden, ob Dopamin-Nervenzellen das (Nicht-)Eintreffen sensorischer Vorhersagen anzeigen können. Diese Vorhersagefehler könnten ein wertvoller Baustein dabei sein, unsere Umwelt als stabil und „wie erwartet" zu interpretieren. Elektrophysiologische Messungen humaner Dopamin-Neurone im Rahmen der tiefen Hirnstimulation könnten erstmalig beim Menschen eine auf einzelnen Nervenzellen basierende Theorie zum Einfluss der Dopamin-Aktivität auf psychotische Zustände beschreiben.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Untersuchungen zu Mechanismen, Kinetik und Zusammensetzung von T-Zell Infiltraten in Tumoren Melanom und Pankreakrebs (TIL-REP)

Hautkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind häufige und in ihrem Verlauf sehr aggressive Krebserkrankungen, die jedes Jahr viele Todesopfer fordern. Wie für viele Krebserkrankungen so stehen auch für diese beiden Krebsarten trotz intensiver Forschungsanstrengungen bislang vor allem nur breit und relativ unspezifisch angelegte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Auch sind die tatsächlichen Heilungschancen teilweise sehr gering. Vielfältige Hinweise deuten aber auf eine grundsätzlich schützende Funktion des Immunsystems bei diesen Krebsarten hin. Der Juniorverbund „TIL-REP“ untersucht Mechanismen, Verlauf und Zusammensetzung der sogenannten T-Zellen des Immunsystems, die in das Krebsgewebe beim Hautkrebs und beim Bauchspeicheldrüsenkrebs eindringen. Dazu werden molekularbiologische Analysen an Patientenmaterial, Zellkulturen sowie in einem Tiermodell vorgenommen. Wichtige Ziele sind die Erfassung und Charakterisierung der in diesen Krebsarten auftretenden unterschiedlichen T-Zell-Typen. Des Weiteren wird ein umfassendes mathematisches Modell aus diesen zusammengeführten Datensätzen entwickelt. Ausgehend davon sollen dann Ansätze für neue Behandlungsmöglichkeiten abgeleitet werden, die u. a. auch den Einsatz immunstimulierender Antikörper oder Impfstoffe umfassen könnten. Im e:Med-Verbund „TIL-REP“ arbeiten fünf Arbeitsgruppen des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Universität Heidelberg sowie der Firma TRON - Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, gemeinnützige GmbH unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe.

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren (G180) Im Neuenheimerfeld 280 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Isabel Poschke 06221 423143 01ZX1403A 686.816 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Hautklinik Im Neuenheimer Feld 440 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Jessica Hassel 06221 56-38503 01ZX1403B 1.111.068 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

TRON - Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz gemeinnützige GmbH Freiligrathstr. 12 55131 Mainz

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Mustafa Diken 06131 17-8165 01ZX1403C 441.789 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ziele des Verbundes sind: 1. Entwicklung von (mathematischen und Tier-)Modellen um Verhalten von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) zu verstehen und vorherzusagen; 2. Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TZR)-Genprofilen als Biomarker für in vitro und in vivo-Monitoring von T-Zell-Antworten; 3. Entwicklung/Optimierung T-Zell-basierter Therapien, insbesondere für Patienten mit Pankreasadenokarzinomen. Arbeitsschritte sind: Untersuchung klonaler Veränderungen/Dynamik der TIL-Antwort im Maustumormodell; Entwicklung eines Daten-basierten mathematischen Modells welches die Entstehung des TIL-Repertoires beschreibt, quantifiziert und seine Veränderung durch immuntherapeutische Ansätze vorhersagt; Analyse des TIL-Repertoires in humanen Tumorbiopsien von Melanom- und Pankreaskarzinompatienten durch Phänotypisierung und Next-Generation TZR-Sequenzierung. Basierend auf Daten aus der Maus zur T-Zell-Infiltration im Tumor wird ein mathematisches Modell entwickelt, welches T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung in den relevanten Organen berücksichtigt. Insbesondere wird der quantitativ Effekt verschiedener immunmodulatorischer Antikörper in das mathematische Modell eingebaut und so optimale Kombinationsbehandlungen identifizieren. Unterstützt durch unsere Modellierungsergebnisse sollen T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungsdaten aus Patientenproben statistisch analysiert und unter Einbeziehung weiterer klinischer Daten interpretiert werden. Dafür wird die klonale Zusammensetzung frischer und kultivierter humaner TIL mittels TZR-Genanalyse bestimmt. In Blut- und Gewebeproben von Melanom- und Pankreaskrebspatienten wird untersucht ob im Tumor vermehrt Tumor-reaktive T-Zellen vorkommen, wie sich die T-Zell Zusammensetzung in unterschiedlichen Tumorbereichen, in Primär- und Sekundärtumoren, in Kultur und bei erfolgreicher/-loser Therapie verändert. Die TZR-Analyse soll als prognostischer und pharmakodynamischer Biomarker, insbesondere im Hinblick auf Immuntherapiestudien, etabliert werden.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: GlioPATH, Vergleich der Stoffwechsel- und Signalwege in IDH mutierten und Wildtyp Gliomen

