Methoden und Werkzeuge für die Individualisierte Medizin

Öffentliche Bekanntmachung:	2014
Förderzeitraum:	2015 - 2018
Gesamtvolumen:	2,6 Mio. EUR
Vorhabenzahl:	6

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Für die Weiterentwicklung der individualisierten Medizin ist Forschung und Entwicklung eine wichtige Voraussetzung. In vielen Gebieten fehlen allerdings noch Methoden zur Durchführung dieser Forschung, z. B. zur Verknüpfung und Nutzung von Daten aus verschiedensten Quellen. Standardisierung, Harmonisierung und Qualitätssicherung von Daten- und Probensammlungen sind weitere wichtige Gebiete. Auch für die Durchführung klinischer Studien sind neue Methoden erforderlich, da durch eine auf bestimmte Patientengruppen zugeschnittene Therapie die Anzahl der Probanden sehr klein werden kann.
In der Fördermaßnahme „Methoden und Werkzeuge für die individualisierte Medizin“ werden Einzel- und Verbundvorhaben gefördert, die neuartige Methoden, Werkzeuge und/oder Dienstleistungen in Forschung und Entwicklung für die individualisierte Medizin erarbeiten. Die entwickelten Methoden sollen eine übergeordnete Bedeutung und breite Anwendbarkeit haben und den Anwendern in Forschung und Entwicklung frei zugänglich gemacht werden. Damit soll die präklinische und klinische Forschung zur individualisierten Medizin vorangebracht werden.

2. Stand der Fördermaßnahme

Die Fördermaßnahme läuft über drei Jahre. Insgesamt werden 6 Vorhaben gefördert, darunter drei Einzelprojekte und drei Verbundprojekte.

3. Geförderte Vorhaben

Pilotierung einer transienten Datenbank für genetische Varianten ungeklärter klinischer Signifikanz

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel - Institut für Medizinische Informatik und Statistik Brunswiker Str. 10 24105 Kiel

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Krawczak 0431 597-3200 01EK1506 456.509 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

Moderne DNA-Sequenzierung deckt oft genetische Varianten mit ungeklärter klinischer Relevanz für den betroffenen Patienten auf. Diese Varianten bedürfen einer weiteren Abklärung - idealerweise durch das erneute Auffinden in einem unabhängigen aber klinisch gleichgelagerten Fall. Hierzu bedarf es seiner öffentlich zugängigen Datenbank, die wegen der Gefahr mangelnder Anreize nicht als Register betrieben werden kann. Stattdessen wird mit VarWatch eine transiente Beobachtungsliste (watch list) etabliert, die das Anreizproblem durch seine Doppelfunktion umgeht. VarWatch dient als Anfragewerkzeug, um einzelne Varianten mit der Beobachtungsliste abzugleichen. Gleichzeitig erklären sich alle Anfrager bereit, Varianten mit negativem Ergebnis (d.h. kein gleichgelagerter Fall in der Liste) für die Liste zur Verfügung zu stellen. Im Falle eines Treffers werden Anfrager und Urheber des jeweiligen Eintrags unterrichtet und treiben die weitere Abklärung der ätiologischen Relevanz außerhalb des Systems voran. VarWatch und seine Funktionen werden am Kieler Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) implementiert und betrieben. Ziel ist eine Pilotinstallation, die die Praktikabilität und Akzeptanz von VarWatch nachweist. VarWatch etabliert eine Exom-Sammlung als Vergleichsstichprobe. Die Sammlung wird auf den im IKMB vorliegenden Daten aufbauen und laufend um Daten externer Kooperationspartner ergänzt. VarWatch etabliert Kooperationen mit existierenden Varianten-Datenbanken, um effiziente Abgleiche eigener Anfragen zu ermöglichen. Ziel ist die Einrichtung von Schnittstellen außerhalb der normalen Zugangswege. Der primäre Zugang zu VarWatch erfolgt über existierende Bioinformatik-Portale, um Doppeleingaben zu vermeiden. Daneben etabliert VarWatch einen direkten Zugang mit eingeschränkter Funktionalität. Im 4. Halbjahr wird VarWatch einer Beta-Testung durch 10 - 20 ausgewählte Nutzer unterzogen mit dem Ziel kontinuierlicher Revisionen und Updates.

