Modul I: "Forschungskonsortien zur Systemmedizin"

Öffentliche Bekanntmachung:	2012
Förderzeitraum:	2013 - 2017
Gesamtvolumen:	46 Mio. EUR
Geförderte Verbünde:	14

1. Ziele der Fördermaßnahme

Mit dieser Fördermaßnahme soll die Systemmedizin in Deutschland etabliert werden. Gegenstand der Förderung sind Forschungskonsortien, die eine gemeinsame krankheitsbezogene Fragestellung mit Hilfe eines systemmedizinischen Forschungsansatzes bearbeiten. In den Verbünden arbeiten interdisziplinär klinische Arbeitsgruppen, hochdurchsatzorientierte Arbeitsgruppen der biomedizinischen Grundlagenforschung sowie Experten und Expertinnen für Informationstechnologien zusammen. Sie versuchen komplexe physiologische und pathologische Prozesse in ihrer Gesamtheit zu verstehen und damit Grundlagen für die Entwicklung innovativer Verfahren für Diagnostik, Therapie und Prävention von Krankheiten zu schaffen. In den Forschungskonsortien soll auch der Einsatz systemorientierter Techniken wie der Genomsequenzierung oder der Proteomanalyse in der klinischen Forschung weiter ausgebaut werden.

2. Stand der Fördermaßnahme

In 14 interdisziplinären Verbünden werden für einen ersten Förderzeitraum von Ende 2013 bis Mitte 2017 Forschungsgruppen in Universitäten, Kliniken, außeruniversitären Forschungseinrichtungen und Industrieunternehmen gefördert. In einer Zwischenevaluation im Jahr 2015 sollen alle Verbünde einer externen Begutachtung unterzogen werden. Erfolgreiche Verbünde können für zwei weitere Jahre gefördert werden.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

 

Verbundvorhaben: Klinisch anwendbare, "omics"-basierte Erfassung von Überleben, Nebenwirkungen und Zielstrukturen beim Multiplen Myelom (CLIOMMICS)

Bei einer Krebserkrankung des Knochenmarks, dem Multiplen Myelom, kann in 40 % der Erkrankten durch Therapie mit einzelnen Medikamenten und in 85 % der Erkrankten durch Zugabe weiterer Medikamente ein Therapie-Ansprechen erreicht werden. Gleichzeitig werden durch die Kombinationen jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen induziert. Um die Heilungschancen der Patientinnen und Patienten zu verbessern, müssen daher möglichst aussagekräftige Daten erhoben und systematisch ausgewertet werden, um eine individualisierte Therapie zu erarbeiten.
Dies ist auch das Ziel der Fördermaßnahme "Forschungskonsortien zur Systemmedizin". Die Fördermaßnahme soll eine Verbesserung der Therapie aller individuellen Patientinnen und Patienten durch eine Integration verschiedener Datenebenen erreichen; dies können z. B. klinische Daten, Ergebnisse bildgebender Verfahren oder genetische Analysen sein. Langfristig dient die Fördermaßnahme der Etablierung der Systemmedizin in Deutschland. Im Verbund "CLIOMMICS" werden Daten der Patienten erhoben, verarbeitet und schließlich Therapieempfehlungen entwickelt, die bei möglichst geringen Nebenwirkungen das beste Therapieansprechen erlauben. In der zweiten Förderphase des Verbundes werden die Therapieempfehlungen weiter entwickelt und in der Klinik angewandt.

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Medizinische Klinik - Innere Medizin V Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt 06221 56-8003 01ZX1609A 1.060.069 EUR 01.09.2016 - 31.08.2018

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulargenetische Epidemiologie Im Neuenheimer Feld 580 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Kari Hemminki 06221 42-1800 01ZX1609B 462.467 EUR 01.09.2016 - 31.08.2018

Ziel des Konsortiums ist der Einsatz "omics”-basierter Methoden (Genexpressionsanalysen, RNA-Sequenzierung und Analyse von Einzelnukleotid-Polymorphismen) in der klinischen Routine und deren Integration mit konventionellen klinischen, modernen Bildgebungs- und molekularen Daten (Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) im Sinne einer personalisierten Therapie des Multiplen Myeloms. Dadurch soll das Therapieansprechen verbessert werden (z.B. durch die Hinzunahme neuer Medikamente) und gleichzeitig die Rate an Nebenwirkungen verringert werden (z.B. durch den Ersatz eines Medikaments bei einer Gruppe von Patienten, bei denen diese Nebenwirkung regelmäßig auftritt).

 

Verbundvorhaben: PANC-STRAT; Ein integrativer Ansatz für eine personalisierte Behandlung von Pankreas-Karzinom-Patienten

Geschäftsstelle des Projektkomitees im Forschungs- und Förderkonzept e:Med

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Kst. V025 Im Neuenheimer Feld 580 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Silke Argo 06221 42-4743 01ZX1410 1.238.644 EUR 01.08.2014 - 31.07.2019

Implementierung effizienter Strukturen zur Unterstützung der übergreifenden operativen Koordination durch das Projektkomitee (PK) im Forschungs- und Förderkonzept „e:Med – Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin". Der Arbeitsplan der Geschäftsstelle (GS) umfasst die Unterstützung des Projektkomitees in der Kommunikation, der Vernetzung, der Medien- und Öffentlichkeitsarbeit und der Veranstaltungsorganisation als operative Ebene der Koordinierung. Die GS dient damit als zentrale Schnittstelle zwischen dem PK und den einzelnen Konsortien. Sie handelt im Auftrag des PK und im Interesse der Forscherinnen und Forscher in allen e:Med Modulen. Die GS unterstützt das PK darin, den Integrationsprozess der Komponenten des komplexen und hoch interdisziplinären Förderkonzeptes e:Med durch den Aufbau transparenter Informationsstrukturen und effektiver Maßnahmen für eine sinnvolle Vernetzung zu fördern. Die GS wird z. B. Projektgruppen zu aktuellen Querschnittsthemen organisieren, die wichtige Impulse für die Systemmedizin generieren können. Sehr zeitnah wird die initiale Vernetzung durch Organisation eines e:Med Kick-off Meetings angestoßen. Die GS unterstützt das PK außerdem in den Aufgaben der Öffentlichkeitsarbeit. Auf diese Weise wird e:Med durch zahlreiche Aktivitäten der Außendarstellung in der Öffentlichkeit und gegenüber Medien, Politik und Industrie vertreten, um über kompetente Information den Zugang des Einzelnen zu dem vielversprechenden Ansatz der Systemmedizin zu erleichtern und so dessen positiven gesellschaftlichen Effekt steigern.

 

Verbundvorhaben: IntegraMent

Psychiatrische Störungen wie Depressionen betreffen allein in Deutschland drei Millionen Menschen. Die Ursachen der Erkrankung sind jedoch noch nicht ausreichend verstanden. Das Ziel des Verbundes ist daher, ein verbessertes Verständnis der Ursachen der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen Schizophrenie und Depressionen zu erreichen. An klinisch sehr gut charakterisierten Patienten und Patientinnen werden Risikogene und molekulare Ursachen der Erkrankungen überprüft. Dabei werden diagnoseübergreifende Merkmale, die Hinweise auf gemeinsame Ursachen verschiedener Krankheitsbilder geben könnten, besonders berücksichtigt. Der Verbund verfolgt einen systemorientierten Ansatz, bei dem mehrere Datenebenen integriert werden. Es werden u. a. Daten aus bildgebenden Verfahren, genetischen Analysen, Mausmodellen und funktionellen Analysen von Stammzellen aus Hochrisikopatienten zusammengeführt. Die Ergebnisse sollen mittelbar auch dazu beitragen, die Diagnose und Behandlung der Krankheiten zu verbessern.

Teilprojekte 1a, 3, 9, 11

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Institut für Humangenetik - Biomedizinisches Zentrum Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Markus M. Nöthen 0228 287-51101 01ZX1314A 1.317.925 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Die Ziele der Teilprojekte sind: die Identifikation von seltenen hochpenetranten genetischen Varianten, die zur Entstehung der schizophrenen Störung (SCZ), bipolar affektiven Störung (BPAD) und unipolar affektiven Störung (MD) beitragen (TP3), und deren biostatistische Analyse (TP1). Im TP9 werden zelluläre Reprogrammierungs- und Differenzierungstechnologien genutzt, um Nerven- und Gliazellen von Patienten mit ausgewählten psychiatrischen Erkrankungen zu generieren. TP11 ist für die wissenschaftliche Koordination und das Management des gesamten e:Med-Integrament-Verbundes zuständig. Zur Genidentifizierung soll bei jeweils drei betroffenen Personen aus 150 hochbelasteten Familien mit SCZ, BPAD und MD ein Exome Sequencing durchgeführt werden, mit dem sämtliche kodierenden Abschnitte des Genoms im Hochdurchsatzverfahren analysiert werden können (TP3, TP1). Im TP9 werden patientenspezifische iPS-Zelllinien generiert und in neurale Zelltypen differenziert. Dann erfolgt eine phänotypische Analyse hiPS zell-abgeleiteter neuraler Zellen von Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen.

 

Teilprojekt 4b, Transdiagnostische neurokognitive Marker für Psychosen

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dr. Henrik Walter 030 450517-141 01ZX1314B 180.334 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Zunächst soll eine Neuroimaging-Datenbasis etabliert werden, in denen Daten aus schon durchgeführten BMBF-Projekten (MooDS, Gesunde und Angehörige 1. Grades von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Depression) und in diesem Projekt zu erhebenden Daten von Patienten mit diesen Störungen zusammengeführt werden. Folgende Fragestellungen sind zu beantworten: 1. Lassen sich die Patientengruppen anhand von neurokognitiven Biomarkern unterscheiden? 2. Welche transdiagnostischen Gemeinsamkeiten weisen die Patienten in den neurokognitiven Biomarkern auf? 3. Längerfristig sollen multivariate Entscheidungsregeln entwickelt werden, um präzisere Diagnosen zu stellen und Therapieverläufe besser zu prädizieren. Dazu wird eng mit einem anderen Teilprojekt des Verbundes (TP10) zusammengearbeitet. Die Patientendaten (Neuropsychologie, MRT, Genetik, Umwelt) werden mit dem MooDS-Protokoll an zwei Standorten (Charité Berlin, ZI Mannheim) erhoben und in einer Plattform mit den schon erhobenen Daten integriert. Es wird zunächst untersucht, ob die Features, die mit einem genetischen Risiko für Psychosen assoziiert sind, für die Stratifizierung von Patientengruppen geeignet sind. Daraufhin werden diese Daten mit genetischen und Umweltvariablen kombiniert, um multivariate Entscheidungsregeln zu entwickeln, die einerseits zwischen diagnostischen Kategorien differenzieren können, andererseits transdiagnostische Gemeinsamkeiten kartieren können.

 

Teilprojekt 8, Interaktion-Netzwerke und gestörte zelluläre Funktionen bei Schizophrenie und bipolaren Krankheiten

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Erich Wanker 030 9406-2157 01ZX1314C 204.120 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

In aktuellen GWAS- und Exom-Sequenzierungsstudien wurden viele neue Risikofaktoren für Schizophrenie (SCZ) und die Bipolare Störung (BS) identifiziert. Die zellulären Funktionen und Zusammenhänge dieser Proteine sind jedoch noch unklar. In diesem Projekt soll daher eine Netzwerkmodellierungsstrategie angewendet werden, um die in SCZ und BS gestörten molekularen Prozesse zu untersuchen. Der systembiologische Ansatz wird die Bestimmung funktioneller Interaktionsnetzwerke für etiologische Patientensubgruppen sowie die Findung neuer diagnostischer Marker ermöglichen. Zuerst werden anhand bioinformatischer Ansätze umfassende Protein-Protein-Interaktions(PPI)-Netzwerke für Risikofaktor-Proteine von SCZ und BS generiert. Sich daraus ergebende eng verknüpfte Cluster sollen durch systematische Kombination mit genetischen Daten vorhergesagt und dann in Hefe-2-Hybrid(Y2H)- und Ko-Immunpräzipitationsassays validiert werden. Die Resultate werden genutzt, um die vorhergesagten Netzwerkmodelle zu verfeinern sowie krankheitsrelevante zelluläre Signalwege und neue therapeutische Zielmoleküle zu definieren. Potenziell krankheitsrelevante Interaktionen werden in Mausmodellen für SCZ und BS und in Patientenproben untersucht werden. Um Interaktionen unter physiologischen Bedingungen zu detektieren und Patientenproben vermessbar zu machen, sollen zuletzt hochsensitive quantitative Methoden, z. B. TR-FRET (Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer) oder Proximitätsligation etabliert werden.

 

Teilprojekte 2d, 5c, 6a

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Zentrum Psychosoziale Medizin Psychiatrie und Psychotherapie von-Siebold-Str. 5 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. André Fischer 0551 39-10378 01ZX1314D 318.594 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Ziel des Vorhabens ist es, die molekularen Pathomechanismen psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen. Hierzu wird ein integrativer system-medizinischer Ansatz verfolgt um so letztlich bessere und individuelle therapeutische Strategien zu entwickeln. In den hier beschriebenen Teilprojekten soll der Einfluss von Genom-Umwelt Interaktionen auf die Pathogenese untersucht werden. Dazu werden krankheitsspezifische genetische und epigenetische Prozesse untersucht und auf Systemebene analysiert. Aus dem innerhalb des Konsortium zur Verfügung stehenden Biomaterial sollen genetische/epigenetische Profile erstellt werden. Diese Daten sollen mit zum Teil schon vorliegenden Daten bzw. mit anderen neu-gewonnenen Parametern z. B. aus der Bildgebung auf Systemebene analysiert werden. So können neue Hypothesen zur Pathogenese von psychiatrischen Krankheiten aufgestellt und überprüft werden. Ziel ist es, auf diese Weise individuelle Therapieansätze zu entwickeln.

 

Teilprojekt 5a, Genetische Risikoberechnung bei psychiatrischen Erkrankungen

Universitätsmedizin Greifswald Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ellernholzstr. 1-2 17489 Greifswald

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Jörgen Grabe 03834 86-6915 01ZX1314E 105.460 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Es soll geklärt werden, ob genetische Risikovarianten für Schizophrenie (SCZ), bipolare (BD) und depressive (MD) Störungen einen Einfluss auf weitere psychische und physische Phänotypen in der Allgemeinbevölkerung haben und ob diese mit Umweltfaktoren interagieren. Es werden Phänotypen analysiert, die eine Assoziation zu diesen drei schweren psychischen Erkrankungen aufweisen. In einem translationalen Schritt sollen die Ergebnisse in ein Risikoscore-Modell für depressive Erkrankungen integriert werden. Arbeitspakete sind: WP1-1 Statistische Analysepläne, Identifikation notwendiger Variablen (Soziodemografie, Persönlichkeit, Resilienz, psychische und körperliche Parameter, Umweltfaktoren) aus SHIP (Study of Health in Pomerania), SHIP-TREND (zusätzliche Kohorte der SHIP-Studie) und der HEIDE-Studie (Heidelberger Langzeitstudie zuu Risikofaktoren und Diagnose chronischer Erkrankungen); Identifikation/Selektion aller Genvarianten für SCZ, BD, MD aus der Literatur und laufenden GWAS-Studien; WP1-2 Aufbau einer harmonisierten Datenbank (SPSS/STATA); WP2-1 Statistische Analysen genetischer Marker mit psychischen Phänotypen mittels Einzel-SNP Analysen, Set-Based Analysen, Polygenic Prediction Scores und Gen-Umwelt-Interaktionen, WP2-2 Assoziation genetischer Marker mit körperlichen Phänotypen (entsprechend WP2-1), WP3 Externe Replikationen. Zur Umsetzung des Arbeitsplans sind umfassende Kenntnisse in Statistik (SPSS, STATA, PLINK) und Genetik erforderlich.

 

Teilprojekt 2, Patientenstichproben: Genotyp-Phänotyp-Interaktionen

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Julius-Kühn-Str. 7 06112 Halle

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dan Rujescu 0345 557-3651 01ZX1314F 73.799 EUR 01.01.2014 - 30.06.2017

In diesem Teilprojekt sollen drei Hauptziele bearbeitet werden: a) robuste Genotyp-Phänotyp-Interaktionen ermitteln und damit die Entwicklung von diagnostischen Klassifikationen auf der Grundlage molekularer Mechanismen mitgestalten; b) für diesen Ansatz geeignete Patientenkollektive einbringen und an der Selektion der zu analysierenden Phänotypen und Genotypen mitwirken und c) die Patientenkollektive erweitern.