Bösartige Gliome sind Gehirntumore, die hauptsächlich im Erwachsenenalter auftreten. Sie gehören aufgrund der schlechten Überlebensaussichten zu den am meisten gefürchteten Krebsarten. Im Verbund GlioPATH werden bösartige Gliome untersucht, die sich durch die An- oder Abwesenheit eines Fehlers in der Erbsubstanz unterscheiden. Dieser Fehler tritt im Gen des Enzyms ‚Isocitratdehydrogenase' auf. Enzyme sind Eiweißmoleküle, die eine zentrale Rolle im Stoffwechsel des Menschen haben. Die Auswirkung des fehlerhaften Isocitratdehydrogenase-Gens in bösartigen Gliomen auf die verschiedenen Stoffwechsel- und Signalwege ist noch nicht ausreichend verstanden. Um deren Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung und mögliche Therapien zu verstehen, soll dazu ein umfassendes Computermodell erstellt werden. Dafür werden Untersuchungen zu Veränderungen in verschiedenen Stoffwechsel- und Signalwegen durchgeführt. Diese werden dann mit molekularen und klinischen Daten von Gliom-Patientinnen und Patienten bioinformatisch verknüpft. Das entwickelte Modell soll zur Vorhersage von Behandlungsstrategien genutzt werden. Die Ergebnisse des Verbundes sind von übergreifender Bedeutung. Sie können auch für andere Tumorarten, die von den gleichen Stoffwechselwegen angetrieben werden, genutzt werden.

Teilprojekt DKFZ

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Hirntumor-Metabolismus (G161) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Christiane Opitz 06221 42-3839 01ZX1402A 229.404 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ziel des Verbundes ist es Stoffwechsel- und Signalnetzwerke in Isocitratdehydrogenase-mutierten und Wildtyp Gliomen zu untersuchen. Gliome sind Tumore, die im Zentralnervensystem auftreten. Die systemorientiere Modellierung der Soffwechsel- und Signalnetzwerke in diesen Tumoren soll ihren Einfluss auf die Erkrankung und mögliche Therapien aufklären. Die Arbeitsgruppe am DKFZ übernimmt die Koordination des Verbunds und ist wissenschaftlich für die Aufgabenbereiche des Teilprojekts 2 zuständig: zum einen die experimentellen Analysen des Tryptophan- und NAD-Stoffwechsels, zum anderen die Integration der experimentellen und theoretischen Ergebnisse des Verbundes mit klinischen Daten.  Im Einzelnen werden Expressionsanalysen der am Tryptophan- und NAD-Stoffwechsel beteiligten Enzyme sowie korrespondierende zielgerichtete metabolische Messungen in Isocitratdehydrogenase-mutierten und Wildtyp Gliomzellen und Geweben durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Messungen werden verwendet, um das kinetische Modell des Tryptophan- und NAD-Stoffwechsels aus Teilprojekt 1, zu überprüfen und zu verfeinern. Darüber hinaus werden die erhaltenen Ergebnisse verwendet, um Marker für die Aktivität der spezifischen Stoffwechselwege in Isocitratdehydrogenase-mutierten oder Wildtyp-Gliomen zu extrahieren. Das Ziel ist, schließlich Marker zu definieren, die eine Voraussage des Therapieansprechens, beispielsweise bei  Hemmung des Tryptophan- oder NAD-Stoffwechsels bei Gliom-Patienten, erlauben, sowie Marker für die Wirksamkeit dieser Behandlungen zu identifizieren. Das zweite Arbeitspacket in Teilprojekt 2 ist, unsere experimentellen und Modellergebnisse mit den klinischen Daten zu integrieren. Die TCGA Datenbank, die umfassende Datensätze von über 300 niedriggradigen Gliomen und 500 Glioblastomen enthält, wird mit Hilfe der im Verbund entwickelten Modelle und Signaturen analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen werden dann mit den verfügbaren klinischen Daten kombiniert.