 

Verbundprojekt: Analytische Qualitätssicherung von Biobankproben (QK-Marker)

Die individualisierte Medizin hat zum Ziel, für jeden Bürger eine maßgeschneiderte Prävention, Diagnose und Therapie von Krankheiten zu erreichen. Grundlage dafür sind Kenntnisse über individuelle Faktoren wie Lebensstil, Geschlecht und Alter, aber zunehmend auch genetische Veranlagung und weitere molekulare Charakteristiken. Diese werden oft anhand aufwändig zusammengetragener medizinischer Biomaterialbanken untersucht. Allerdings leidet die Aussagekraft entsprechender Studien bislang vielfach unter der unterschiedlichen Qualität der gelagerten Proben. Das Verbundprojekt „QK-Marker“ ist Teil der BMBF-Fördermaßnahme „Methoden und Werkzeuge für die individualisierte Medizin“. Ziel dieser Maßnahme ist die Entwicklung neuer Methoden für die Forschung und Entwicklung. Diese sollen eine Umsetzung der individualisierten Medizin zum Nutzen der Patienten ermöglichen. Dazu müssen sie eine breite Anwendbarkeit und übergeordnete Bedeutung haben. Ziel des Verbundprojektes „QK-Marker“ ist es, neue Methoden zur Messung der Probenqualität von Biomaterialbanken zu entwickeln. Nur wenn die Qualität der Proben hoch genug für die verwendete Analysemethode ist, sind die erzielten Ergebnisse aussagekräftig. Verschiedene Arten in den Proben vorhandener Biomoleküle sollen auf ihre Eignung als sogenannte Zerfallsmarker geprüft werden. Alternativ dazu können bestimmte Biomoleküle direkt nach Probenentnahme von außen zugesetzt und ihr Zerfall während der weiteren Bearbeitung und Lagerung gemessen werden. Als erster Schritt wird eine Modellbiobank angelegt, bei der die Proben unter definierten Bedingungen altern. Im nächsten Schritt werden die identifizierten und validierten Zerfallsmarker für einen externen Ringversuch zur Qualitätssicherung in existierenden Biobanken eingesetzt. Die Methodik erlaubt sowohl eine Aussage über die Qualität bereits vorhandener Proben als auch eine Verbesserung der Arbeitsschritte für die zukünftige Probengewinnung und -lagerung. Die entwickelte Methodik wird anderen Wissenschaftlern und insbesondere Biobanken zur Verfügung stehen. Damit soll mittel- und langfristig ein wichtiger Beitrag für eine bessere Aussagekraft von molekularen Analysen in Biobankproben geleistet werden.

Peptid- und Nukleinsäureanalytik (TP1)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Mannheim Institut für Klinische Chemie Theodor-Kutzer-Ufer 1-3 68167 Mannheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Neumaier 0621 383-2222 01EK1505A 256.258 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

Ziel des Verbundes ist die Etablierung einer analytischen Qualitätssicherung für Serum- und Plasmaproben, um Material mit ungenügender präanalytischer Qualität von weiterführenden Untersuchungen ausschließen zu können. So sollen eine Verzerrung der Ergebnisse und eine daraus resultierende Fehlinterpretation in der translationalen Forschung vermieden werden. Die Analyse von kontrolliert gealterten Blutproben aus einer Modellbiobank ermöglicht die systematische Identifikation und Validierung von Zerfallsmarkern. Die zeitabhängigen Profildifferenzen multipler Marker sind wie ein "präanalytischer Fingerabdruck" sehr charakteristisch für die entsprechende Probenqualität. Durch Quantifizierung dieser Marker in Proben unbekannter Historie ist eine Klassifikation gemäß der präanalytischen Qualität möglich. Als Zerfallsmarker kommen sowohl Peptid- als auch Nukleinsäurefragmente in Betracht, welche in Teilprojekt 1 analysiert werden. Das Methodenspektrum umfasst dementsprechend sowohl massenspektrometrische Proteinanalytik als auch die Quantifizierung von Nukleinsäurefragmenten. Der Arbeitsplan gliedert sich in insgesamt sechs Arbeitspakete (AP). AP1 umfasst den Aufbau einer Modell-Biobank, in der kontrolliert gealterte Aliquots von Serum- und Plasmaproben unterschiedlicher Patientenkollektive kryoarchiviert werden. Insgesamt sollen Proben von bis zu 270 Patienten und Probanden eingelagert werden. Diese Modellbiobank dient zur Identifizierung von exogenen (AP2) und endogenen (AP3) Zerfallsmarkern. Diese werden im Weiteren mit verblindeten Proben der Modellbiobank validiert (AP4). Zur externen Qualitätssicherung von Biomaterialbanken wird ein Ringversuch aufgesetzt, um kritische präanalytische Schritte besser analysieren zu können (AP5). Die selektionierten und validierten Zerfallsmarker sollen in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht werden (AP6).