 

Teilprojekte 2a, 4a, 5b, 10

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Abt. Genetische Epidemiologie in der Psychiatrie J 5 68159 Mannheim

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Marcella Rietschel 0621 1703-6051 01ZX1314G 449.668 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Teilprojekt 2 (TP2) verfolgt die Ziele der Identifikation von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen, der Bereitstellung von großen Patientenstichproben sowie der Ausweitung der Patientenressource des Konsortiums auf eine deutschlandweite multizentrische Kohorte. Im TP4 und TP5 stehen die Identifizierung und Validierung neuer Marker (Bildgebung/Imaging, Genetik, Klinik, Umwelteinflüsse) für Schizophrenie (SCZ) sowie Unipolare und Bipolare Störung (MD) im Vordergrund. Es sollen computationale Netzwerk-Modelle zur Darstellung der dynamischen Abläufe im Gehirn, vor allem des präfrontalen Cortex, von Patienten mit SCZ und MD erarbeitet werden (TP10). TP2: Identifizierung robuster Genotyp-Phänotypmuster mittels Genomsequenzierung und ggf. Patienten-Wiederbegutachtung. TP4 und 5: Etablierung der Bioinformatik-Infrastruktur, Marker-Identifizierung und -Validierung, Festlegen prädiktiver Marker. TP10: Statistische Beschreibung zellulärer und synaptischer Transferfunktionen bei Kandidatengenen (CACNA1C, NCAN) und anschließende Netzwerk-Darstellung.

 

Teilprojekt 1c: Datenintegration und Modellsysteme und Teilprojekt 7: Genetische Mausmodelle

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Entwicklungsgenetik (IDG) Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Wolfgang Wurst 089 3187-4110 01ZX1314H 302.172 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Ziel des TP1c ist die „Gauss'sche Graphische Modellierung" von Imaging-Daten im Rahmen der Populationskohorten. Ziel des TP7 ist es, die Bedeutung genetischer Risikofaktoren für die Entstehung psychischer Erkrankungen mit Hilfe genetischer Mausmodelle zu entschlüsseln. Im TP1c werden zuerst MRI-Daten mit "Statstical parametric mapping" (SPM) und blinden Entmischtechniken analysiert um korrelierte funktionelle Gehirnregionen zu identifizieren (Jahr 1). Dann werden diese funktionellen Regionen als intermediäre Phänotypen in einer univariaten Analyse mit SNPs assoziiert (Jahr 2). Diese werden dann zu graphischen Modellen, zunächst Gauss'schen (Jahr 2), dann allgemeineren (Jahr 3) erweitert. TP7 besteht aus vier Arbeitspaketen (AP). AP1 (Basale Phänotypisierung): Analyse der Mausmutanten im Hinblick auf Endophenotpyen mit Relevanz für affektive Störungen und Schizophrenie (Jahr 1-3). AP2 (GxE Effekte): Um die Gen x Umwelt (GxE) Interaktion zu untersuchen, werden die Mausmodelle definierten Stressparadigmen ausgesetzt und neurohistophathologisch charakterisiert (Jahr 1-3). AP3 (Molekulare Charakterisierung): aus den Proben wird mRNA, Protein und DNA isoliert und für Hochdurchsatz-Untersuchungen wie Transkriptom-Analysen (AP3a) unter Verwendung von Microarray oder mRNA-Seq und Metabolom-Analysen (AP3b) vorbereitet (Jahr 2+3). AP4 (Neue Mausmodelle): In diesem Arbeitspaket werden mittels Punktmutationen, Deletionen oder Insertionen neue Mausmodelle für Risikofaktoren generiert (Jahr 3).

 

Teilprojekt 6b: Epigenetik und Transkriptom-Plastizität bei psychiatrischen Erkrankungen

Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Fakultät Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung Feodor-Lynen-Str. 23 81377 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dr. Hans Kretschmar 089 2180-78000 01ZX1314I 86.399 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Das TP6 gliedert sich in drei Arbeitspakete (work packages, WP). Das Gesamtziel ist die epigenetische Charakterisierung und Untersuchung von Transkriptomplastizität bei schweren psychiatrischen Erkrankungen. Dabei soll in WP1 post mortem Gehirngewebe aus relevanten kortikalen Gehirnregionen von schizophrenen Patienten verglichen mit gesunden Kontrollen untersucht werden. In WP2 sollen epigenetische Bio-Signaturen und das Transkriptom in peripheren Blutzellen (Lymphoyzten) von psychiatrischen Patienten und gesunden Kontrollen aus einer Biobank untersucht werden. In WP3 sollen induzierte pluripotente Stammzellen von psychiatrischen Patienten, die dem Konsortium zur Verfügung stehen, untersucht werden. Die Daten von WP1-3 werden korreliert um molekulare Veränderungen in Netzwerken zu erkennen. Zur Anwendung kommen DNA-(und Hydroxy-DNA) Methylierung, Histon-Acetylierung,ChiP-Seq, small RNA-seq und Next Generation Sequencing.

 

Teilprojekt 1b: Datenintegration und Modelsysteme, TP 2c: Zentrale Patienten-Verwaltung

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2-10 80804 München

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Elisabeth Binder 089 30622-301 01ZX1314J 150.000 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Vorhabenziele sind: TP1b: a) die bioinformatorische und statistische Analyse von Sequenzdaten; b) Datenmanagement und -kuration; c) Epistasisanalyse im systembiologischen Kontext; d) Signifikanztestung in der Netzwerkmedizin; e) Gauss’sche graphische Modellierung bei Imagingdaten und schließlich e) integrative Netzwerkmodellierung. TP2c: a) die Identifikation von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen, welche zur Entwicklung eines auf biologischen Markern basierenden Klassifikationssystems der wichtigsten psychiatrischen Erkrankungen beitragen werden; b) die Bereitstellung von großen Patientenstichproben als zentrale Ressource für Analysen der weiteren Subprojekte; und c) Ausweitung der Patientenressource des Konsortiums auf eine deutschlandweite multizentrische Kohorte. Folgende Schritte sind geplant: TP1: a) bioinformatorische und statistische Analyse von Sequenzdaten in relevanten Phänotypen; b) Datenmanagement und -kuration; c) Epistasisanalyse von genomweiten Daten im systembiologischen Kontext (Anwendung und Methodenentwicklung); d) Signifikanztestung in der Netzwerkmedizin (Anwendung und Methodenentwicklung); e) Gauss’sche graphische Modellierung bei Imagingdaten und e) integrative Netzwerkmodellierung. TP2: a) Analyse von Genotyp-Phänotypsignaturen in den zur Verfügung stehenden Kohorten mittels verschiedener statistische Ansätze inklusive Clusteranalyse; b) Rekontaktierung und Phänotypisierung von depressiven Patienten im Verlauf und c) Pflege der Datenbank und der biologischen Proben und Versand von Daten und Proben an andere Teilprojekte.

 

Teilprojekte 2d, 5c

Klinikum der Universität München Campus Innenstadt Institut für Psychiatrische Phänomik und Genomik Nußbaumstr. 7 80336 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas G. Schulze 089 4400-55568 01ZX1314K 124.192 EUR 01.11.2014 - 31.10.2017

Ziel des Vorhabens ist es die molekularen Pathomechanismen psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen. Hierzu wird ein integrativer systemmedizinischer Ansatz verfolgt, um so letztlich bessere und individuelle therapeutische Strategien zu entwickeln. In den hier beschriebenen Teilprojekten soll der Einfluss von  Genom-Umwelt Interaktionen auf die Pathogenese untersucht werden. Dazu werden krankheitsspezifische genetische und epigenetische Prozesse untersucht und auf Systemebene analysiert. Aus dem innerhalb des Konsortiums zur Verfügung stehenden Biomaterial sollen genetische/epigenetische Profile erstellt werden. Diese Daten sollen mit zum Teil schon vorliegenden Daten bzw. mit anderen neu-gewonnenen Parametern z.B. aus der Bildgebung auf Systemebene analysiert werden. So können neue Hypothesen zur Pathogenese von psychiatrischen Krankheiten aufgestellt und überprüft werden. Ziel ist es, auf diese Weise individuelle Therapieansätze zu entwickeln.

 

Verbundvorhaben: AtheroSysMed; Systemmedizin der koronaren Herzkrankheit und des Schlaganfalls

Arteriosklerose oder Arterienverkalkung führt zu Herzinfarkt und Schlaganfall. Deshalb ist sie eine der häufigsten Todesursachen in Europa. Die Ursachen sind komplex, denn neben Ernährung und Umwelt spielen genetische Faktoren eine große Rolle. Das Krankheitsgeschehen kann demzufolge nur durch umfassende, systemorientierte Ansätze aufgeklärt werden. Solche bietet die Systemmedizin. Hier greifen Medizin, Naturwissenschaften und Bioinformatik ineinander, um die vielschichtigen Zusammenhänge zu verstehen, und neue Möglichkeiten für Erkennung und Behandlung von Krankheiten abzuleiten. e:AtheroSysMed baut auf beachtlichen Ressourcen aus dem NGFN-geförderten Verbund Atherogenomics auf. Den beteiligten Forscherinnen und Forschern gelang es bereits früh, umfangreiche Daten zu Genom und Lebensbedingungen zahlreicher gesunder und erkrankter Menschen zusammenzuführen und auszuwerten. Dabei fiel vor allem eines auf: Die „klassischen“ Risikofaktoren wie Rauchen und Übergewicht erklären die Krankheitsentstehung nur zum Teil. Es gibt weitere, bislang unbekannte Faktoren, die im Zusammenspiel mit unseren Genen die Krankheit auslösen können. Hier setzt e:AtheroSysMed an. Ziel ist es, mit Hilfe der Systemmedizin die tatsächlichen Ursachen der Arteriosklerose und die weitere Wegstrecke zu Herzinfarkt und Schlaganfall umfassend zu verstehen. Auf dieser Basis werden neue, wirksamere Möglichkeiten für die Vorbeugung, Erkennung und Behandlung der gefährlichen Erkrankung entwickelt.

 

Teilvorhaben Deutsches Herzzentrum München

Deutsches Herzzentrum München Lazarettstr. 36 80636 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Heribert Schunkert 089 1218-4073 01ZX1313A 554.410 EUR 01.12.2013 - 31.05.2017

Durch Untersuchungen des Proteoms in Gewebeproben nach Induktion einer vaskulären Läsion in in vivo-Modellen sollen neue Signalwege entdeckt und therapeutisch verwertbare Zielmoleküle identifiziert werden. Durch die Harmonisierung und Integration von Daten verschiedener Herkunft und Art wird die Grundlage für eine erfolgreiche Prozessierung derselben geschaffen. Anschließend wird die Visualisierung der Daten mit dem Ziel der Translation in den klinischen Alltag erfolgen. Die Koordination und Steuerung des Konsortiums e:AtheroSysMed erfolgt am DHM. Es wird ein Server installiert und technisch betreut. Auf diesem Server wird ein Datenlager für die verschiedenen Datenquellen aufgebaut. Ferner werden Werkzeuge und Methoden zur Postprozessierung der Daten vorgehalten. Es wird die Draht-induzierte Verletzung der A. femoralis communis am Mausmodell durchgeführt. Als Mausmodelle dienen Wildtyp-Mäuse sowie Mäuse, die für die potenziellen Zielproteine ADAMTS7 und HDAC9 defizient sind. Neben der histologischen Untersuchung des Ausmaßes der Neointima-Bildung wird mittels Laserdissektion Gewebe für die quantitative proteomweite Analyse gewonnen. Das Konsortium wird vom Exekutivkomitee (EK) geleitet und von einem administrativen Projektmanager unterstützt.

 

Teilvorhaben Max-Planck-Institut für Psychiatrie

Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2-10 80804 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Bertram Müller-Myhsok 089 30622-246 01ZX1313B 118.572 EUR 01.12.2013 - 30.11.2017

Das Ziel ist es, Risikoallele, -genotypen und Kombinationen von Genotypen untereinander sowie mit Umweltfaktoren zu entdecken. Hierfür wird methodische und klinische Expertise mit großen, gut phänotypisierten Datensätzen verbunden. Das Ergebnis sind Kandidaten für funktionelle und bioinformatische Analysen in anderen Teilprojekten. Diese werden außerdem in prospektiven Datensätzen auf ihren prädiktiven Wert untersucht. Diese Analysen sollen für seltene Varianten und im Bezug auf Gen x Gen-Interaktionen durchgeführt werden, teilweise mit Methoden des maschinellen Lernens. Hier ist zu erwarten, dass sich neue Varianten und Paare an Varianten ergeben, die in den anderen Teilprojekten funktionell oder auch auf Ihren prädiktiven Wert hin untersucht werden können und werden.

 

Teilvorhaben Helmholtz Zentrum München

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Epidemiologie (EPI) Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Annette Peters 089 3187-4566 01ZX1313C 916.384 EUR 01.12.2013 - 30.11.2017

Das Ziel ist die Entwicklung neuartiger Methoden, die es ermöglichen werden, Integrationsanalysen von OMIC-Daten in prospektiven Kohortenstudien durchzuführen. Auf diese Weise sollen Risikoindikatoren identifizieren sowie der Verlauf koronarer Herzerkrankungen detailliert dargelegt werden. Das Ziel ist weiterhin die Analyse von microRNA Regulation und Fehlregulation in Artherosklerosis. Als primäre Quelle wird die KORA-Plattform dienen, eine mit mehr als 18.000 Probanden repräsentative Zufallsstichprobe der Bevölkerung. Die Datenbank enthält sowohl seltene als auch durchaus verbreitete genomweite SNP-Daten, Vollblut-Methylom und Transkriptom sowie Serum-Metabolom-Daten, wobei die OMICs-Daten zuvor noch aufbereitet werden müssen. Es werden neue, speziell angepasste Tools zur Durchführung der erforderlichen Analysen entwickelt, diese Methoden für die KORA-Daten angewandt und in eAtheromed (LURIC), SHIP, Twins-UK, MORGAM und weiteren internationalen Datensätzen repliziert. Zudem werden Korrelationen zwischen SNPs und den gemessenen microRNAs geschätzt. Der gemeinsame Einfluss der microRNA eQTLs auf Pathways wird untersucht. Dafür wird eine Methode (cross-OMICS enrichment) entwickelt innerhalb eines Bayes’schen Frameworks, mit der solche Pathways identifiziert werden, die primär verändert sind.

 

Teilvorhaben MPI für Biophysikalische Chemie: Systemmedizin der koronaren Herzkrankheiten und des Schlaganfalls

Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie Am Faßberg 11 37077 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Johannes Söding 0551 201-2800 01ZX1313D 207.065 EUR 01.04.2014 - 30.09.2017

Ziel ist die Identifizierung von bei der Entstehung von Schlaganfall und KHK relevanten Genregulationsnetzwerken durch Integration risikoassoziierter single nucleotide polymorphisms (SNPs) aus Genomweiten Assoziationstudien (GWAS) mit vielfältigen öffentlich verfügbaren genomischen und proteomischen Daten (z.B. aus ENCODE, Protein-Protein-Interaktionen, Genkoexpressionsnetzwerke). Viele der in GWAS identifizierten Risko-assoziierten SNPs können bislang nicht funktionell interpretiert werden. Ziel ist daher die Entdeckung neuer regulatorischer Netzwerke, die durch die krankheitsassoziierten SNPs dereguliert werden. Der Fokus liegt auf arteriosklerotischen Erkrankungen, der koronaren Herzkrankheit und dem Schlaganfall. Für die Analysen werden graphische probabilistische Modelle entwickelt, die die Integration verschiedenster Informationsquellen erlauben: Einerseits Genotypisierung der Patienten, Gewebeexpressionsdaten, Ergebnisse anderer Teilprojekte; andererseits öffentliche funktionalgenomische und proteomischen Daten, z.B. aus ENCODE. Durch die statistische Aggregation der Evidenz für die Assoziation einer Vielzahl von genetischen Markern mit ein und demselben zugrundeliegenden regulativen Netzwerk sollten erheblich an statistischer Empfindlichkeit gewonnen werden und gleichzeitig validierbare Hypothesen zur Pathogenese entwickelt werden können.

 

Teilvorhaben Technische Universität München I

Technische Universität München Fakultät für Medizin Institut für Pharmakologie und Toxikologie Biedersteiner Str. 29 80802 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dr. Stefan Engelhardt 089 4140-3260 01ZX1313E 295.038 EUR 01.12.2013 - 31.05.2017

Atherosklerose ist die häufigste Todesursache in Europa. Bisher zielen die Prävention und Therapie der am meisten beeinträchtigenden Folgeerkrankungen (Koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall) auf die Verbesserung der traditionellen Risikofaktoren ab. Bisher wurden über 50 chromosomale Loci sowohl Lebensstilfaktoren identifiziert, die das Risiko von KHK oder Schlaganfall beeinflussen. Überraschenderweise wirken jedoch nur einige wenige dieser Krankheitsmarker über die traditionellen Risikofaktoren. Entsprechend adressiert die aktuelle Behandlung nicht alle Krankheitsmechanismen. Mit Hilfe bioinformatischer und mathematischer Modellierungen soll im e:AtheroSysMED-Konsortium ein ganzheitliches Verständnis der Mechanismen und Behandlungsoptionen von KHK und Schlaganfall erlangt werden. Ziel des Projekts ist 1) die Schaffung einer innovativen Plattform zur Harmonisierung von komplexen Datensätzen; 2) die Identifizierung von intermediären Krankheitsphänotypen und 3) die Nutzung dieser Erkenntnisse hin zur Implementierung von personalisierten Präventions- und Behandlungsstrategien. Folgende Arbeitspakete werden bearbeitet: Bedeutung von KHK-SNPs für die Regulierung der miRNA-Expression, Identifizierung von Atherosklerose-SNPs in miRNA-Bindungssstellen, Funktionale Validierung von miRNA-Targets, Charakterisierung und therapeutische Modulation von miRNA-Target-Risikofaktoren.