 

Teilprojekt Universität Oldenburg

Carl von Ossietzky Universität Oldenburg Fakultät VI - Medizin und Gesundheitswissenschaften AG Neurogenetik - Labor für Metabolische Signaltransduktion Carl-von-Ossietzky-Str. 9-11 26129 Oldenburg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Kathrin Thedieck 01738 32-2105 01ZX1402B 254.640 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Teilprojekt 4 untersucht die Rolle des mammalian target of Rapamycin (mTOR) Signalnetzwerkes und seiner Interaktion mit dem Tryptophan- und Nicotinamidadenindinucleotid-Stoffwechsel sowie dem Aryl-hydrocarbonrezeptor-Signalweg. mTOR ist ein zentraler Stoffwechselregulator, der Signale aus dem Aminosäurestoffwechel mit Signalnetzwerken und dem Energiestatus integriert und zelluläres Wachstum fördert. Die mTOR-Aktivität ist in der Mehrzahl der Tumoren verändert. Somit ist mTOR als therapeutisches Zielmolekül in der Krebstherapie von besonderer Bedeutung. In einem kombinierten theoretisch-experimentellen Ansatz werden in Teilprojekt 4 die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, die mTOR, den Tryptophan-, den Nicotinamidadenindinucleotid-Stoffwechsel und/oder den Aryl-hydrocarbonrezeptor beeinflussen, untersucht, und die Vorhersagekraft unserer Computermodelle für die individuelle Therapieantwort validiert.

 

Teilprojekt Universität Jena

Friedrich-Schiller-Universität Jena Biologisch-Pharmazeutische Fakultät Lehrstuhl für Bioinformatik Arbeitsgruppe Theoretische Systembiologie Leutragraben 1 07743 Jena

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Sascha Schäuble 03641 949593 01ZX1402C 272.797 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Das Teilprojekt 1 wird dabei unter Zuhilfenahme von innerhalb wie außerhalb des Projektes verfügbaren Hochdurchsatzdaten eine theoretische Modellierung des metabolischen Aspektes dieser Krankheit vornehmen. Eine besondere Rolle spielt dabei die Analyse des in Gliomen häufig mutierten Enzyms Isocitratdehydrogenase, welches Pertubationen im Tryptophan-Metabolismus induziert. Das Modell wird im weiteren Verlauf des Projektes in ein sowohl relevante Signal-, als auch Stoffwechselwege umfassendes Gesamtmodell integriert werden. Eine Analyse dieses Modells wird es u.a. erlauben die Auswirkungen einer Pertubation des Tryptophanstoffwechsels auf alle Komponenten des Gesamtmodells und damit auf maligne Gliome zu studieren und zu verstehen. Dies wird es ermöglichen kombinatorische Interventionsstrategien mit relevanten therapeutischen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis bei Gliom-Patientinnen und -Patienten mit und ohne Isocitratdehydrogenase-Mutationen zu entwickeln.

 

Teilprojekt UFZ

Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung GmbH UFZ - Fachbereich Gesundheitsforschung Department Umweltimmunologie Permoserstr. 15 04318 Leipzig

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Saskia Trump 0341 235-1550 01ZX1402D 227.666 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

In Teilprojekt 3 wird die Arbeitsgruppe am UFZ den Aryl-Hydrocarbon Rezeptor (AHR)-Signalweg untersuchen. Dazu wird AHR liganden- (Kynurenin, Kynureninsäure) und kontextspezifisch (Zellen mit dysfunktionaler Isocitratdehydrogenase und der entsprechende Wildtyp) aktiviert und die resultierenden Veränderungen auf DNA-, Gen- und Proteinebene untersucht. Darüber hinaus werden öffentlich zugängliche Genexpressions- und DNA-Bindungsdaten herangezogen, um eine gliomspezifische AHR Aktivierungssignatur zu etablieren und so die Beurteilung der Aktivität und Rolle des AHR Signalweges in humanem Gliomgewebe zu ermöglichen. Die erzielten Ergebnisse werden in das Netzwerkmodel eingebracht und dienen so seiner Anpassung.