 

Metabolitanalytik (TP2)

Universitätsklinikum Jena Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik Erlanger Allee 101 07747 Jena

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Dr. Michael Kiehntopf 03641 9-325000 01EK1505B 256.224 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

Ziel des Verbundes ist die Etablierung einer analytischen Qualitätssicherung für Serum- und Plasmaproben, um Material mit ungenügender präanalytischer Qualität von weiterführenden Untersuchungen ausschließen zu können. So sollen eine Verzerrung der Ergebnisse und eine daraus resultierende Fehlinterpretation in der translationalen Forschung vermieden werden. Die Entwicklung eines Konzeptes zur Qualitätsbewertung und Qualitätskontrolle von Biobankprozessen soll hierbei in Teilprojekt 2 auf der Identifizierung von Evidenz-basierten, endogenen, metabolischen Qualitätskontrollmarkern beruhen. Diese sollen so ausgewählt werden, dass sie die Qualitätsbewertung und Qualitätskontrolle präanalytischer Prozesse bei der Lagerung flüssiger Proben in Biobanken gestatten und damit eine valide Aussage über Biobankprozesse und letztendlich, auch bei unbekannter bzw. unvollständiger Historie, über die Qualität der individuellen Bioprobe erlauben. Die Identifizierung und Validierung der Qualitätsbiomarker soll mit massenspektrometrischen Methoden an gut charakterisierten Proben, die einen definierten präanalytischen Prozess durchlaufen haben, erfolgen. Das Projekt gliedert sich in fünf Arbeitspakete (AP). AP1 beinhaltet die Identifikation von endogenen kleinmolekularen metabolischen Qualitätskontroll-Markern in Proben, die unter definierten präanalytischen Bedingungen gewonnen und gelagert wurden, sowie die Validierung dieser Marker im klinischen Umfeld. In AP2 sollen die QC-Marker in einem Pilotringversuch zur externen Qualitätssicherung mit Partnerbiobanken eingesetzt werden. AP3 beinhaltet die Entwicklung einer Methode zur robusten parallelen Quantifizierung der Marker, um diese in AP4 zur Entwicklung von Qualitätskontrollkonzepten verfügbar zu machen. AP5 hat den patentrechtlichen Schutz und die anschließende Veröffentlichung der Ergebnisse zum Inhalt.

 

Netzwerk Meta-Analyse für die gemeinsame Bewertung von zielgerichteten und nicht-zielgerichteten Therapien (NetMAtter)

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Institut für Medizinische Biometrie und Informatik Im Neuenheimer Feld 305 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Katrin Jensen 06221 56-4107 01EK1504 258.374 EUR 01.10.2015 - 30.09.2018

Ein Schwerpunkt der klinischen Forschung liegt in der Entwicklung von individualisierten Therapien, z. B. die Wahl der optimalen Therapiestrategie in Abhängigkeit vom Nachweis spezieller Biomarker beim Patienten. Das Ziel des Vorhabens ist die Entwicklung eines Netzwerk Meta-Analyse Verfahrens zur Auswahl der besten Therapie unter Einbeziehung aller verfügbaren Evidenz sowohl zielgerichteter als auch nicht-zielgerichteter Therapieoptionen für Patientengruppen. Das Vorhaben gliedert sich in zwei Hauptkomponenten: 1. Methodenentwicklung (Netzwerk Meta-Analyse zur zusammenfassenden Bewertung von zielgerichteten und nicht-zielgerichteten Therapien für Patientengruppen); 2. Softwareentwicklung (Umsetzung der statistischen Methoden in ein frei verfügbares R Paket); Jahr 1: Entwicklung der Netzwerk Meta-Analyse für binäre und stetige Endpunkte und Erstellung eines R Paket Prototyps; Jahr 2: Erweiterung der statistischen Verfahren sowie des R Paketes auf Ereigniszeit-Endpunkte; Jahr 3: Validierung der statistischen Modelle sowie des R Paketes. Zu Beginn der Laufzeit des Projektes wird mit Hilfe unserer klinischen Partner die Akquirierung von Datenbeispielen eruiert, um anhand von klinischen Beispielen die Anwendungssituationen exakt adressieren zu können.

 

Verbundprojekt: Adaptive Designs in der individualisierten Therapie (ADIT)

Im Verbundprojekt "ADIT" sollen neue statistische Methoden entwickelt und getestet werden, die eine flexiblere Durchführung von klinischen Studien zu individualisierten Therapien ermöglichen, ohne dass die statistische Aussagekraft gefährdet wird. Diese neuen Methoden erlauben es, während einer laufenden Studie auf neue Entwicklungen des dynamischen Forschungsumfeldes zeitnah zu reagieren und neue vielversprechende Therapieansätze zusätzlich einzubeziehen bzw. überholte Ansätze auszuschließen. Zudem werden Verfahren für eine verbesserte Kontrolle der dadurch entstehenden multiplen Fehler benötigt. Statistiker arbeiten in diesem Verbund-Projekt eng mit Klinikern zusammen. So können die neuen Methoden während der Entwicklung auf Praxistauglichkeit geprüft und anschließend direkt in klinischen Studien eingesetzt werden. Die Ergebnisse sind auf klinische Studien für alle Indikationen anwendbar. Sie werden nach erfolgreicher Durchführung des Projektes allen interessierten Forscherinnen und Forschern in Form frei zugänglicher Software zur Verfügung stehen. Das Projekt kann einen wichtigen Beitrag dazu leisten, klinische Studien zu individualisierten Therapien schneller und effektiver durchzuführen.