 

Teilvorhaben Universität Lübeck

Universität zu Lübeck Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck Medizinische Klinik II - Kardiologie Ratzeburger Allee 160 23562 Lübeck

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Jeanette Erdmann 0451 500-4857 01ZX1313K 417.854 EUR 01.12.2013 - 31.05.2017

Ziel ist die Identifizierung von Genregulatiosnetzwerken durch die Integration der bekannten Risikoloci für koronare Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfall und die Analyse der von single nucleotide polymorphismus (SNPs) vermittelten (Dys)-Regulierung durch micro-RNAs (miRNA) bei der Atherosklerose. Viele der bislang identifizierten Risikoloci und Risikogene können bislang nicht funktionell interpretiert werden. Diese Lücke soll durch die Analyse von Pathways, die im Rahmen der Atherosklerose verändert sind, geschlossen werden. Konkret ist das Ziel, regulatorische Netzwerke, bestehend aus Genen die innerhalb der bisher identifizierten Loci für KHK und Schlaganfall lokalisiert sind, abzuleiten. Es werden mittels Bayesian-Statistik und grafischer Modellierung Genotyp, Phänotyp und Expressionsdaten integriert. Zudem werden vorhergesagte Netzwerke in humanen Endothel-und Glattmuskelzellen validiert. Verschiedene bei der Atherosklerose beteiligte Gene sind posttranskriptional durch miRNAs reguliert. Eigene Daten zeigen bereits, dass SNPs durch Veränderung der miRNA Expression, oder durch die Beeinträchtigung von miRNA Bindungsstellen, das Risiko für die Atherosklerose erhöhen können. Hierzu werden eQTL-Analysen in vaskulären Glattmuskelzellen und anderen Zelltypen durchgeführt. Durch bioinformatische Analysen sollen KHK/Schlaganfall Risiko-SNPs identifiziert werden, die die miRNA-Expression verändern. Zudem werden genomische Daten von KHK- oder Schlaganfall-Patienten mit dem Ziel der Identifizierung von SNPs in miRNA target sites analysiert werden.

 

Verbundvorhaben: Systemmedizinischer Ansatz zur Personalisierung immunsuppressiver Therapien nach Nierentransplantation

Die Nierentransplantation ist momentan das am besten geeignete Verfahren zur Behandlung des Nierenversagens. Dabei wird das Immunsystem gezielt durch Medikamente gehemmt - immunsupprimiert - um die Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Momentan erhalten Patienten eine standardisierte Behandlung mit den immunsuppressiven Medikamenten. Eine daraus resultierende zu starke oder zu schwache Hemmung des Immunsystems kann zu schweren Komplikationen oder dem Verlust des transplantierten Organs führen. Um die Behandlung zu verbessern ist es wichtig, die immunsuppressive Therapie individuell an den Patienten anzupassen. Ziel des e:Kid Verbundes ist es durch einen systemorientierten Ansatz ein Modell zu entwickeln, dass eine personalisierte Therapie nach der Nierentransplantation ermöglicht. Dazu werden verschiedene Daten von nierentransplantierten Patientinnen und Patienten erhoben, wie z. B. genetische, epigenetische oder klinische Daten. Die Untersuchung und Auswertung dieser Daten wird zur Entwicklung eines mathematischen Modells genutzt. Dieses Modell soll das individuelle Risiko für eine Abstoßungsreaktion oder Nebenwirkungen nach einer Nierentransplantation vorhersagen. Basierend darauf kann die immunsuppressive Therapie patientenspezifisch angepasst werden. Anschließend soll das entwickelte Modell durch eine klinische Studie überprüft werden.

 

Teilvorhaben Charité

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Nina Babel 030 450653880 01ZX1312A 2.237.374 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Die Arbeitsplanung für die Teilprojekte der Charitè sieht folgendermaßen aus: Im Teilprojekt 1 werden Virusinfektion im klinischen Verlauf nach der Nierentransplantation und das TCR-Repertoire in Korrelation zum klinischen Verlauf der Virusinfektion analysiert. Im Teilprojekt 3 werden die Cytokine analysiert. Die Analyse von allo-spezifischen Effektor- und regulatorischen T-Zellen wird in Teilprojekt 4 durchgeführt. Im Teilprojekt 5 wir die Genexpression zur Entwicklung einer Toleranz-Signatur untersucht und im Teilprojekt 7 findet die Modellierung immunologischer, virologischer, klinischer, genomischer und postgenomischer Parameter statt.

 

Teilvorhaben Fraunhofer IBMT

Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik (IBMT) Institutsteil Potsdam-Golm Am Mühlenberg 13 14476 Golm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Harald Seitz 0331 58187-208 01ZX1312B 385.890 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

In diesem Vorhaben sollen Antikörper-Antigen Interaktionen charakterisiert und für eine diagnostische Plattform angepasst werden. Ziel der ersten drei Arbeitspakete ist die Bestimmung von anti-HLA und anti-Donor spezifischen HLA Antikörpern in Serumproben von Patienten nach einer Nierentransplantation. Neben der Bestimmung der anti-HLA Antikörper soll deren Spezifität bestimmt und die Kinetik der Interaktionen bestimmt werden. Dazu sollen verschiedene Bead-basierte Methoden (z.B. Luminex), Microarrays und SPR-Methoden verwendet werden. Im letzten Arbeitspaket sollen basierend auf den gewonnenen Daten aus allen Teilprojekten potenzielle Assays zur Bestimmung der anti-HLA Antikörper und qRT-PCR Profiling zur Toleranz auf eine in vitro-Diagnostik Plattform übertragen werden.

 

Teilvorhaben Epiontis

Epiontis GmbH Rudower Chaussee 29 12489 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Udo Baron 030 63923479 01ZX1312C 246.278 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Es werden eine breite Palette verschiedener Biomarker analysiert und verwendet um immunologische Pathways zu analysieren. Basierend darauf sollen prognostische mathematische Modelle entwickelt werden, die das individuelle Risiko für eine Abstoßungsreaktion nach einer Nierentransplantation bzw. Transplantations-bedingte Nebenwirkungen vorhersagen können. In diesem Teilprojekt sollen epigenetische Marker in Blut- und Urinproben untersucht werden. Des Weiteren soll ein epigenetisches Profil immunrelevanter Gene erstellt werden.

 

Teilvorhaben MicroDiscovery

MicroDiscovery GmbH Marienburger Str. 1 10405 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Johannes Schuchhardt 030 4435090-0 01ZX1312D 284.293 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Das vorliegende Teilprojekt beinhaltet zentrale Datenmanagement- und Datenanalyse-Aufgaben des Konsortiums. Auf der Seite des Datenmanagements wird ein Konzept entwickelt, das den Datenaustausch zwischen den Partnern abbildet und organisiert. Um die Anforderungen erheben zu können, erfordert diese Aufgabe die Interaktion mit allen Partnern des Konsortiums. Im Bereich des Datenmanagements kann MicroDiscovery auf das im eigenen Hause entwickelte Datenbanksystem ProfileDB zurückgreifen. Ein wichtiges Ziel in diesem Projekt ist, die Datenbank noch stärker an die Anforderungen im klinischen Einsatz anzupassen. Im Bereich der Datenanalyse geht es neben der Anwendung verschiedener statistischer Verfahren zur Biomarker-Identifikation auch um das Design und die Analyse klinischer Studien.

 

Teilvorhaben TU Dresden

Technische Universität Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Klinik und Poliklinik III Fetscherstr. 74 01307 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christian Hugo 0351 458-4879 01ZX1312E 403.142 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

In diesem Vorhaben sollen die Konsortionspartner mit klinischen Patientendaten versorgt werden. Darüber hinaus werden NMR-Spektren und das Protein GBP-1 als Biomarker in Blut- und Urinproben untersucht.

 

Teilvorhaben HU Berlin

Humboldt-Universität zu Berlin Institut für Biologie Invalidenstr. 42 10115 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Michal Or-Guil 030 2093-9105 01ZX1312F 251.130 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Die Aufgabe dieses Vorhabens ist es erstens die Datenintegration an der Firma MicroDiscovery GmbH durch die Kommunikation mit allen experimentellen und klinischen Teilprojekten des Verbundes zu unterstützen. Zweitens sollen nach erfolgter Datenintegration die gesamten Daten mit bioinformatischen Methoden auf ihre Eignung für die Risikobewertung aller therapierelevanten Komplikationen untersucht werden.

 

Verbundvorhaben: Alkoholabhängigkeit: Eine system-orientierte Herangehensweise

Alkoholabhängigkeit ist eine der am weitesten verbreiteten Erkrankungen in der modernen Gesellschaft mit einer geschätzten Zahl von fast 2 Milliarden Betroffener (WHO, 3.2% aller Todesfälle weltweit). Sie stellt damit eine große Herausforderung nicht nur für das Gesundheitssystem, sondern auch für die Gesellschaft insgesamt dar. Bei der Entstehung der Alkoholabhängigkeit spielen neben dem exzessiven Trinken genetische Veranlagungen, neurobiologische Faktoren und Umwelteinflüsse wesentliche Rollen. Für die Diagnose einer Alkoholabhängigkeit gemäß den internationalen Leitlinien (DSM-V) müssen während eines Zeitraums von 12 Monaten drei der folgenden sieben Kriterien zutreffen: Toleranzentwicklung, Entzugssymptome, Konsum größerer Mengen oder starker Konsum über einen längeren Zeitraum, Wunsch zu trinken oder erfolglose Versuche den Konsum zu reduzieren, Freizeitaktivitäten werden vernachlässigt oder nicht mehr wahrgenommen infolge exzessiven Alkoholkonsums; trotz des Wissens um die schädliche Wirkung langfristigen Alkoholmissbrauchs wird der Konsum fortgesetzt. Alkoholabhängigkeit ist eine chronische Erkrankung und alkoholabhängige Menschen behalten ihren Alkoholkonsum trotz erheblicher Probleme in fast allen Bereichen ihres Lebens (emotional, finanziell, sozial etc.) häufig bei. Die klinische Forschung hat sich zum Ziel gesetzt, Präventions- und Interventionsprogramme gegen exzessiven Alkoholkonsum bei Jugendlichen sowie erfolgversprechende Behandlungsstrategien der Alkoholabhängigkeit im Allgemeinen zu entwickeln. Dazu ist es notwendig, in der Grundlagenforschung ein umfangreiches Verständnis der neurobiologischen und psychosozialen Mechanismen zu entwickeln, die zur Entstehung und Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit beitragen. Ein Forschungsstrang konzentriert sich auf Betroffene mit einer schweren Alkoholabhängigkeit und deren Genesung sowie auf diejenigen, bei denen infolge einer genetischen Veranlagung das Risiko zur Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit besteht. Verfügbare Behandlungsstrategien, die auf die dauerhafte Verhinderung von Rückfallen zielen beinhalten Medikament, psychotherapeutische Ansätze sowie Selbsthilfeansätze und zeigen vielversprechende Effekte.

Anteil ZI Mannheim

Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J 5 68159 Mannheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Rainer Spanagel 0621 1703-6251 01ZX1311A 2.869.784 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Mit diesem Verbund-Pogramm sollen individuelle neuronale Verhaltens-Risikoprofile bei Jugendlichen definiert werden, bei denen alkoholbedingte Störungen im späteren Leben wahrscheinlich sind und neue pharmakologische Behandlungsansätze finden. Um diese Ziele zu erreichen, werden vorhandene Infrastruktur, gemeinsame Datenbanken und mehrere von NGFN und EU-Programmen unterstützte omics-basierte Datensätze verwendet und diese mit ausgezeichneter Expertise in Biostatistik, mathematischer Modellierung und Bildgebung kombiniert. Das Konsortium wird somit Informationen aus Epigenomik, Genomik, Transkriptomik, Neurodynamik und Neuroimaging nutzen, um damit mathematische Vorhersagemodule zu unterfüttern, die von zwei Bernstein-Zentren für Computational Neuroscience zur Verfügung gestellt werden. Die daraus entstehenden Ergebnisse werden dann in unabhängigen klinischen Stichprobengruppen und passenden Tiermodellen funktionell validiert. Dieser Ansatz wird dazu beitragen, Strategien zur frühzeitigen Intervention zu entwickeln und innovative Moleküle zur Vorbeugung von Rückfällen zu identifizieren, die dann in experimentellen Humanstudien getestet werden. Das interdisziplinäre Konsortium besteht aus Mathematikern, Physikern, Neurowissenschaftlern, Molekularbiologen, Genetikern und Medizinern. 12 Teilprojekte werden dabei in drei Projektmodulen – zentrale Ressourcen, mathematischen Vorhersagen und funktionale Validierung – auf hoch integrative Weise umgesetzt.

 

Teilprojekt 2: Identifizierung neuer genetischer und epigenetischer Faktoren bei Alkoholabhängigkeit

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Institut für Humangenetik Biomedizinisches Zentrum Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Markus Nöthen 0228 287-51100 01ZX1311B 361.243 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Das Ziel der zentralen Einrichtung ´Teilprojekt 2´ ist es neue genetische und epigenetische Faktoren, die bei der Entstehung und dem Verlauf von Alkoholismus eine relevante Rolle spielen, zu identifizieren. Hierfür werden Daten aus genomweiten genetischen und epigenetischen Assoziationsuntersuchungen und Daten der anderen Teilprojekte des Konsortiums integriert. 1) Mit diesen genomweiten Assoziationsdaten wird zu dem sich im Aufbau befindlichen Internationalen Alcohol Genetics Consortium (AGC) beigetragen. 2) Geplant ist die Erweiterung der Pathwayanalysen des existierenden genomweiten Datensatzes und Sequenzierung der besten Gene aus diesen Analysen. 3) Es werden 380 Individuen eines Kollektivs von Patienten und Kontrollen (n=487) genomweit genotypisiert, für die neuropsychologische und bildgebende Daten vorhanden sind. 4) Es ist vorgesehen, dass epigenetische Datensätze in die Daten des Teilprojektes "IMAGEN" integrierent werden.

 

Anteil Uni Heidelberg

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen IWR Im Neuenheimer Feld 368 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Franziska Matthaeus 06221 54-5717 01ZX1311C 99.360 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Ziel des Vorhabens ist die Datenanalyse und statistische Modellierung von Trinkmustern im Tierversuch. Die Datenerhebung erfolgt durch Kooperationspartner am ZI Mannheim mit Hilfe eines automatischen Drinkometers. Auf Basis datengestützter Modellierung erfolgen eine Kategorisierung der Tiere in verschiedene Trinker-Typen sowie eine Charakterisierung des Trinkverhaltens der verschiedenen Typen. Zusätzlich wird ein mathematisches Modell genutzt, um die Abhängigkeit einzelner Tiere zu identifizieren. Die zeitlich hochaufgelösten multinomialen Zeitreihen werden über generalisierte lineare Modelle und logistische Regression modelliert. Modell-Selektion erfolgt mit Hilfe des Akaike-Informations-Kriteriums. Für die Klassifizierung (Clustering) verwenden wir einen Expectation-Maximization-Algorithmus. Zur Identifizierung der Abhängigkeit einzelner Tiere wird die aufgenommene Alkoholmenge relativ zur gleichzeitig aufgenommenen Menge Wasser gemessen, und mit der entsprechenden Alkoholaufnahme der Gesamtgruppe verglichen.

 

Teilprojekt 6 "Mathematische Modellierung I"

Technische Universität Berlin Fakultät IV - Elektrotechnik und Informatik Institut für Softwaretechnik und Theoretische Informatik FG Neuronale Informationsverarbeitung Marchstr. 23 10587 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Klaus Obermayer 030 314-73120 01ZX1311D 466.354 EUR 01.01.2014 - 30.06.2017

Ziel dieses Teilprojektes zur mathematischen Modellierung ist es, neurobiologische Risikoprofile einschliesslich genetischer Risikofaktoren in Jugendlichen zu errechnen, die 'Binge-Drinking' und später im Leben auftretende Alkoholerkrankungen prädizieren. Um dies zu erreichen, wird mit Hilfe von Verfahren des maschinellen Lernens eine integrative statistische Analyse der genetischen, neuropsychologischen, Bildgebungs- und Verhaltensdaten der IMAGEN und NGFN-Datensätze durchgeführt. In der ersten Phase werden multivariate Methoden auf die funktionellen Bildgebungsdaten angewandt, um 'Regions of Interest' (ROIs) zu definieren. Diese ROIs werden dann mit relevanten neuropsychologischen Scores korreliert. Mit Hilfe von aktuellen Klassifikationsverfahren werden prädiktive Modelle auf diesen Verfahren trainiert. In der zweiten Phase werden wir auf Assoziationen der resultierenden neurobehavioralen Risikoprofile mit einem Satz an Kandidatengenen testen, die durch die genetische Pipeline impliziert werden. In einer dritten Phase werden wir prädiktive Modelle auf genetischen, neuropsychologischen, Verhaltens- und Bildgebungsmerkmalen trainieren.