 

Juniorverbünde in der Systemmedizin: Systembiologie der ungefalteten Proteinantwort in Gliomen (SUPR-G)

Glioblastome gehören zu den häufigsten und gleichzeitig aggressivsten Hirntumoren. Ein wesentlicher Grund für diese schlechte Prognose ist das invasive Wachstum der Tumorzellen, die in das umliegende Hirngewebe einwandern. Das invasive Wachstum der Hirntumorzellen wird zu einem großen Teil durch Eiweiße ermöglicht, die auch an der Therapieresistenz gegen bestimmte Pharmaka beteiligt sind. Diese von den Tumorzellen abgegebenen Eiweiße unterliegen sehr oft einer spezifischen Regulation und Modifikation. Die Untersuchung dieser Prozesse und der beteiligten Eiweiße ist Ziel des Verbundes. In Glioblastom-Zelllinien werden zunächst die auffälligen Kandidaten-Eiweiße identifiziert. Im Anschluss werden diese biochemisch, physiologisch und letztlich im Hirntumor-Mausmodell charakterisiert. Die Ergebnisse werden in eine Datenbank eingespeist und dienen auch dazu die zugrundeliegenden Regulationsprozesse bioinformatisch zu modellieren. Schlussendlich sollen ausgewählte Pharmaka hinsichtlich ihrer Wirkung auf die an dem invasiven Tumorwachstum und der Therapieresistenz beteiligten Eiweiße und Reaktionen untersucht werden. Eine Beeinflussung der Produktion dieser Eiweiße und Prozesse hätte großes therapeutisches Potenzial.

 

Funktionale Charakterisierung pro-invasiver sekretierter Proteine in Gliomen

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Translationale Krebsforschung Abteilung Molekulare Mechanismen der Tumorzell-Invasion Im Neuenheimer Feld 580 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Björn Tews 06221 42-1570 01ZX1401A 319.161 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Glioblastome gehören zu den häufigsten und gleichzeitig aggressivsten Hirntumoren. Ein wesentlicher Grund für diese schlechte Prognose ist das invasive Wachstum der Tumorzellen, die das umliegende Hirngewebe weitläufig infiltrieren. Dabei halten Tumorzellen dem mit der fortgesetzten Proliferation einhergehendem Stress mit Hilfe einer besonderen Stoffwechselreaktion stand - der "Ungefaltete Proteinantwort" (Unfolded Protein Response, UPR).Die Manipulation dieser Reaktion sollte großes therapeutisches Potential besitzen. Die Invasion des gesunden Hirngewebes erfolgt hauptsächlich entlang von Myelinbahnen. Das invasive Wachstum der Gliomzellen wird zu einem großen Teil durch sekretierte proinvasive Proteine ermöglicht. Diese sekretierten Proteine unterliegen sehr oft der Regulation durch die UPR. In diesem Projekt werden in zu etablierenden Glioma-Zelllinien Kandidaten-Proteine identifiziert, die dieser therapie- und matrixabhängien Re-Programmierung der Translation unterliegen.   Die zusammen mit den anderen Teilprojekten identifizierten Kandidaten-Proteine werden in vitro, ex vivo und schließlich in transgenen Hirntumormausmodellen eingehend charakterisiert und moduliert, um invasives Wachstum und Therapieresistenz zu inhibieren. Dazu werden syngene Gliom-Mausmodelle generiert, in welchen das Invasionsverhalten auf Einzelzellniveau mittels Lichtscheibenmikroskopie dargestellt wird. Dieses Verfahren ermöglicht neben einer qualitativen anatomischen auch eine hoch quantitative Analyse der Tumorzellinvasion im Gehirn. Neben transgener Modulation der identifizierten Kandidaten können in diesem Modellsystem auch ausgewählte Pharmaka hinsichtlich Ihrer Wirkung auf das Invasionsverhalten studiert werden.

 

Die Bedeutung der ungefalteten Proteinantwort in infiltrierenden Gliomzellen

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Neuropathologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Christiane Knobbe-Thomsen 0211 81-18663 01ZX1401B 261.856 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Therapieverbesserungen bei Gehirntumoren sind das Ziel des Verbundes. Glioblastome, aber auch diffuse Gliome sind durch ein sehr infiltratives Wachstumsmuster charakterisiert. Therapeutisch stellen die migrierenden Tumorzellen die größte Herausforderung dar, da die in das angrenzende Hirngewebe eingewanderten Zellen den Ursprung von Tumorrezidiven darstellen.  Man geht davon aus, dass infiltrierende Tumorzellen Ähnlichkeit mit den während der Embryonalentwicklung entlang von Myelinbahnen und Gefäßen migrierenden Stamm- und Vorläuferzellen aufweisen. Auch im adulten Gehirn zeigen neurale Stamm- und Vorläuferzellen eine Migration aus der subventrikulären Zone hin zu traumatisierten Gehirnarealen. Insgesamt sind die Signalwege, die der Migration in diesem Zusammenhang zugrunde liegen, nur wenig charakterisiert. Molekularbiologisch sind diffuse Gliome der WHO-Grade II und III vor allem durch Mutationen in den IDH1- und IDH2- sowie im TP53-Gen charakterisiert, während Glioblastome (WHO-Grad IV) eine aberrante Aktivierung des Pten/Pi3K/PKB-Signalweges aufweisen die oft auf Mutationen im PTEN-Gen beruht. Es sollen die Auswirkungen dieser Mutationen auf das Migrationsverhalten und die Stressantwort des Endoplasmatischen Retikulums (ungefaltete Protein Antwort, UPR) in murinen neuralen Vorläuferzellen sowie in humanen Gliomen untersucht werden. Folgende Fragen sollen beantwortet werden: 1. Unterscheiden sich migrierende von nicht-migrierenden neuralen Vorläuferzellen in ihrem transkriptionellen, translationalen und proteinbiochemischen Profil?  2. Welche Teile der UPR sind während der Migration dieser Zellen aktiv? 3. Wie können diese Differenzen für therapeutische Zwecke im Einsatz gegen migrierende Gliomzellen genutzt werden?  Zur Beantwortung dieser Fragen werden verschiedene Mausmodelle sowie primäres humanes Gliomgewebe verwendet. Methodisch werden sowohl zellbiologische, molekularbiologische, biochemische und immunhistochemische Methoden zum Einsatz kommen.

 

Ein systembiologischer Ansatz zur Bestimmung des Equilibriums der ungefalteten Proteinantwort

Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften ISAS - e.V. - Quantitative Systemanalyse Otto-Hahn-Str. 6b 44227 Dortmund

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Robert Ahrends 0231 1392-4173 01ZX1401C 366.239 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ziel des Verbundes und des Vorhabens ist die verbesserte Therapie von aggressiven Gehirntumoren - Gliomen. Das schnelle und infiltrative Wachstum dieser Gliome ist eng verknüpft mit einer nicht ausreichenden Vaskularisierung und zellulärem Stress. Jener bewirkt das Anschalten des Signaltransduktionsweges -der ungefalteten Protein-Antwort-, welcher ein typisches Zeichen für viele aggressive Krebsarten ist. Dieser Signaltransduktionsweg kann als Überlebensmechanismus der Tumorzellen in einer sich schnell ändernden Mikroumgebung betrachtet werden. Die Mechanismen, die diese komplexe Anpassung unter Stress steuern, sind nicht klar. Deswegen soll mit proteomischen Methoden geklärt werden, bis zu welchem Aktivierungsgrad dieser Signaltransduktionsweg das Zellüberleben fördert beziehungsweise den Zelltod induziert. Die Manipulation dieser Reaktion sollte großes therapeutisches Potential besitzen. Modul 1: Untersuchung der Signaltransduktionswege in Referenzsystemen (Mausfibroblasten und menschlichen Nierenzellen). Diese werden durch Tunicamycin aktiviert und über quantitative Proteomanalyse mit Kontrollzellen und Zellen unter Nährstoffmangel verglichen. Danach werden ähnliche Experimente mit Glia- und Glioblastomzellen durchgeführt. Die jeweilige Proteinzusammensetzung der Zellen wird mit hochauflösender Massenspektrometrie quantitativ analysiert. Die Daten werden anschließend ausgewertet und statistisch aufgearbeitet, um sich verändernde Regulatoren zu identifizieren und eine Bibliothek derselben anzulegen. Modul 2: Um die Bedeutung der Regulatoren für die Signaltransduktion zu validieren und aufzuklären, werden basierend auf der Bibliothek und den erhobenen Daten quantitative Verfahren mit Isotopen-markierten Standardpeptiden etabliert.