 

Teilprojekte 6 und 10, Anteil Charité und Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité-Mitte Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Heinz 030 450-517001 01ZX1311E 379.547 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Ziel dieses Multicenter-Teilprojekts 6 "Mathematische Modellierung" des "eMED Alcohol Addiction-Verbundes: A Systems-Oriented Approach" ist die Identifikation neurobehavioraler Alkoholerkrankungs-Risikoprofile inklusive der Erkennung genetischer Risikofaktoren, die bereits im Jugendalter bestehen, und die zukünftiges exzessives Alkoholtrinken (sogenanntes Binge Drinking bzw. Rauschtrinken) und Alkoholmissbrauch sowie Alkoholabhängigkeit im späteren Leben vorhersagen können. Statistische Methoden aus dem Bereich des maschinellen Lernens werden dazu verwendet, aus genetischen, neuropsychologischen, bildgebenden und Verhaltensdaten von Jugendlichen (IMAGEN, TP4) und Erwachsenen (NGFNplus; eMed TP10) jeweils Prädiktionsmodelle zu entwickeln und zu testen. Dabei sollen innerhalb der IMAGEN-Population (TP4) Prädiktoren für das Rauschtrinken (Binge Drinking) im Alter von 19 Jahre identifiziert werden, welche dann mit Prädiktoren einer bereits bestehenden Alkoholabhängigkeit in der Erwachsenenpopulation (TP10) verglichen werden. In einem ersten Schritt werden strukturelle und funktionelle Merkmale im Gehirn der 19-jährigen Jugendlichen identifiziert, welche diese bezüglich ihres Trinkverhaltens unterscheiden. Im Anschluss wird untersucht, ob dieselben Merkmale (zumindest ansatzweise) bereits im Alter von 14 Jahren vorhanden sind. Schließlich wird der Einfluss genetischer und sonstiger Faktoren auf die gefundenen strukturellen und funktionellen Gehirnveränderungen und das Trinkverhalten analysiert. 
Das Teilprojekt 10 ist eine in Berlin und Mannheim durchgeführe Studie (SysMedAlcoholism – eMEDS), die mit Hilfe bildgebender Verfahren (fMRT= Kernspintomographie) bei alkoholabhängigen Patienten (N= 112) und ihren Angehörigen 1. Grades (n= 112), den Zusammenhang von genetischer Veranlagung zur Alkoholabhängigkeit, neuropsychologischen Maßen und strukturellen und funktionellen Veränderungen des Gehirns untersucht. Die Grundidee dabei ist, dass sich auf Gehirnebene schon Effekte genetischer „Risikovarianten“ nachweisen lassen, auch wenn Verhalten oder Klinik völlig unauffällig sind. Für die einzelne Person ist dieses genetische „Risiko“ aber so gering und klinisch unbedeutend, dass man solche Untersuchungen in größeren Gruppen durchführen muss, um klinisch relevante Aussagen zu machen, z.B. ob sich anhand solcher Gehirnveränderungen bzw. aus Kombination von Gehirnveränderung und Genetik (Imaging Genetics) die Wahrscheinlichkiet von Rückfällen oder Alkoholkonsum in einer Gruppe vorhersagen lassen. Deshalb werden neu erhobene Daten (SysMedAlcoholism) mit Daten aus anderen großen Untersuchungen (NGFNplus: Erwachsene, IMAGEN: Jugendliche), die ähnliche Fragestellungen verfolgen, und an denen die Projektleiter beteiligt sind, kombiniert, um eine bessere Aussagekraft zu erlangen und Befunde gegenseitig zu überprüfen (Kreuzvalidierung).

 

Teilprojekt 9, Funktionelle Validierung: Gene und molekulare Analysen

Universität zu Köln Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät Zoologisches Institut - Arbeitsgruppe Scholz Molecular Mechanisms of Behaviour Zülpicher Str. 47b 50674 Köln

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Henrike Scholz 0221 470-3121 01ZX1311F 112.710 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

In der letzten Genom-weiten-Assoziations-Studie dieses Verbundes wurden 13 einzelne Nukleotid Polymorphismen (SNPs) als Top-Marker mit Alkoholismus assoziiert. Weitere Kandidaten werden durch Teilprojekte während der Laufzeit des e:Med Verbundes identifiziert. Ob diese genetischen Variationen tatsächlich funktionell mit alkoholassoziiertem Verhalten zusammenhängen und wie die Funktion dieser genetischen Variationen zum Alkoholismus beitragen, ist unklar. Nur angemessene Tiermodelle erlauben eine funktionelle Validierung dieser putativen Kandidatengene. Es werden die Vorteile des genetisches Modells Drosophila melanogaster mit seinen kurzen Generationszeiten und großen Sammlung an genetischen Werkzeugen genutzt, um die Funktion von orthologen Kandidatengenen in alkoholinduzierten Verhalten zu untersuchen. Ziel dieses Projekts ist es, die entsprechenden Drosophila-Mutanten der Top- Kandidatengene herzustellen und die Konsequenz dieser Mutationen auf Alkoholsensitivität, Toleranz, Präferenz und Alkoholaufnahme zu untersuchen. Das Verhältnis dieser Gene zur zellulären Stressantwort wird mit Hilfe von neuroanatomischen und molekulargenetischen Methoden untersucht.

 

Teilprojekt 9, Anteil München

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Entwicklungsgenetik (IDG) Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Wolfgang Wurst 089 3187-4110 01ZX1311G 92.943 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Im vorliegenden Projekt werden die im Verbund identifizierten Genvarianten, welche kausal mit alkoholbezogenem Verhalten verbunden sind, in den entsprechenden Tiermodellen funktional validiert: 1) Drosophila als genetisches Modellsystem und humanisierte Mausmodelle, welche Träger der entsprechenden humanen SNPs sind. Arbeitsschritte sind: Generierung einer genetisch modifizierten, humanisierten Mauslinie, welche entweder homozygot für das humane 118AA oder 118GG OPRM1 Allel ist und damit den entsprechenden µ-opioid Rezeptor exprimiert. Die Analyse dieser Linie in Bezug auf Alkohol-Sucht-Verhalten, Rückfall und pharmakologische Antwort auf Naltrexon und Nalmefene (Opioidrezeptorantagonist) erfolgt in Teilprojekt 5 des Verbundes; Generierung eines humanisierten GATA4 loss-of-function Mausmodells bis Monat 24; Generierung von humanisierten Mausmodellen von mindestens einem weiteren SNP bis Monat 48. Die Mausmodelle werden im Anschluss in Teilprojekt 5 bezüglich ihres Suchtverhaltens analysiert.

 

Teilprojekt 12, Anteil Dresden

Technische Universität Dresden Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Fetscherstr. 74 01307 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Ulrich Zimmermann 0351 458-5422 01ZX1311H 776.700 EUR 01.01.2014 - 30.04.2019

Als Teilaufgabe des systemorientierten Ansatzes zur Untersuchung der Alkoholabhängigkeit erstellt dieses Teilprojekt einen Testarray zur Untersuchung potenziell rückfallschützender Medikamente am Menschen (TRM), dessen einzelne Komponenten von den Antragstellern und ihren Kooperationspartnern bereits entwickelt wurden. Der TRM überträgt mehrere tierexperimentell validierte Modelle der Alkoholselbstverabreichung in entsprechende Humanexperimente, um verschiedene Aspekte abhängigen Verhaltens auch beim Menschen untersuchen zu können. Zunächst wird der beschriebene TRM validiert, indem er bei zwei Medikamenten angewendet wird, deren rückfallschützende Wirkung bereits gut bekannt ist; nämlich Naltrexon und Topiramat. Für eine dritte Studie wird basierend auf den systematischen Untersuchungen der anderen Teilprojekte ein weiteres Medikament ausgewählt werden, das potentiell geeignet ist, die Abstinenzbemühungen entgifteter Alkoholiker zu unterstützen.

 

Verbundvorhaben: Systemmedizinischer Forschungsansatz zur Response- und Resistenzprädiktion zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom (SYS-Stomach)

Das Magenkarzinom steht weltweit an vierter Stelle der häufigsten Krebsarten und ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Die therapeutischen Optionen für die Behandlung von Magenkarzinomen umfassen Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie. Die Gesamtüberlebensrate der Patienten und Patientinnen ist jedoch nicht zufriedenstellend. Neue therapeutische Optionen werden dringend benötigt. Ziel des e:Med-Konsortiums SYS-Stomach ist, durch einen systemmedizinischen Ansatz Biomarker für die Vorhersage des Therapieverlaufs beim Magenkarzinom zu finden. Hierzu arbeiten Forschende aus den Bereichen Mathematik, Biologie und Medizin zusammen. Der Verbund vergleicht, wie zwei verschiedene zum Einsatz kommende Medikamente (Trastuzumab, Cetuximab) wirken. Die Signalwege in den Tumorzellen und die spezifischen Unterschiede im Verhalten der Zellen als Reaktion auf die Behandlung werden untersucht. Auch Resistenzmechanismen gegen eine Behandlung sollen so aufgedeckt werden. Basierend auf den Untersuchungen werden mathematische Modelle erstellt: zum einen für das Wachstum von Magenkarzinomen, zum anderen für deren Ansprechen auf eine Behandlung. Mögliche Biomarker, die über diese Modelle gefunden werden, sollen dann im Zellkulturmodell und anhand vorliegender klinischer Tumorproben überprüft und nachgewiesen werden.

Systematische molekulare und phänotypische Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Institut für Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie Trogerstr. 18 81675 München

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Birgit Luber 089 4140-6100 01ZX1610A 789.796 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das Ziel von Teilprojekt 1 ist die umfassende Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien nach Trastuzumab-Behandlung; entsprechende Daten für Cetuximab-behandelte Magenkarzinom-Zelllinien stehen entweder bereits aus Voruntersuchungen zur Verfügung oder werden während des laufenden Projektes erhoben. Die Behandlungseffekte werden sowohl auf der phänotypischen Ebene (Motilitäts- und Invasionseigenschaften) als auch auf der molekularen Ebene (Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik) erfasst. Diese Messungen erlauben die Klassifizierung der Zelllinien in Trastuzumab- oder Cetuximab-Responder und Non-Responder Zelllinien. Zeitaufgelöste Behandlungseffekte auf die EGFR- und HER2-Signalwege werden aufgezeichnet. Vorhergesagte Kandidaten für Responsefaktoren zielgerichteter Therapien werden experimentell in vitro validiert werden.

 

Vorhersage des Ergebnisses zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom - Proteomanalyse, Datenanalyse und Modellentwicklung (TP3, TP5)

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Pathologie Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Axel Walch 089 3187-2739 01ZX1610B 464.530 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

TP3 trägt dazu bei, Moleküleigenschaften mit dem zellulären Phänotyp zu korrelieren. Die Daten werden systematisch analysiert, um daraus überprüfbare Hypothesen abzuleiten, die von den experimentellen Partnern validiert werden, um das Gesamtziel, die Entwicklung eines prädikativen Biomarkers, zu erreichen. TP5 hat eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Translation molekularer Veränderungen in Tumorgeweben von Patienten in Zusammenschau mit den zellexperimentellen und modellbasierten molekularen Szenarien. Eine enge Verzahnung mit dem Wissensmanagement (TP2), in silico-Analysen (TP3, TP4) Zellexperimenten (TP1) und klinischer Validierung (TP6) ist wesentlich. Eine vergleichende in situ-Analyse von Humangeweben und Zelllinien mit der Bildgebenden Massenspektrometrie steht experimentell im Vordergrund. Daneben erfolgen klinisch-histopathologische Validierungen von Biomarkern an Humangeweben.

 

Agenten-basierte Modelle von Tumoren zur Definition von adjuvanten Therapieansätzen

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Abt. System-Immunologie (SIMM) Inhoffenstr. 7 38124 Braunschweig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann 0531 6181-5400 01ZX1610C 208.114 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das Konsortium strebt die Identifikation von Markern an, die eine Vorhersage von Response oder Resistenz von Magenkarzinomen gegenüber einer Behandlung mit Cetuximab oder Trastuzumab ermöglichen. Im Rahmen von Teilprojekt 4 werden zur Verfügung stehende agenten-basierte Tumorwachstumsmodelle um aktive Motilitätseigenschaften erweitert. Darüber hinaus werden die zellulären Agenten um phänotypische Eigenschaften erweitert, die aus Interaktionsnetzwerken in Teilprojekt TP3 abgeleitet werden. Das neue Tumorwachstumsmodell wird mit 2D in vitro-Motilitätsdaten und mit Wachstumsdaten von 3D-Tumorsphäroiden validiert. Das validierte Modell ist als Werkzeug für die Vorhersage der Auswirkung von Modifikationen physiologischer Parameter auf das Tumorwachstum konzipiert. Auf diese Weise sollen, im Sinne von multiskalen Modellen, zelluläre Eigenschaften in emergente Gewebeeigenschaften übersetzt werden. Schließlich soll der Schritt in den in vivo-Zusammenhang vorbereitet werden, in dem man den Einfluss von spezifischen Motilitätseigenschaften auf die Effizienz von Therapien mit Cetuximab und Tastuzumab untersucht. Auf diese Weise soll ein Werkzeug erstellt werden, das es erlaubt, die Entwicklung von adjuvanten Krebstherapien, die biomechanische Eigenschaften von Tumorzellen beeinflussen, zu unterstützen.

 

Wissensmanagement und Biomarkeridentifizierung (TP2)

BIOMAX Informatics AG Robert-Koch-Str. 2 82152 Planegg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dieter Maier 089 895574 - 826 01ZX1610D 176.640 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Die systemmedizinische Identifizierung von prädiktiven Biomarkern für die spezifische Therapie von Magenkarzinomen erfordert die Integration und Analyse bestehenden Wissens und experimenteller Daten zur Progression von Magenkarzinomen, um daraus relevante mathematische Modelle mit validierbaren Vorhersagen zu entwickeln. TP2 wendet vorbedingungsfreie Maschinenlernverfahren an, um existierendes Wissen mit datengetriebenen Assoziationen zu erweitern und damit aus den mechanistischen Modellen abgeleitete Wirkmechanismen durch statistisch signifikante biologische Assoziationen abzusichern.

 

Klinische Validierung von vorhergesagten Response- und Resistenzfaktoren zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom (TP6)

Universitätsklinikum Leipzig Universitäres Krebszentrum (UCCL) Liebigstr. 20, Haus 4 04103 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Florian Lordick 0341 97 12560 01ZX1610E 366.694 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das Konsortium SYS-Stomach strebt die Identifizierung von Markern an, die eine Vorhersage von Response oder Resistenz von Magenkarzinomen bei Behandlung mit Cetuximab oder Trastuzumab ermöglichen. Im Konsortialverbund identifizierte Biomarkerkandidaten werden im Rahmen von in explorativen klinischen Studien etablierten Tumorkollektiven von Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen validiert.

 

Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien (TP 1)

Technische Universität München Institut für Pathologie Trogerstr. 18 81675 München

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Birgit Luber 089 4140-6100 01ZX1310A 1.210.032 EUR 01.02.2014 - 30.09.2017

Das Ziel dieses Vorhabens ist die Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien nach Trastuzumab-Behandlung. Die Behandlungseffekte sollen auf verschiedenen Ebenen (phänotypisch, molekular) und mittels verschiedener Methoden ("Multi-omics") erfasst werden. Von anderen Verbundmitgliedern vorhergesagte Faktoren, die das Wachstum von Magenkarzinomen oder deren Ansprechen auf eine Behandlung beeinflussen, sollen in diesem Vorhaben in vitro überprüft werden.

 

Daten- und Proteomanalyse (TP 3, TP 5)

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Pathologie Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Axel Karl Walch 089 3187-2739 01ZX1310B 664.392 EUR 01.02.2014 - 31.01.2017

Ziel ist prädiktive Biomarker (Proteine bzw. Proteinmuster) zu identifizieren und zu validieren, die das Ansprechen bzw. Versagen auf HER2- und EGFR-basierte Therapien anzeigen. Die Umsetzung der Teilprojekte 3 und 5 gliedert sich in mehrere Arbeitspakete. Zunächst wird untersucht, wie abhängig der zelluläre Phänotyp von molekularen Eigenschaften ist. Dann sollen die Signalwege von Cetuximab und Trastuzumab rekonstruiert, und die Signalwegmodelle und Phänotypvorhersage validiert werden. Darüber hinaus werden Biomarkerkandidaten evaluiert, die sich aus bereits bestehen Datensätzen/Studien herleiten. Diese sollen in Geweben aus Patientenkohorten immunhistochemisch bewertet werden. Weiter wird eine proteomische Analyse von Magenkarzinomzelllinien und Sphäroidmodellen zur vertieften Netzwerkanalyse von HER2/EGFR durchgeführt. Schließlich wird mittels bildgebender Massenspektrometrie das Proteom von Geweben aus Patientenkohorten (Therapieansprechen vs. -versagen) untersucht.

 

Tumormodelle zur Definition von Therapieansätzen (TP 4)

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Abt. System-Immunologie (SIMM) Inhoffenstr. 7 38124 Braunschweig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann 0531 6181-5400 01ZX1310C 274.456 EUR 01.02.2014 - 31.01.2017

Im Vorhaben werden agenten-basierte Tumorwachstumsmodelle um aktive Motilitätseigenschaften erweitert. Darüber hinaus werden die zellulären Agenten um phänotypische Eigenschaften erweitert, die aus Interaktionsnetzwerken in Teilprojekt 3 des Verbundes abgeleitet werden. Das neue Tumorwachstumsmodell wird mit 2D-in-vitro-Motilitätsdaten und mit Wachstumsdaten von 3D-Tumorsphäroiden validiert. Das validierte Modell ist als Werkzeug für die Vorhersage der Auswirkung von Modifikationen physiologischer Parameter auf das Tumorwachstum konzipiert. So sollen, im Sinne von multiskalen Modellen, zelluläre Eigenschaften in emergente Gewebeeigenschaften übersetzt werden. Schließlich soll der Schritt in den in vivo-Zusammenhang vorbereitet werden. Hier wird der Einfluss von spezifischen Motilitätseigenschaften auf die Effizienz von Therapien mit Cetuximab und Tastuzumab untersucht. Auf diese Weise soll ein Werkzeug erstellt werden, das es erlaubt, die Entwicklung von adjuvanten Krebstherapien zu unterstützen, die biomechanische Eigenschaften von Tumorzellen beeinflussen.

 

Wissensmanagement und Biomarkeridentifizierung (TP 2)

BIOMAX Informatics AG Robert-Koch-Str. 2 82152 Planegg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dieter Maier 089 895574-826 01ZX1310D 264.960 EUR 01.02.2014 - 31.01.2017

Im Vorhaben soll ein semantisches Wissensnetzwerk zur Progression von Magenkarzinomen erstellt werden. Auf der Basis des Netzwerks in Kombination mit experimentellen Daten sollen neue zelluläre Modelle erstellt werden. Weiter soll untersucht werden, ob es typische Gen- oder Proteinexpressionen und -modifikationen gibt, die in ihrer Kombination eine hochspezifische Signatur der Progression des Magenkarzinoms und des Ansprechens auf eine Behandlung ergeben. Die Integration klinischer und experimenteller Daten mit den Ergebnissen der mathematischen Modellierung in ein bestehendes Magenkarzinomwissensmodell wird technisch über die Biomax BioXM (TM) Wissensmanagementumgebung gelöst. Die Extraktion signifikanter experimenteller und modellbasierter Ergebnisse erfolgt durch eine Kombination aus Maschinenlernen und explorativem Datenmining basierend auf neuronalen Netzwerken und klassischer Biostatistik.

 

Klinische Validierung von Response- und Resistenzfaktoren zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom (TP 6)

Universität Leipzig Universitätsklinikum Universitäres Krebszentrum Leipzig Liebigstr. 20, Haus 4 04103 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Florian Lordick 0341 97-12560 01ZX1310E 558.691 EUR 01.02.2014 - 31.01.2019

Das Ziel des Teilprojektes ist Biomarkerkandidaten zu validieren, die durch den systemmedizinischen Forschungsansatz des Konsortiums identifiziert wurden. Dazu wird deren prädiktiver Wert mittels explorativen klinischen Studien in Tumorkollektiven überprüft, die von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen stammen. Der prädiktive Wert der Biomarkerkandidaten für den Behandlungserfolg einer Therapie mit Cetuximab plus Chemotherapie wird in Tumorproben untersucht werden, die bereits in einer Phase II Studie gesammelt wurden. Diese Biomarkerkandidaten sollen im EXPAND-Kollektiv in den Jahren 4-5 validiert werden. Das Patientenkollektiv für die Validierung von Biomarkerkandidaten für den Behandlungserfolg einer Therapie mit Trastuzumab wird prospektiv etabliert werden. Klinische Behandlungs- und Verlaufsdaten von Patientinnen und Patienten mit Magenkarzinom, die mit Trastuzumab behandelt werden, werden gesammelt und analysiert. In dem Kollektiv der GASTRO-LAP-Studie wird überprüft, ob die Biomarkerkandidaten zur Vorhersage des Behandlungserfolges mit Cetuximab oder Trastuzumab auch einen prädiktiven Wert für die Behandlung mit Lapatinib haben.

 

Verbundvorhaben SYSMED-NB, Neuroblastom

Die größte Herausforderung in der Behandlung von Krebspatienten liegt in der komplexen Natur der jeweiligen Erkrankung. Die Entwicklung effizienter Hochdurchsatz-Technologien und Informatik-basierter Strategien hat neue Möglichkeiten eröffnet, Krankheitsursachen zu verstehen. Im Tumorgewebe können DNA, RNA und Proteine sowie ihre Interaktionen und mögliche medikamentösen Angriffspunkte umfassend charakterisiert werden. Dies trifft auch beim Neuroblastom zu. Diese Tumorerkrankung des Kleinkindalters ist besonders aggressiv und verläuft häufig tödlich. Sie ist genetisch bereits gut charakterisiert. Es existieren zahlreiche molekulare Datensätze, die für weitere wissenschaftliche Analysen genutzt werden können. Das Neuroblastom hat im Gegensatz zu den meisten anderen Tumoren nur wenige genetische Veränderungen. Deshalb eignet es sich hervorragend als „Modellerkrankung“ für wissenschaftliche Untersuchungen. Ergebnisse können auch bei anderen Tumoren relevant und dort für medizinische Zwecke genutzt werden.
Die Arbeiten des SYSMED-NB Konsortiums basieren auf einem systemmedizinischen Ansatz. Durch eine umfassende Analyse existierender Daten und systembiologisches Modellieren von molekularen Signalwegen sollen wichtige molekulare Schalterstellen identifiziert und manipuliert werden. Mit einem interdisziplinären Konzept sollen die bekannten molekularen krankheitsauslösenden Faktoren untersucht werden. Es soll eine Kondensation auf die Kernmechanismen der Erkrankung mit therapeutischer Relevanz erfolgen. So soll die Basis für eine maßgeschneiderte medizinische Behandlung für jeden Neuroblastompatienten gelegt werden.

Teilprojekte SP C und SP A4

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Pädiatrie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Univ. Prof. Angelika Eggert 030 450-566032 01ZX1307A 386.894 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Die Ziele der Teilprojekte sind einerseits die effiziente wissenschaftliche und administrative Koordination des gesamten Forschungsverbundes (Teilprojekt SP C) einschließlich der Organisation von Meetings und Telefonkonferenzen sowie der Erstellung von Evaluationen, wissenschaftlichen Berichte und Veröffentlichungen. Geplant sind regelmäßige Telefonkonferenzen und jährliche Meetings des Konsortiums. Internationales Networking wird dabei aktiv gesucht und unterstützt. Andererseits wird im Teilprojekt SP A4 die intratumorale Heterogenität des Neuroblastoms mit Hilfe aktueller molekularer Sequenziertechnologien untersucht, da die molekulare Heterogenität von Tumoren und die resultierende klonale Evolution von Rezidiven eines der größten Behandlungsprobleme bei Krebserkrankungen darstellt. Dieses Phänomen wurde beim Neuroblastom bislang noch nicht untersucht und soll daher Gegenstand dieses Projekts sein. Der Arbeitsplan enthält die Untersuchung von humanen und murinen Neuroblastomproben mit Hilfe der Whole Genome und Whole Exome Sequenziertechnologie und weiteren Hochdurchsatztechnologien in den Bereichen der RNA Sequenzierung und Proteomik. Das molekulare Profil primärer Tumorproben soll dabei vor allem mit dem Profil der Metastasen und Rezidive verglichen werden, um prognoserelevante Genveränderungen von sekundären, weniger wichtigen Genveränderungen unterscheiden zu können. Die identifizierten Gene sollen als neue Biomarker validiert und funktionell charakterisiert werden.

 

Teilprojekte SPA1, SPA3, SPB1 und SPB4

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Neuroblastom-Genomik (B087) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Frank Westermann 06221 42-3219 01ZX1307B 1.259.538 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Das Neuroblastom ist eine Krebserkankung, von der etwa eines von 5000 Kindern betroffen ist. Die systematische und integrierte Datenauswertung von Hochdurchsatzdaten zur Vertiefung des Wissens über die Neuroblastom-Entstehung und -Progression ist ein zentraler Baustein für die Verbesserung der Lebenserwartung von Neuroblastom-Patienten. Bisherige Aktivitäten in der molekularen Charakterisierung von Neuroblastomen mittels molekularer Hochdurchsatzverfahren haben potenzielle Zielstrukturen für innovative Therapien geliefert und eine umfangreiche Datenmenge, die bei entsprechender Auswertung eine Optimierung der Risikostratifizierung von Patienten erlauben wird. Den Arbeiten liegt einen umfassender systemmedizinischer Ansatz für das Neuroblastom zugrunde, der sowohl eine innovative Datenauswertungsstrategie bereits bestehender Datensätze als auch eine systembiologische Modellierungsstrategie beinhaltet. Dabei wird das DKFZ in vier Teilprojekten federführend beteiligt sein: SPA1. Datenintegration - Netzwerk, Cross-Plattform und Cross-Entitäten Analyse, SPA3. Protein-Expressionsprofile von Neuroblastom-Subtypen, SPB1. Epigenetische Kontrolle der transkriptionellen Aktivität von MYC Proteinen, 4. Netzwerk-Analyse von durch Histondeacetylasen (HDAC) kontrollierten micro RNAs im Neuroblastom. Es wird erwartet, dass ein besseres Verständnis der für die Neuroblastom Pathogenese verantwortlichen Signalnetzwerke zu neuen, gezielten und effektiveren Therapiestrategien für Hochrisiko-Neuroblastomen führt. Hieraus soll eine präzisere Auswahl von Patienten-Subgruppen anhand des individuellen Risikos und molekularer Biomarker-Profile entstehen.

 

Teilprojekte SP A2 und SP B3

Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Alexander Schramm 0201 723-2506 01ZX1307C 412.757 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Am Standort Essen werden zwei Teilprojekte (SPs) durchgeführt, in denen genetische Modelle, Cross-Spezies-Analysen und Metabolomanalysen durchgeführt werden, um neue Therapieansätze für das Neuroblastom und ggf. weitere Krebs-Entitäten zu finden. Im SP A2 sollen aufbauend auf existierenden Pipelines Hochdurchsatzdaten aus humanen Tumoren mit denen aus experimentellen Maustumoren verglichen werden. Dazu werden Softwareplattformen als auch von Partnerinstituten entwickelte Lösungen genutzt und ggf. optimiert. Im SP B3 werden biochemische Assays zum Primärzuckerstoffwechsel in präklinischen Neuroblastomsystem etabliert. In enger Kooperation mit dem MDC Berlin, wird die Modellierung des Zuckerstoffwechsels sowie die therapeutische Intervention experimentell überprüft und validiert.

 

Teilprojekte SP A1 und SP B2

Universität zu Köln Medizinische Fakultät – Universitätsklinikum Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde Zentrum für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Kerpener Str. 62 50937 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Matthias Fischer 0221 478-6816 01ZX1307D 471.000 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Die Vorhabenziele sind: 1. Verbesserung der Risiko-Vorhersage der Patienten auf der Basis der molekularen Eigenschaften individueller Tumoren. 2. Entwicklung neuer Therapien, die gezielt in aberrante Signalwege der Krebszellen eingreifen. Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor des Kindesalters mit äußerst variablen klinischen Verläufen. Neuroblastom-Patienten der Hochrisikogruppe haben auch heute noch eine schlechte Überlebenschance. Neue Behandlungsformen für diese Patienten werden daher dringend benötigt. Studien unserer und anderer Arbeitsgruppen haben jedoch gezeigt, dass dem Neuroblastom eine enorme genetische Vielfalt zu Grunde liegt, was die Abgrenzung molekular-definierter Tumorsubgruppen sowie die Entwicklung neuer, gezielter Therapiestrategien erheblich erschwert. In dem geplanten Projekt A1 möchten wir daher existierende genetische, epigenetische und transkriptomische Hochdurchsatzdaten in bioinformatischen Netzwerkanalysen integrieren, um auf diese Weise biologisch und klinisch relevante Neuroblatom-Subgruppen zu identifizieren. Für einen Teil der Hochrisiko-Neuroblastome vermuten wir auf der Basis bestehender genetischer Daten, dass ein aberrant aktivierter RAS-Signalweg zur malignen Transformation der Zellen beiträgt. In dem geplanten Projekt B2 möchten wir daher diese Hypothese durch in vitro und in vivo Untersuchungen experimentell prüfen. Diese Arbeiten sollen die Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsformen sein, die gezielt den RAS-Signalweg inhibieren.

 

Teilprojekt SP A2

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Essen Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Klinik für Kinderheilkunde III Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Johannes Hubertus Schulte 0201 723 85185 01ZX1307E 384.478 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Folgende Arbeiten sollen im Rahmen des Teilprojkets SP A2 durchgeführt werden: In Neuroblastomen mit Amplifikation des Onkogens MYCN finden sich oft zusätzliche onkogene Mutationen („Ko-Mutationen"), die u.a. den RAS Signalweg aktivieren. Es kann angenommen werden, dass funktionell wichtige Mutationen über Speziesgrenzen hinweg auftreten. Wir möchten daher durch die Spezies-übergreifende Analyse von humanen, MYCN amplifizierten Neuroblastomen, und murinen Neuroblastomen, die in Mäusen entstehen, die durch genetische Manipulation MYCN überexpremieren, die Ko-Mutationen mit der höchsten Relevanz für die Neuroblastomentstehung identifizieren und fuktionell analysieren. Es werden genetisch veränderte Mäuse gezüchtet, die MYCN oder MYCN/RAS in der Neuralleiste expremieren. Entstehende Neuroblastome werden asserviert, zusätzlich werden Zellinien etabliert. Die Neuroblastome werden mittels Hochdurchsatzverfahren untersucht, die Daten mir humanen Neuroblastomen verglichen, funktionelle Untersuchungen an den Zelllinien durchgeführt.

 

Teilprojekte SP A3 und SP B3

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Matthias Selbach 030 94063574 01ZX1307F 434.953 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Im Rahmen des Vorhabens werden die Teilprojekte SP A3 und SP B3 durchgeführt. SP A3: Transkriptionale Signaturen sind nicht immer ausreichend, um biologische Treiber der Pathogenese zu identifizieren. Solche Genexpressionsdaten zeigen nicht, in welchem Umfang mRNAs in Proteine translatiert werden. Im Projekt A3 verwenden wir einen Proteomik-Ansatz, um menschliche Neuroblastom-Proben auf Protein-Ebene direkt zu studieren. Wir verwenden dazu eine Methode, um menschliche Tumor Proteome genau zu quantifizieren. Dazu wird Tumor-Gewebe mit repräsentativen Zelllinien vermischt, das über stable-isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) markiert wurde. Dieser sogenannte Super-SILAC Ansatz dient dabei als interne Referenz für die relative Quantifizierung der verschiedenen Tumorproben. Wir vergleichen dabei jeweils Proben aus drei Kategorien: (A) geringes Risiko, (B) hohes Risiko heilbar, (C) hohes Risiko nicht-heilbar. Wir werden untersuchen, ob Proteom Signaturen die bestehenden klinischen und genomische Neuroblastom-Einstufung und Risiko-Stratifikations Systeme sinnvoll erweitern. SP B3: Ziel des Projektes ist die Modellierung des primären Zuckerstoffwechsels in Neuroblastom-Zellen zur Identifizierung optimaler therapeutischer Intervention. Es soll ein mathematisches Modell der Glykolyse entwickelt werden, welches die verschiedenen experimentellen Bedingungen beschreibt, darüber hinaus werden der Zitratzyklus und die zellulären Atmungsprozesse einbezogen. Die entwickelten Modellvarianten sollen um die relevante Genexpression erweitert, und zur Berechnung sowie den Vergleich von Flüssen und kritischen Konzentrationen unter den verschiedenen Bedingungen genutzt werden. Nachfolgend werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die die Identifizierung und den Vergleich kritischer Prozesse und Regulationen erlauben. Für die verschiedenen Bedingungen werden umfassende Simulationen kombinatorischer Inhibitionen des glykolytischen Systems durchgeführt.