 

Quantitative Analyse der globalen Translation während der 'Unfolded Protein Response' in Gliomen

Universität Regensburg Fakultät für Biologie und Vorklinische Medizin Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie Lehrstuhl für Biochemie I Universitätsstr. 31 93053 Regensburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Jan Medenbach 0941 943-1721 01ZX1401D 366.874 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Glioblastome gehören zu den häufigsten und aggressivsten Hirntumoren. Ein wesentlicher Grund für diese schlechte Prognose ist das invasive Wachstum der Tumorzellen, die das umliegende Hirngewebe weitläufig infiltrieren. Dabei hilft den Zellen eine besondere Stoffwechselreaktion - die "Ungefaltete Proteinantwort" (Unfolded Protein Response, UPR). Diese ist Untersuchungsobjekt des Verbundes. Das Endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein essentielles zelluläres Organell mit vielfältigen Aufgaben, dessen Beeinträchtigung zu einer schnellen Reaktion, der UPR führt. Diese hat das Ziel die ER-Funktion und die zelluläre Homöostase wiederherzustellen, oder, falls dies nicht möglich ist, den programmierten Zelltod auszulösen. Dazu werden mehrere Proteine aktiviert mit der Folge einer transkriptionellen und  translationalen Umprogrammierung der Zelle. Eine chronische Aktivierung der UPR kann bei einer Reihe von Krankheiten beobachtet werden, insbesondere in Tumoren. Dies hat häufig dramatische Folgen für die Therapie: trotz anhaltendem ER-Stress überleben Tumorzellen und die aktive UPR kann zu einer Chemoresistenz führen. Trotz der großen klinischen Relevanz fehlt jedoch ein detailliertes Verständnis dieses wichtigen Signalwegs. Ziel der Arbeit ist es, durch den Einsatz von ‚Ribosomal Profiling' quantitative und transkriptomweite Einblicke in die Reprogrammierung der zellulären Translation während der UPR in Gliomzellen zu gewinnen. Globale Analysen der Translation mittels ‚Ribosomal Profiling' werden durchgeführt. Die Daten werden analysiert und mittels Massenspektrometrie überprüft. Die Verwendung einer Reihe an unterschiedlichen Zelltypen erlaubt es, die speziell in Gliomen stattfindenden Veränderungen während der UPR quantitativ zu beschreiben. Basierend auf dieser Datengrundlage ist geplant, die molekularbiologische Wirkung des Chemotherapeutikums Bortezomib, einem bekannten Modulator der UPR mit breiter klinischer Anwendung, auf die Gliomzellen abzubilden.

 

Konstruktion, Vergleich und Anwendung von ungefalteter Proteinantwort (UPR), ER-Stress bezogenen Netzwerken und Vorhersagen von UPR-S

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Meyerhofstr. 1 69117 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Grischa Toedt 06221 3878952 01ZX1401E 351.685 EUR 01.02.2015 - 31.01.2018

Ziel des Verbundes und des Vorhabens ist die verbesserte Therapie von aggressiven Gehirntumoren - Gliomen. Die ungefaltete Proteinantwort ("Unfolded Protein Response" - UPR) ist ein an das Endoplasmatische Retikulum (ER) gekoppelter Schutzmechanismus der Zelle, dessen Fehlregulierung eine Eigenschaft zahlreicher Krankheiten ist. Insbesondere bei glialen Tumoren, die mit einem Anteil von 82% die größte Gruppe maligner Tumoren des zentralen Nervensystems darstellen, kann die UPR einen negativen Einfluss auf den Behandlungserfolg nehmen, da sich Therapie-Resistenzen ausbilden können, welche zum Überleben der entarteten Zellen führen. Ein grundlegendes Verständnis der beteiligten Signalwege und der durch Zell-Stress induzierten Reprogrammierung ist unumgänglich, um die zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen aufzuklären und eine verbesserte Behandlung von Patienten zu ermöglichen. Es wird ein integrativer Ansatz verfolgt, der öffentlich verfügbare, und die in Kooperation mit den Projektpartnern/innen generierten Datensätze analysiert und mit transkriptom-weiten Änderungen unter modulierten therapeutischen Konditionen vergleicht. Als zentrale Informatik-Ressource ist es unser Ziel einen reibungslosen Betrieb von robusten Werkzeugen für die Projektdaten zu bieten, um einen einheitlichen Projektdatenbestand höchster Qualität sicherzustellen. Hierzu wird u.a. eine relationale Datenbank generiert und über ein SUPR-G Internetportal der wissenschaftlichen Gemeinschaft in standardisierter Form zugänglich gemacht. Durch Modellierung eines UPR- und ER-Stress Interaktionsnetzwerkes werden experimentelle Hypothesen generiert und der experimentellen Verifizierung zugeführt. Durch moderne gemeinschaftliche Kommunikationsmittel wird ein höchstmögliches Maß an effizienter wissenschaftlicher Interaktion ermöglicht.