 

Teilprojekt SP A5

Julius-Maximilians-Universität Würzburg Fakultät für Biologie – Biozentrum Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften Biochemie Am Hubland 97074 Würzburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Eilers 0931 31-84111 01ZX1307G 292.478 EUR 01.08.2014 - 31.07.2017

Das Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung von Genen, die für den Zellzyklusarrest und die Differenzierung neuronaler Progenitorzellen entscheidend sind. Es wird davon ausgegangen, dass die diesen Prozessen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen in Neuroblastomen gestört sind. Ihre Identifizierung sollte daher Angriffspunkte für neue Therapiemöglichkeiten für die bei Kindern relativ häufige Krebserkrankung Neuroblastom bieten. Grundlage des Projektes ist ein small hairpin RNA (shRNA)-Screen, der in Neuroblastomzellen durchgeführt wird. Dabei wird nach Genen gesucht, die die Antwort dieser Zellen auf die Zugabe von Retinsäure beeinflussen. Dazu werden Zellen mit einer komplexen, lentiviralen shRNA-Bibliothek infiziert und dann in der Abwesenheit und Anwesenheit von Retinsäure inkubiert. Nach einigen Generationen werden aus den überlebenden Zellen die shRNA-Sequenzen reisoliert und mit Hilfe von Hochdurchsatzsequenzierung deren Repräsentation in der Population bestimmt. Der Vergleich mit den Änderungen relativ zur Ausgangspopulation und zur Kontrollpopulatin identifiziert diejenigen shRNAs, die spezifisch die zelluläre Antwort auf Retinsäure beeinflussen. Im zweiten Schritt werden mit bioinformatischen Methoden und in der Kooperation mit den Gruppen dieses Netzwerkes die zugrunde liegenden regulatorischen Netzwerke identifiziert und die sich daraus ergebenden kausalen Hypothesen getestet.

 

Verbundvorhaben „sysINFLAME - Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen“

Chronisch-entzündliche Erkrankungen der Barriereorgane des Menschen (z. B. Haut, Lunge, Darm) betreffen oft jüngere Menschen. Sie führen zu erheblichem Leidensdruck, Behinderungen und hohen Kosten für die Gesundheits- und Sozialsysteme. Die letztlich auftretenden konkreten Ausprägungen dieser Krankheiten sind meist alle recht ähnlich. Im Gegensatz dazu haben genetische Untersuchungen aber gezeigt, dass diese Erkrankungen von sehr vielfältigen erblichen Veranlagungen bestimmt werden. Zusätzlich sind sie in Entstehung, Verlauf und Begleiterkrankungen auch noch stark umweltbeeinflusst. Die bisher genutzten Therapieverfahren unterdrücken das Abwehrsystem des Körpers. Sie führen häufig auch zu neuen Begleiterkrankungen sowie zahlreichen Rückfällen. Zur Verbesserung dieser Situation sollen durch das Verbundvorhaben „sysINFLAME - Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen“ die medizinischen und molekularbiologischen Grundlagen für stärker individualisierte Therapie- und Vorsorgekonzepte entwickelt werden. Der Verbund besteht aus sechs Teilvorhaben und ist Teil der Fördermaßnahme „Forschungskonsortien zur Systemmedizin“. An dem Verbund sind Experten und Expertinnen aus medizinisch-klinischer Forschung, immunologischer Forschung, System-Medizin und Systembiologie beteiligt.

 

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Institut für Klinische Molekularbiologie Arnold-Heller-Str. 3 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Schreiber 0431 597-2350 01ZX1606A 2.394.395 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das fortgesetzte Ziel des Vorhabens ist ein tieferes Verständnis der medizinischen Systembiologie chronisch entzündlicher Barriereerkrankungen. Dabei sollen insbesondere 1) die Diversität der frühen Pathophysiologie, 2) die longitudinale Betrachtung Individueller Krankheitsverläufe, sowie 3) molekulare Ereignisse um die Einleitung von spezifischen therapeutischen Interventionen im Vordergrund stehen. Hierzu werden verschiedene hoch-dimensionale Datenebenen zusammengeführt und als Grundlage zu einer Modellbildung herangezogen. Diese systemmedizinische Herangehensweise soll besonders in diesen frühen Stadien eines Erkrankungsspektrums zu innovativer Diagnostik (z. B. Biomarker) und kausaler und individualisierter Intervention beitragen.

 

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Radbruch 030 28460-601 01ZX1606B 203.794 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Dieses Teilprojekt ist für die Generierung und Analyse hoch-dimensionaler Immunphänotypisierungs-Datensätze verantwortlich, die experimentell vornehmlich aus peripheren Blutleukozyten von Rheuma- und IBD-Patienten vor Therapiebeginn und im Therapieverlauf gewonnen werden. Diese Daten sollen in die systemmedizinische Gesamtanalyse des Konsortiums implementiert werden und so zu einem besseren Verständnis von regulatorischen Netzwerken und deren Einzelkomponenten beitragen, die zum einen für die Chronifizierung von Autoimmunerkrankungen und zum anderen für das patientenspezifische Ansprechverhalten immunmodulierender Biologika-Therapien verantwortlich sind.

 

Forschungsdatenen-Management/Bioinformatik - Ein Werkzeug für Systemmedizin

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsmedizin Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulrich Sax 0551 39-172504 01ZX1606C 148.470 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das Ziel des Teilprojektes ist die Implementierung eines Datenmanagement-Werkzeugs für alle Teilnehmer des Projektes, insbesondere aber für die Interpretation von molekularen Hochdurchsatzdaten und die Selektion von geeigneten Patientenkohorten. Innerhalb der ersten drei Projektjahre wurde eine Kombination von i2b2/tranSMART als Datenmanagement-Werkzeug etabliert und für ausgewählte Kohorten im Konsortium sysINFLAME angeboten. Innerhalb der Projektfortsetzung sollen weitere Kohorten und insbesondere den Forschungsfragen des Konsortiums dienende Analysen und Visualisierungen innerhalb dieser Softwaren implementiert werden. Besonders die Erstellung dieser Analysen wird in enger Zusammenarbeit mit CP9 stattfinden. Die Analysen dabei vor der Prämisse des Konsortiums, der Systemmedizin, ausgewählt.

 

Mono- und oligogene Formen als Eingangspforte zu Systems Medicine

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Medizinische Fakultät Universitätsklinikum - Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) Breisacher Str. 115 79106 Freiburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Bodo Grimbacher 0761 270-77731 01ZX1606F 48.000 EUR 01.02.2017 - 31.01.2019

Das Vorhaben befasst sich mit der Untersuchung des modifizierenden Faktors in der CTLA-4 Haploinsuffizienz.

 

Netzwerk für Systemmedizin chronisch-entzündlicher Erkrankungen, CP1a, 2, 3, 4 , 5, 7, 8, 9b, 10b, AP

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel - Institut für Klinische Molekularbiologie Arnold-Heller-Str. 3 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Stefan Schreiber 0431 597-2350 01ZX1306A 4.179.343 EUR 01.12.2013 - 31.01.2017

Das Ziel des Vorhabens ist die Aufklärung der medizinischen Systembiologie chronisch entzündlicher Barriereerkrankungen. Dabei sollen insbesondere Ereignisse der primären Pathophysiologie verstanden werden, die zu Netzwerken konvergieren und zu einer jeweils uniformen Pathologie der Erkrankungen führen. Der Zusammenhang zwischen primären Risiken und diversen Systemmanifestationen soll besser ausgeleuchtet werden. Es wird erwartet, dass eine systemmedizinische Herangehensweise besonders in diesen frühen Stadien eines Erkrankungsspektrums zu innovativer Diagnostik (z.B. Biomarker) und kausaler und individualisierter Intervention führen kann. Wesentliches Instrument zur Hypothesengenerierung sind Interventionsstudien, die durch Inhibition einzelner Schlüsselmoleküle (z.B. Zytokine wie TNF und IL6) in der Pathophysiologie eine systembiologische Analyse der Krankheitsmechanismen erlauben. Verifikation der hypothetischen Primärpathophysiologie erfolgt in großen Patientenkohorten, die nach Biologikatherapie prospektiv verfolgt werden und einer Inzeptionskohorte von Kindern Betroffener. Neben einer Hypothesenbestätigung soll dies zur Konzepten einer Frühintervention führen. Parallel wird die systematische organübergreifende Phänotypisierung vorangebracht.

 

Therapiemodulierte Dynamiken von Immunzellen, CP6

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Radbruch 030 28460-601 01ZX1306B 442.194 EUR 01.12.2013 - 31.01.2017

Dieses Teilprojekt ist für die Generierung hochdimensionaler Immunphänotypisierungsdatensätze verantwortlich, die experimentell vornehmlich aus peripheren Blutleukozyten von Rheumapatienten vor Therapiebeginn und im Therapieverlauf gewonnen werden. Hierbei soll insbesondere auf anti-TNFa und IL-6-blockierende Therapieeffekte fokussiert werden, die mit einer Veränderung der Dynamik innerhalb der verschiedenenen Leukozytenpopulationen einhergeht. Neben den bereits existierenden Datensätzen sollen bei laufenden klinischen Studien zu anti-TNFa and anti-IL-6 Biologika-Therapien neue Immunphänotypisierungs-Datensätze bei IBD und chronisch-entzündlich rheumatischen Erkrankungen erhoben werden. Es sollen bereits existierende multiparametrische Datensätze zur Immunphänotypisierung von Blutzellen von Rheumapatienten, die mit Biologika behandelt wurden, analysiert werden. Zusätzlich ist es geplant, laufende klinische Studien zur Blockade des TNFa und IL-6 Pathways bei IBD und RA and AS immunophänotypisch zu analysieren. Hierbei soll zum einen die multiparametrische Durchflusszytometrie zum Einsatz kommen, die parallel von einer Massen-Zytometrie mittels CyTOF begleitet wird. All diese immunphänotypischen Daten sollen in die systembiologisch-medizinischen Analysen des Konsortiums implementiert werden und Aufschluss über Therapie-modulierte, dynamische Veränderungen innerhalb der Leukozytensubpopulationen geben.

 

Forschungsdatenmanagement, Bioinformatik für die Systemmedizin, CP10a

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulrich Sax 0551 39-8227 01ZX1306C 407.167 EUR 01.12.2013 - 31.01.2017

Das Ziel ist die Implementierung eines spezifischen Datenmanagement-Werkzeugs für die Nutzung im Forschungskonsortium. Das Ziel des Subprojektes ist die Implementierung eines Datenmanagement-Werkzeugs für alle Teilnehmer des Projektes, insbesondere aber für die Interpretation von molekularen Hochdurchsatzdaten und die Selektion von geeigneten Patientenkohorten. Es wird eine integrative Plattform für unterschiedliche Datentypen geschaffen, die den hohen Ansprüchen des deutschen Datenschutzes genügt und klinische Studiendaten, Biomaterialdaten und deren Metadaten und Resultate aus der Analyse von Genomik, Transkriptomik, Proteomik oder Metabolomik beinhaltet. Dieses Tool wird in Monat 6 als Demonstrator mit Grundfunktionalitäten zur Verfügung stehen. Spätere Versionen werden mehr Funktionalitäten für NGS-Daten, Visualisierung und Schnittstellen zu anderen System besitzen. Es soll dafür eine Anforderungsanalyse erstellt werden, auf die ein technischer Entwurf der Forschungsinfrastruktur und ein Datenschutzkonzept folgen. Die Datenquellen und -formate werden im Anschluss analysiert und zugreifbar gemacht. An dieser Stelle sollen die Kernfunktionalitäten der Infrastruktur bereitgestellt werden. Die unterschiedlichen Ontologien der Quellsysteme sollen danach evaluiert und durch einen Terminologienserver vereinheitlicht und zugreifbar gemacht werden. Daraufhin soll die Integration von NGS-Daten evaluiert, und sofern möglich, umgesetzt werden. Die Infrastruktur soll danach um eine Präsentations- und Analysemöglichkeit erweitert werden. Zum Schluss soll der Zugriff auf konföderierte Daten evaluiert werden.

 

Entwicklung von bioinformatischen Analysewerkzeugen für systemmedizinische Datensätze, CP9a

Jacobs University Bremen gGmbH School of Engineering and Science Life Sciences Campus Ring 1 28759 Bremen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Marc-Thorsten Hütt 0421 2003238 01ZX1306D 396.815 EUR 01.12.2013 - 31.05.2017

Ziel des Teilprojektes ist die Entwicklung mathematischer und bioinformatischer Werkzeuge zur Interpretation molekularer Hochdurchsatzdaten sowie deren Implementierung und Verfügbarmachung für andere Teilprojekte. Dabei soll eine neue Strategie der Datenanalyse verfolgt werden, die durch eine systemorientierte Sicht auf biologische Wechselwirkungen inspiriert ist. Grundidee ist die Abbildung von Hochdurchsatzdaten auf bekannte biologische Netzwerke in ihrer Gesamtheit, um dadurch den Teil der Daten zu bestimmen, der als „kohärent" mit dem betrachteten Netzwerk angesehen werden kann. Dieses Paradigma wird zur Interpretation von Genexpressionsdaten, Mikrobiom-Signaturen und genetische Variationsdaten im Kontext chronische Entzündungskrankheiten angewendet. Das Teilprojekt leistet dadurch einen indikationsübergreifenden Beitrag zur Integration der im Konsortium verfügbaren Datensätze im Sinne einer Systemmedizin. Die Arbeitsplanung umfasst dabei die Einarbeitung von Methoden zur Messung der Übereinstimmung zwischen metabolischen Flussvorhersagen und Transkriptomprofilen entsprechend den Bedürfnissen des Konsortiums. Dabei wird über den menschlichen Metabolismus hinausgegangen, um metabolische Modelle des Mikrobioms zu integrieren. Um der Komplexität der verfügbaren Hochdurchsatzdaten gerecht zu werden, werden diese auch hinsichtlich einer Kohärenz mit anderen Netzwerktypen analysiert.

 

Mono- und oligogenetische Eigenschaften als Zugang zur Systemmedizin, CP1

Universität Regensburg Universitätsklinikum Kinderurologische Klinik in der Klinik St. Hedwig Steinmetzstr. 1-3 93049 Regensburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Kabesch 0941 3695801 01ZX1306E 176.975 EUR 01.12.2013 - 30.06.2017

Im Rahmen dieses Projektes werden hochinformative Fälle und Familien chronisch-entzündlicher Barriere-Erkrankungen mit weniger komplexem genetischen Hintergrund tiefgehend charakterisiert. Ziel ist die Detektion subgruppenspezifischer und entitätsübergreifender Krankheitsmechanismen, die Identifikation klassifizierender Biomarker, und die Entwicklung klinisch-relevanter Vorhersagemodelle. Der Arbeitsplan umfasst die Identifikation hochinformativer Individuen in existierenden Kollektiven, (z.B. multiple, schwere und frühe Manifestationen, hohe Wahrscheinlichkeit der Autozygosität, hohe genetische Risikoscores etc.), die Komplettierung von Familien sowie phänotypischen und molekularen Daten (GWAS-/Immunochip-/Exome Array-/Sequenzierungsdatensätze), die Integration individueller molekularer Informationen und systembiologische Analysen, die Identifikation monogener Erkrankungen mit überlappender Symptomatologie. Weitere Arbeitsschritte sind die Identifikation, die Rekrutierung und tiefgehende Charakterisierung von Patienten mit ausgewählten monogenen Defekten, die Analyse molekularer Mechanismen bei ausgewählten monogenen Defekten und der Abgleich mit multifaktoriellen Syndromen mit komplexem Hintergrund.

 

  

Verbundvorhaben: PANC-STRAT: Ein integrativer Ansatz für eine personalisierte Behandlung des Pankreas-Karzinoms

Ein integrativer Ansatz für eine personalisierte Behandlung des Pankreas-Karzinoms, die im Rahmen der Fördermaßnahme "Forschungskonsortien zur Systemmedizin" gefördert wird. Zielsetzung ist es der Etablierung der Systemmedizin in Deutschland den Weg zu bereiten. Dabei sollen die Forschungskonsortien eine gemeinsame krankheitsbezogene Fragestellung mit Hilfe eines systemmedizinischen Forschungsansatzes bearbeiten um durch neue strategische Herangehensweisen, grundsätzliche Verbesserungen in der Qualität der Medizin in Zukunft zu ermöglichen. Im Rahmen des Konsortiums PANC-Strat soll ein Systemmedizin-Ansatz verfolgt werden, der auf einer Hochdurchsatz-Profilierung von Pankreas-Karzinom Patienten (Pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC) beruht. Dabei wird ein "klassischer" Ansatz zur Profilierung von PDAC-Genomen, Transkriptomen und Epigenomen durch einen proprietären Ansatz zur Entwicklung von Patienten-spezifischen Mausmodellen und Zelllinien ergänzt werden.

DKFZ; TP 2, TP 4a und TP 7

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Theoretische Bioinformatik B080 Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Roland Eils 06221 42-3600 01ZX1305A 602.404 EUR 01.10.2013 - 31.12.2016

Aufgabe des DKFZ ist die bioinformatorische und systembiologische Analyse der Daten und die Generierung neuer Hypothesen zur Überprüfung in zellulären und Maus-Modellen sowie im klinischen Umfeld. In TP 2 werden Gesamtgenomdaten von PDAC-Patienten analysiert. Dabei sollen insbesondere genetische Varianten detektiert und mit Daten aus anderen Methoden integriert werden. Danach folgen die Identifikation subtyp-spezifischer und prognostischer molekularer Marker und die Identifikation von Schlüssel-Genen und Schlüssel-Signalwegen, sowie möglicher Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien. In SP4 werden auf Grundlage der Ergebnisse der anderen Teilprojekte Vorhersagen für molekulare Resistenzmechanismen getroffen und dynamische Modelle der Medikamentenwirksamkeit erstellt und als Grundlage für Medikamenten-Rasterung von identifizierten Zielen benutzt. Daneben ist das DKFZ in TP 7 für das Datenmanagement verantwortlich.

 

UKL; TP 1 und TP 6

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Jens Werner 06221 565150 01ZX1305C 949.720 EUR 01.10.2013 - 31.12.2016

Das Universitätsklinikum Heidelberg sorgt für die Bereitstellung von umfassenden Gewebeproben für die der Datengeneration zu Grunde liegende PANC-STRAT-Kohorte (TP 1). Beteiligt sind die Chirurgische Klinik, das Institut für Pathologie und das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen. Zudem stellt das Universitätsklinikum die geeigneten Validierungstests bereit und ist für die unabhängige Überprüfung und Umsetzung der in TP 2 - TP 4 erstellten Biomarker bzw. Stratifikations-Signaturen in die klinische Anwendung verantwortlich (TP 6 - TP 7). Auf der Basis der gewonnenen Daten wird ein Ablaufplan einer klinischen Studie zur patientenoptimierten Behandlung von stratifizierten PDAC-Patienten entworfen.

 

Verbundvorhaben: CAPSyS - Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie

Ziel des Verbundvorhabens CAPSyS ist die Identifizierung neuer diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Möglichkeiten bei ambulant erworbener Pneumonie durch konsequenten Einsatz systemmedizinischer Ansätze. Dazu soll ein mathematisches Modell entstehen, welches beschreibt, wie eine Infektion der Lunge eine lokale Entzündung bewirkt, wie diese zu einer Schädigung der Barriere zwischen Alveolen und Kapillaren und dann zu einer systemischen Entzündungsreaktion, zu Sepsis und zu Lungenversagen führen kann.

 

Integrative genetische Analyse und Biomathematische Modellierung der Systemischen Entzündung (TP 1) und Datenintegration, Datamining und Projektmanagement (TP 5)

Universität Leipzig - Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE) Härtelstr. 16-18 04107 Leipzig

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Markus Löffler 0341 97-16100 01ZX1304A 1.188.210 EUR 01.04.2014 - 31.12.2017

In Teilprojekt 1 werden quantitative und kausale Beziehungen durch integrative biostatistische Analyse vorhandener ´omics- und Phänotypdaten gewonnen. Es werden Modelle der systemischen entzündlichen Antwort auf Infektionen der Atemwege bei Mensch und Maus erstellt, in welche sowohl diese Beziehungen als auch Erkenntnisse der anderen Teilprojekte der Konsortiumspartner aus weiteren Untersuchungen an Mensch und Maus sowie die Ergebnisse aus experimentellen Modellen und mechanistischer Modellierung einbezogen werden. Teilprojekt 5 unterstützt das Konsortium im allgemeinen durch Datenintegration, -bereitstellung und -visualisierung, Kommunikation und Projektmanagement sowie speziell die Modellierung des Geschehens bei Pneumonie durch innovative Anwendung von Dataminingverfahren.

 

"Deep phenotyping"-Kohorte, neue Analysen (TP 2) und Experimentelle Modellierung und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Norbert Suttorp 030 450-553052 01ZX1304B 1.317.610 EUR 01.04.2014 - 30.09.2017

Die Teilprojekte 2 und 4 steuern wichtige zusätzliche Daten bei und schließen so verbleibende Verständnislücken. Hierzu erfolgen neue Analysen in bestehenden Patientenkohorten, sowie die prospektive, intensive Untersuchung beatmeter Pneumoniepatienten (multiple Analysen aus dem peripheren Blut; Proteom und Mikrobiom im pulmonalen Kompartiment). Umfangreiche komplementäre Mausexperimente liefern detaillierte Informationen über frühe, beim Patienten vor der Diagnosestellung ablaufende Vorgänge. In Experimenten an isolierten Mauslungen, Lungengewebe und Zellkulturen werden zentrale Mechanismen der Pneumonie-induzierten Barrieredysfunktion untersucht. Patienten-„omics" und experimentelle Daten tragen iterativ zur Optimierung der mathematischen Modelle bei.

 

In-vivo Modelle zur Pathophysiologie der Pneumonie - Mikrobiom (WP 4.1) und Lungenmikrobiom (WP 2.4)

Justus-Liebig-Universität Gießen FB 11 - Medizin und Universitätsklinikum Medizinische Mikrobiologie und Virologie Institut für Medizinische Mikrobiologie Schubertstr. 81 35392 Gießen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Trinad Chakraborty 0641 99-41250 01ZX1304C 278.544 EUR 01.01.2015 - 30.09.2017

Ziele der Arbeiten in den Arbeitspaketen 2.4 und 4.1 am Standort Gießen sind die Charakterisierung des Lungenmikrobioms bei Patienten mit unkomplizierter (uCAP) und schwerer CAP (sCAP) (2.4) sowie bei Infektionsmodellen (4.1) mithilfe von Sequenzierungstechnologien der nächsten Generation (NGS). Zum molekularen Nachweis respiratorischer Pathogene werden zunächst Respirationsproben (Trachealaspirate, bronchoalveoläre Lavage) von n= 60 beatmeten CAP-Patienten mithilfe Kultur-abhängiger (MALDI-TOF MS) und Kultur-unabhängiger Ansätze (MassTAG PCR) untersucht. Anschließend erfolgen vertiefte Charakterisierung des Lungenmikrobioms mittels Next-Generation Sequencing (NGS), bioinformatorische Analysen über Datenanalyse-Pipelines und die Zuordnung der Ergebnisse zu den klinischen Daten. Datenaustausch wird mit den Verbundpartnern der Teilprojekte 1, 3 und 5 erfolgen (2.4). Im Arbeitspaket 4.1 wird die Mikrobiomanalyse mittels NGS als Teil der Charakterisierung der Infektionsmodelle durchgeführt.

 

Experimentelles Modelling und Validierung der Pathophysiologie der Pneumonie (TP 4)

Philipps-Universität Marburg FB 20 Medizin und Universitätsklinikum Institut für Lungenforschung Hans-Meerwein-Str. 2 35043 Marburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Bernd T. Schmeck 06421 28-21954 01ZX1304E 467.016 EUR 01.04.2014 - 28.02.2017

Dieses Teilprojekt wird dem Konsortium erheblichen Nutzen durch die Erweiterung des patientenzentrierten Teils bringen und in engen Intervallen mit den Teilprojekten 1 und 3 zusammenarbeiten. Zentrale Aspekte der Pathologie der Pneumonie, die in der patientenzentrierten Forschung nicht adressiert werden können, werden in hochstandardisierten, experimentellen Modellen in vitro, ex vivo und in vivo aufgeklärt, um homogene Daten als Ausgangspunkte für die mathematische Modellierung pathophysiologischer Abläufe zu erhalten. Die experimentellen Modelle werden so entworfen, dass sie den Verlauf der Krankheit des Patienten oder spezifische Aspekte derselben abbilden. Wichtige funktionelle Module und Hypothesen aus früheren Studien in Teilprojekt 1, 2 und 3 werden durch hypothesengestützte in vitro Screening Ansätze zusammengebracht und eingehend durch Modellkonstruktion, Optimierung und schrittweise Validierung zwischen Labor und Mathematik analysiert.

 

Mathematische Modellierung der Pathophysiologie der Lungenentzündung (TP3)

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsklinikum - Hautklinik Hartmannstr. 14 91052 Erlangen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Julio Vera-Gonzalez 09131 85-45876 01ZX1304F 396.589 EUR 01.04.2014 - 31.03.2017

Im Projekt-Konsortium CAPSyS soll durch Kombination experimenteller, mathematischer und computergestützer Methoden ein tieferes Verständnis für die derzeit unzureichend aufgeklärte Pathogenese der Pneumonie entwickelt werden. Den anvisierten Endpunkt stellt ein Mehrebenenmodell der Entzündungsreaktion dar, das Vorgänge auf Zell-, Gewebe- und Organebene zugleich und akkurat abbildet. Damit lässt sich die Komplexität der Pneumonie durch Simulationen erfassen und ihre individualgenetischen Determinanten lassen sich eruieren. Das Modell wird neben der Veranschaulichung des immunologischen Regelkreises der Lunge auch eine fundierte Hypothesenbildung und -korrektur ermöglichen, die bisher nicht verfolgte diagnostische und therapeutische Ansatzpunkte in den Fokus rücken kann. Als Basis dienen 1) vorhandene und zu erhebende experimentelle und klinische Daten der Kooperationspartner, 2) Informationen aus Online-Datenbanken und der wissenschaftlichen Fachliteratur sowie 3) Strategien zur computergestützten Auswertung und mathematischen Modellierung von Hochdurchsatzdaten. Diese Bausteine werden in einem integrativen und methodisch umfassenden Ansatz zur Definition und iterativen Verfeinerung der angestrebten Modelle herangezogen. Durch eine anschließende Analyse werden Schlüsselkomponenten der modellierten Netzwerke identifiziert und unter experimentellen Bedingungen validiert.

 

Systemmedizin der ambulant erworbenen Pneumonie, Proteomics in TP2 und TP4

Universitätsmedizin Greifswald Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 15 a 17489 Greifswald

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Uwe Völker 03834 86-5871 01ZX1304G 90.427 EUR 01.11.2015 - 30.04.2017

Ziel des Verbundes CAPSyS ist es, zu einem umfassenden Verständnis der Pneumonie von der initialen lokalen Infektion über systemische Ausbreitung der Entzündung und Verlust der Barrierefunktion zwischen Blutgefäßen und Alveolaren in der Lunge bis hin zum Lungenversagen zu gelangen. Dazu sollen die komplementären Expertisen von Klinikern, Epidemiologen, Bioinformatikern, Modellierern, Molekularbiologen und Genomforschern zusammengeführt werden. Ein zentraler Punkt des Projektes ist die detaillierte und longitudinale Charakterisierung eines speziell ausgewählten Patientenkollektives in einer bisher nicht erreichten Detailtiefe ("deep phenotyping"), um über die Aufnahme von klinischen und MultiOMICs-Daten die Modellierung des Krankheitsgeschehens zu erreichen. Das hier beschriebene Teilprojekt ist im Projektverbund für die Proteomanalysen von Plasma und BAL-Proben dieser Patienten verantwortlich. Da nicht alle Aspekte der Entwicklung der Pneumonie adequat mit humanen Proben analysiert werden können, werden begleitend und ergänzend Analysen in murinen Tiermodellen der Pneumonie ausgeführt. Mit etablierten Arbeitsabläufen erfolgt eine Charakterisierung im Verlauf der Erkrankung gewonnener Plasmaproben. Parallel erfolgt eine Analyse von BAL ("broncheoalveloar lavage"), die nach Möglichkeit sowohl die Wirtsseite als auch die Bakterien umfassen sollte. Plasma-, Gewebe- und BAL-Proteomanalysen werden zur Klärung kausaler Zusammenhänge auch in murinen Tiermodellen ausgeführt.

 

Verbundvorhaben: Systemische Analyse von Modulatoren der onkogenen Signalübertragung - SMOOSE

Es soll eine umfassende Analyse der Initiation, Progression, Diagnose und Behandlung von zwei Krebsarten - Lungenkrebs und Neuroblastomen - erfolgen. Das Projekt umfasst zellbiologische Vorhaben und Mausmodelle, Untersuchungen zur Tumorgenomevolution sowie klinisch ausgerichtete Vorhaben. Das Ziel des Projektes ist die systematische Identifizierung von Modulatoren der onkogenen Signalweiterleitung und die Charakterisierung des Beitrags zur Karzinogenese und der Therapieansprache zur Verbesserung der Effizienz einer gezielten Krebstherapie.

Anteil Universität Köln

Universität zu Köln Medizinische Fakultät Joseph-Stelzmann-Str. 9 50931 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Roman Kurt Thomas 0221 478-98771 01ZX1303A 3.814.276 EUR 01.01.2014 - 30.06.2019

In diesem Teilprojekt erfolgt die Koordination des Verbundes. Es sollen Modulatoren der Tumorevolution in Neuroblastomen identifiziert und systematische Modelle der Tumorevolution entwickelt werden. Der Zusammenhang zwischen Mutationen und Krankheitsentwicklung unter Therapie wird analysiert werden. Es erfolgt die Entwicklung der Computer- und Dateninfrastruktur. Resistenzmechanismen gegen gezielte Therapeutika sollen identifiziert sowie Krebsgenom-Diagnostikverfahren für die Klinik entwickelt werden. Außerdem wird eine Plattform für die Charakterisierung und Untersuchung von Bronchialkarzinom-Modellen generiert. Desweiteren soll die Rolle von epigenetischen Modulatoren auf die onkogene Abhängigkeit untersucht werden. Es wird eine translationale Plattform etabliert werden und in der klinischen Studie die Rolle von EGFR- und cMET- Inhibitoren untersucht werden.

 

Anteil Universität Essen

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Johannes Hubertus Schulte 0201 723-85185 01ZX1303B 236.887 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Während des Fortschreitens einer Tumorerkrankung kommt es durch Mutation und Selektion (d. h. Tumorevolution) zu weiteren Veränderungen. Diese Veränderungen sollen funktionell untersucht werden. Das Neuroblastom, ein Tumor des frühen Kindesalters, dient hierbei als Modell, da die Zahl funktionell nicht relevanter Mutationen im Neuroblastom niedriger als in Tumoren des Erwachsenenalters ist. Neben neuen Erkenntnisse über mögliche Angriffspunkte einer zielgerichteten Therapie beim Neuroblastom erhoffen wir uns über das Neuroblastom hinaus gültige Erkenntnisse über Therapieresistenz und andere Veränderungen, die im Zuge der Tumorprogression auftreten. Diese Erkenntnisse könnten als Grundlage zur Entwicklung neuartiger Therapien für Chemotherapie-resistente, fortgeschrittene Tumoren dienen. Durch die Analyse von Genomsequezierungsdaten von 15 Neuroblastomrezidivtumoren sollen Kandidatengene identifiziert und funktionell untersucht werden. Dazu werden die Kandidatengene in Neuroblastomzelllinien und Neuralleistenstammzellen (JoMa1) überexpremiert oder herunterreguliert und die Zellen danach phänotypisiert. Zusätzlich werden in JoMa1 Zellen die Gene MYCN oder ALK überexpremiert. Die Zellen werden zunächst in vitro chrakterisiert. Die veränderten JoMa1 Zellen werden in immundefiziente Mäuse tranplantiert und das Tumorwachstum beobachtet. Tumoren werden mittels mRNA Arrays untersucht. Eine transgene Maus für ein Kandidatengern wird etabliert und untersucht.

 

Anteil TU Dortmund

Technische Universität Dortmund Fakultät Chemie - Chemische Biologie Otto-Hahn-Str. 6 44227 Dortmund

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Daniel Rauh 0231 755-7056 01ZX1303C 895.914 EUR 01.01.2014 - 31.12.2016

Das Ziel des Teilprojekts ist die Identifizierung und Entwicklung kleiner organischer Moleküle um krankheitsrelevante Proteine wie Kinasen und Transkriptionsfaktoren zu modulieren und so zu erforschen. Die damit aufgeklärten molekularen Zusammenhänge zwischen Struktur und Wirkung von Arzneimittelvorläufern werden neue Wege in der Entwicklung von Medikamenten aufzeigen. Zunächst sollen biochemische und zelluläre Assay-Systeme etabliert und neue sowie bereits vorhandene Substanzbibliotheken mit diesen Assays durchmustert werden. Die so aufgefundenen Screening-Hits werden mit Hilfe computergestützter Verfahren strukturbasiert chemisch optimiert und anschließend in eigenen sowie im Verbund vorhandenen biologischen Systemen charakterisiert. Herzstück des Teilprojekts sind die Substanz-Screens zur Identifizierung neuer chemischer Startstrukturen. Die Screens setzen sich zusammen aus den beantragten Substanzdatenbanken, sowie das für den Transfer der Verbindungen in die biochemischen und zellulären Screeningformate beantragte Gerät zur kontaktfreien Handhabung von Flüssigkeiten.

 

Verbundvorhaben: CancerTelSys - Identifizierung von Netzwerken für die Telomer-Erhaltung in Tumoren zur Diagnose, Prognose, Patientenstratifizierung und Vorhersage der Therapieantwort

Das Ziel des Verbundes ist es, Mechanismen der Krebsentstehung auf molekularer Ebene zu identifizieren. Dabei konzentriert sich das Vorhaben auf die Untersuchung der Enden von Chromosomen (Telomere). Von Telomeren ist bekannt, dass sie eine wichtige Rolle bei der Entartung von Körperzellen spielen können. Die sehr unterschiedlichen Mechanismen, mit denen Tumorzellen ihre Telomere und damit ihr unbegrenztes Proliferationspotenzial erhalten, eröffnen neue Ansätze zur Patientenstratifizierung, zur Vorhersage der Therapieantwort sowie für therapeutische Interventionen.

Anteil DKFZ (Teilprojekte SP 1, 3, 4, 5 und C)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Epigenomik und Krebsrisikofaktoren (C010) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Karsten Rippe 06221 54-51376 01ZX1302A 958.819 EUR 01.03.2014 - 28.02.2017

Für pädiatrische Glioblastome und für Prostatakrebs werden systematisch die wesentlichen Merkmale des jeweils aktiven Telomer-Erhaltungsmechanismus (TMM) identifiziert. Aus diesen Daten werden eine TMM-Klassifizierung für ein optimiertes Analyseschema zur personalisierten Krebsdiagnose und Auswahl individueller Behandlungsmethoden bei Glioblastomen und Prostatakrebs entwickelt. In einen systemmedizinischem Ansatz werden Daten zum Genom, Epigenom, Transkriptom und bildbasierende zytologische Analysen pädiatrischer Glioblastome und Prostatakrebs integriert, um die wesentlichen Merkmale der unterschiedlichen aktiven Telomer-Erhaltungsmechanismen zu identifizieren. Aus der Modellierung der aktiven TMM-Netzwerke wird eine Methode entwickelt, mit der sich der aktive TMM in Patientenproben verlässlich und effizient identifizieren lässt. Mithilfe weiterer klinischer Daten wird dann die TMM-Analyse als diagnostischen Marker, zur Patientenstratifizierung und zur Vorhersage der Therapieantwort angewendet.

 

Anteil Universitätsklinikum Jena (Teilprojekte SP 1 und SP 3)

Universitätsklinikum Jena Center for Sepsis Control and Care Erlanger Allee 101 07747 Jena

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Rainer König 03641 532-1189 01ZX1302B 249.532 EUR 01.03.2014 - 28.02.2017

Es werden folgende Ziele verfolgt: 1) Es wird eine Auswertungspipeline entwickelt, mit der Tumorentitäten in Untergruppen im Hinblick ihrer Telomer-Erhaltungsmechanismen (TMM) stratifiziert werden. Das wird verwirklicht, in dem ein Maschinenlernsystem erstellt wird, welches genetische, epigenetische, Transkriptom- und Bild-Daten von Glioblastomen und Prostatakrebs integriert. 2) Es werden die zugrunde liegenden Mechanismen entschlüsselt, um die zentralen Merkmale und fehl-regulierten Signale, die zu TMM führen in den jeweiligen Tumoruntergruppen zu finden. 3) Es werden mit Gen-regulatorischen Netzwerk-Modellen Knockout-Simulationen zu den unterschiedlichen TMM-Untergruppen durchgeführt und so Störungen des Systems simuliert, die letztendlich zu der besten Inhibierung der TMM führen. Es wird eine bioinformatische Pipeline zur Analyse von Deep-Sequencing Daten aufgebaut und aus Vorstudien Kandidaten-TMM-Merkmale/Gene ausgewählt. Damit wird iterativ eine multivariate Datenanalyse von (epi)genetischen,Transkriptom- und zytologischen Daten zur Tumorstratifikation und Auswahl der Zelllinien durchgeführt, die die Auswahl verbessert. Es werden deregulierte (epi-) genomische TMM-Merkmale und RNA identifiziert. Dies dient zum Bestimmen von TMM-Signalwegen, auf denen mit genregulatorischen Netzwerken Modellierungen durchgeführt werden.

 

Anteil UKE (Teilprojekte SP 1 und SP 3)

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Institut für Neuropathologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Guido Sauter 040 7410-55500 01ZX1302C 284.771 EUR 01.03.2014 - 28.02.2017

Für Prostatakrebs werden systematisch die wesentlichen Merkmale des jeweils aktiven Telomer-Erhaltungsmechanismus (TMM) identifiziert. Aus diesen Daten wird eine TMM-Klassifizierung für ein optimiertes Analyseschema zur personalisierten Krebsdiagnose und Auswahl individueller Behandlungsmethoden bei Prostatakarzinomen entwickelt. In einem systemmedizinischem Ansatz werden zunächst Daten zur Proteinexpression, Genkopiezahl, Methylierungsstatus sowie Transkriptom- und Gesamtgenomsequenzierungsdaten von Prostatakarzinome integriert, um die wesentlichen Merkmale der unterschiedlichen aktiven Telomer-Erhaltungsmechanismen zu identifizieren. Auf der Basis dieser Daten wird ein molekularer Klassifikator entwickelt und weiter optimiert, mit dem sich der aktive TMM in Patientenproben verlässlich und effizient identifizieren lässt. An einem Kollektiv von Prostatakarzinomen mit bekanntem klinischen Verlauf wird die Zuverlässigkeit dieses Klassifikators zur Diagnose, Patientenstratifizierung und Vorhersage der Therapieantwort validiert.

 

Anteil Universität Heidelberg (Teilprojekte SP 2, SP 3, SP 4 und SP 5)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg BioQuant Zentrum Im Neuenheimer Feld 267 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Karsten Rippe 06221 54-51376 01ZX1302D 872.597 EUR 01.03.2014 - 28.02.2017

Für pädiatrische Gliome und Prostatakrebs werden systematisch die wesentlichen Merkmale des jeweils aktiven Telomer-Erhaltungsmechanismus (TMM) identifiziert. Aus diesen Daten wird eine TMM-Klassifizierung für ein optimiertes Analyseschema zur personalisierten Krebsdiagnose und Auswahl individueller Behandlungsmethoden bei Glioblastomen und Prostatakrebs entwickelt. In einem systemmedizinischen Ansatz werden  Daten zum Genom, Epigenom, Transkriptom und bildbasierende zytologische Analysen pädiatrischer Glioblastome und Prostatakrebs integriert, um die wesentlichen Merkmale der unterschiedlich aktiven TMM zu identifizieren. Es werden Protokolle für Experimente erstellt, um beispielsweise die Telomerase Aktivität, TERRA Levels und die Telomerlänge zu ermitteln. Weiterhin werden Arbeiten zur Optimierung der automatischen Mikroskopie-Bildaufnahme und zur Steigerung der Probendichte durchgeführt. Entwickelt werden außerdem Bildanalyseverfahren zur automatischen Extraktion zytologischer TMM-Merkmale aus Mehrkanal-Mikroskopiebildern sowie deren effektiven Nutzung für die Modellierung von TMM-Netzwerken in Tumoren zur Stratifikation von Tumorentitäten.

 

Anteil Institut für Molekulare Biologie Mainz,  Teilprojekte SP1, SP3, SP4, SP5 und SP6: Modellierung von Telomer-Erhaltungs-Mechanismus- (TMM) Netzwerken in Tumoren

Institut für Molekulare Biologie gGmbH Ackermannweg 4 55128 Mainz

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Brian Luke 06131 3921-453 01ZX1302E 173.887 EUR 01.01.2015 - 28.02.2017

In diesem Vorhaben sollen nicht-kodierende TERRA-RNAs, die die TMM-Aktivität beeinflussen, bewertet werden. Daraus entwickelt sich ein TMM-Klassifizierungsschema, das die Expression von TERRA vorhersagt und mittels TERRA qRT-PCR validiert. Die Quantifizierungs-Methode wird optimiert, um damit eine zuverlässige Detektion der TERRA-Expression an mehreren Telomeren und letztlich in einem einstufigen Verfahren zu ermöglichen, das für die klinische Anwendung angepasst werden kann. Die Ergebnisse werden für eine funktionelle Analyse von TERRA in Bezug auf TMMs verwendet. TRAP-Methoden und/oder direkte Telomerase Aktivitäts-Messmethoden (Telo-Spot) werden angewandt, um eine mögliche Telomerase-Aktivität in Tumorproben zu untersuchen. C-circle Assays und PCR-basierte Techniken zur quantitativen Detektion von telomerischen Sequenzvarianten werden zur genaueren Abgrenzung der TMM-Untergruppen eingesetzt. Die Funktion von TMM-Kandidatengenen, die basierend auf dem Modell vorhergesagt wurden, wird in Hefe-Deletionsstämmen untersucht.

 

Verbundvorhaben: Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) unter Einbeziehung von Omics-Methoden. MultiscaleHCC

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein Tumor der Leber und gehört weltweit zu den häufigsten bösartigen Erkrankungen. Es gibt viele unterschiedliche Therapieoptionen, die von den Untersuchungsergebnissen, dem Gesundheitszustand der Betroffenen und persönlichen Therapiewünschen abhängen. Die Heilungsmöglichkeiten für diese Erkrankung sind jedoch nach wie vor sehr schlecht. Die medizinische Bildgebung erlaubt einen immer genaueren Einblick in die Ausbreitung von Tumorerkrankungen im Körper – auch für Betroffene mit HCC. Durch ein kombiniertes Verfahren aus Positronenemissions-Tomografie (PET) und Magnetresonanz-Tomografie (MR) können Bilder mit hoher räumlicher Auflösung und scharfen Kontrasten erhalten werden. In dem Vorhaben sollen bei der Auswertung der Bilder weitere krankheitsspezifische biologische Daten berücksichtigt werden. Damit werden die Bilder noch aussagekräftiger und ermöglichen den Ärztinnen und Ärzten das Fortschreiten der Erkrankung nach einer bestimmten Therapie genau zu beobachten. In diesem Vorhaben sollen dadurch Rückschlüsse auf die bestmögliche Therapiewahl gezogen werden. Auch die Diagnose von Lebertumoren soll durch dieses Verfahren verbessert werden. Die Ergebnisse können weitreichende Auswirkungen haben, weil die angewandten Methoden prinzipiell auch auf andere Krebsarten übertragbar sind.

Universität Tübingen, Teilvorhaben 1, 2, 5 und 6

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Klinik für Radiologie Labor für Präklinische Bildgebung und Bildgebungstechnologie Röntgenweg 13 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Bernd Pichler 07071 29-83427 01ZX1301A 2.553.818 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Das Vorhaben der Uni Tübingen beschäftigt sich mit der Diagnose und Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC, Lebertumor) unter Einbeziehung von Omics-Methoden (Metabolom und Proteom als molekulare Parameter des Tumors), der Bildgebung und Methoden der Systemmodellierung, sowie das Management des Konsortiums. Dabei werden folgende Arbeiten durchgeführt: Erfassung und Auswertung klinischer Daten in Zusammenhang mit radiologisch erstellten Reaktionsmustern („Imaging Fingerprint Profiles") und systembiologisch weiterentwickelten prädiktiven Tumormodellen auf die Therapieverfahren medikamentöse Therapie durch Sorafenib oder transarterielle Chemoembolisation (TACE) beim Lebertumor. Funktionelles Imaging und molekulares Profiling von genetisch definierten HCCs nach antiangiogenetischer Therapie. Mausmodelle mit Lebertumoren werden nach antiangiogenetischer Behandlung mittels funktionellem Imaging (PET/MR), metabolomischer Analyse und Transkriptomanalyse untersucht. Durch integrative Datenanalyse sollen Kandidatengene oder Gen-/ Metabolomsignaturen ermittelt werden, die prädiktiv für das Tumoransprechen sind. Identifizierte Kandidatengene sollen im Mausmodell funktionell genetisch validiert werden. Durchführung einer Observationsstudie mit 50 Patienten, die entweder Sorafenib oder TACE erhalten. Im Rahmen des Vorhabens wird eine weitere klinische Studie vorbereitet. Dafür soll das Resistenzmuster von Tumoren unter Therapie erfasst und eine Integration der erhobenen Daten in das prädiktive Systembiologie-Modell durchgeführt werden.

 

Universität Stuttgart, Teilvorhaben 1 und 3

Universität Stuttgart Centrum für Systembiologie (CSB) Nobelstr. 15 70569 Stuttgart

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Matthias Reuss 0711 6856-4573 01ZX1301D 497.626 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Ziel der Teilvorhaben an der Uni Stuttgart ist die Implementierung und Validierung von Anti-Angiogenese-Therapie-Modellen in ein bereits bestehendes Simulationsframework. Dieses beschreibt das Wachstum vaskulärer Tumore unter Berücksichtigung von subzellulären Prozessen, Zellteilung und -tod sowie Veränderungen des vaskulären Systems durch Adaption und Angiogenese. Die Verteilung von extrazellulären Substanzen wird durch mathematische Gleichungen beschrieben. Die Anti-Angiogenese-Therapie wird systemisch angewandt und durch eine zeitabhängige Wirkstoffkonzentration im vaskulären System in das mathematische Modell integriert. Die TACE-Therapie (Transarterielle Chemoembolisation) führt zu einer Blockierung einzelner Blutgefäße des Gefäßsystems und dadurch zu einer lokalen Nekrose der Tumorzellen. Auf der subzellulären Ebene werden Genregulations- und Interaktionsnetzwerke sowie metabolische Netzwerke integriert. Zur Validierung werden bereits existierende Imaging-Daten (Volumen-Perfusions-Imaging, etc.) verwendet. Detaillierte Parameterstudien sollen dabei helfen, Therapiekombinationen (TACE/Anti-Angiogenese) und das Therapietiming zu optimieren.

 

Teilvorhaben Chimaera GmbH, Teilvorhaben 4

Chimaera GmbH Standort Erlangen Am Weichselgarten 7 91058 Erlangen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Volker Daum 09131 691385 01ZX1301E 333.515 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

In diesem Teilvorhaben entwickelt Chimaera statistische Modelle für die Diagnose und Therapievorhersage von Lebertumoren. Dazu werden in einem ersten Schritt innovative Bildregistrierungsverfahren entwickelt um Daten aus unterschiedlichsten Quellen (PET/SPECT, MR, CT, histologische Schnitte) räumlich aneinander auszurichten. Dies ermöglicht dann aus den miteinander registrierten Daten quantitative, multi-parametrische Informationen zu extrahieren und diese zusätzlich mit Informationen aus der digitalen Pathologie, sowie Omics Daten zu korrelieren. Auf Basis dieser Daten können Modelle abgeleitet werden, die zur Diagnose von Lebertumoren und der Prognose entsprechenden Therapieverläufen genutzt werden können. Die entwickelten Verfahren aus allen Arbeitspaketen werden in eine klinische Bildgebungssoftware integriert, um sie auf einfache Weise den klinischen Kooperationspartnern zugänglich zu machen. Arbeitspakete sind: Entwicklung von Bildregistrierungsverfahren für multi-modale Kleintierdaten (HCC) und digitale Pathologie; Anpassung der Bildregistierungsverfahren an klinische (human) Daten; Entwicklung von Data Mining Methoden zur Erstellung von statistischen Modellen zur HCC-Diagnose und Prognose von Therapieverläufen auf der Basis von Bildgebung, klinischen und Omics Daten.

 

Teilvorhaben Universität Tübingen, Bioinformatik, Teilvorhaben 3

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät Fachbereich IV Informatik Wilhelm-Schickard-Institut für Informatik Algorithmen der Bioinformatik Sand 14 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Oliver Kohlbacher 07071 29-70457 01ZX1301F 415.284 EUR 01.05.2014 - 30.04.2017

Das Teilvorhaben 3 beschäftigt sich mit Bioinformatik und ist in zwei Arbeitspakete gegliedert: Arbeitspaket 1 beschäftigt sich mit der Datenintegration und dem Datenmanagement. Arbeitspaket 2 beschäftigt sich mit der Modellierung und Identifizierung relevanter Teilnetzwerke. Dazu wird eine gemeinsame Plattform zum Datenmanagement für das gesamte Konsortium aufgesetzt. Basierend auf den darin enthaltenen Daten werden dann statische Netzwerkmodelle auf mehreren Skalen entwickelt. Identifizierte Targets und Teilnetzwerke werden weiter gereicht an andere Teilvorhaben zur dynamischen Modellierung. Arbeitspaket 1 - Datenintegration und -management. Zur Integration der klinischen klinisch/phänotypischen Daten und der Bildgebungsdaten wird ein Programm entwickelt, das dann die Verwaltung aller Daten in einem Data-Warehouse ermöglicht. Aufsetzen von automatisierten Datenanalysepipelines für die Analyse von Omics-Rohdaten (Variantencalling, Metabolomdatenanalyse, Quantitative Proteomik etc.). Arbeitspaket 2 - Identifizierung relevanter Teilnetzwerke und Targets. Integration der Daten auf den verschiedenen Omics-Leveln (Proteomik, Transkriptomik, Metabolomik, Genomik) und Mapping der Daten auf öffentlich verfügbaren Netzwerkdaten (KEGG, BioCyc, Reactome, DIP, MINT...). Identifikation geeigneter Kohorten mit signifikant verschiedenen Phänotypen (z. B. Responder/Nonresponder, basierend auf Unterschieden in den Bildgebungsdaten) Identifizierung signifikant veränderter Teilnetzwerke und von Targets, die für die Ausbildung der differentiellen Phänotypen verantwortlich sind.

 

b) Abgeschlossene Vorhaben