Auswahl und Wechsel von Therapieansätzen (TP1)

Universitätsklinikum Münster Institut für Biometrie und Klinische Forschung Schmeddingstr. 56 48149 Münster

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Robert Kwiecien 0251 83-57812 01EK1503A 310.600 EUR 01.10.2015 - 30.09.2018

Teilprojekt 1 hat zum Ziel, statistische Methoden für eine schnelle und effektive Auswahl von alternativen Therapieverfahren während einer laufenden klinischen Studie zu entwickeln. Die zunehmende Fragmentierung der Populationen auf dem Gebiet der individualisierten Therapien macht solche Methoden notwendig. Klassische statistische Designs und Ansätze stoßen dabei an ihre Grenzen. Die zu entwickelnden neuen Verfahren sollen eine solide statistische Grundlage für Designs mit der erforderlichen Flexibilität bilden. Im ersten Arbeitspaket dieses Teilprojektes werden adaptive Designs entwickelt, welche eine schnelle ablehnende Entscheidung gegenüber wenig aussichtsreichen Therapieansätzen ermöglichen. Im zweiten Arbeitspaket sollen statistische Designs behandelt werden, welche einen flexiblen Wechsel konkurrierender Therapieansätze im Verlauf der klinischen Studie erlauben. Zeitplan des Projekts: 1. Sichtung der zugehörigen Fachliteratur; 2. Entwicklung neuer, flexibler Designs, die den Aspekt steigender Evidenz berücksichtigen, zzgl. analytischer Untersuchung ihres mathematischen Verhaltens, Computersimulationsstudien, Überprüfung der praktischen klinischen Umsetzung; 3. Entwicklung neuer, flexibler Designs, die den Aspekt der Therapieänderung im Laufe einer klinischen Studie berücksichtigen, zzgl. analytischer Untersuchung ihres mathematischen Verhaltens, Computersimulationsstudien, Überprüfung der praktischen klinischen Umsetzung; 4. Softwareimplementierung und Bereitstellung entwickelter Algorithmen.

 

Flexible Fehlerberechnung (TP2)

Universität Bremen Kompetenzzentrum für Klinische Studien Bremen (KKSB) Linzer Str. 4 28359 Bremen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Werner Brannath 0421 218-63781 01EK1503B 240.859 EUR 01.10.2015 - 30.09.2018

Teilprojekt 2 beschäftigt sich mit der Entwicklung neuer, liberalerer statistischer Prinzipien, Prozeduren und Studiendesigns zur Umsetzung innovativer Therapie- und Stratifizierungsansätze. Diese sind beispielsweise in der pädiatrischen Onkologie dringend erforderlich, da in diesem Bereich die Individualisierung von Therapien eine immer stärkere Rolle spielt. Dadurch werden allerdings die zugrunde liegenden Fallzahlen so klein, dass mit Hilfe klassischer statistischer Verfahren ein Überlegenheitsnachweis von Therapie- und Stratifizierungsstrategien kaum noch möglich ist. Im ersten Schritt soll ein liberales multiples Fehlerkriterium Basis der Entwickelung neuer multipler, sequentieller und adaptiver Studiendesigns zur Prüfung individualisierter Therapien werden. In einem zweiten Schritt sollen flexiblere sequentielle und adaptive Studiendesigns entwickelt werden, mit denen in den ersten Stufen liberalere statistische Methoden angewendet und in den späteren Stufen die Resultate durch strengere statistische Methoden verschärft bzw. verfeinert werden können. Arbeitsplanung: 1. Sichtung der projektrelevanten Fachliteratur; 2. Entwicklung und Untersuchung einstufiger Testverfahren zur Kontrolle des patientenweisen Fehlers 1. Art; 3. Entwicklung und Untersuchung gruppensequentieller Designs mit Kontrolle des patientenweisen Fehlers 1. Art; 4. Entwicklung und Untersuchung adaptiver Designs mit Kontrolle des patientenweisen Fehlers 1. Art; 5. Entwicklung und Untersuchung von Designs mit einer schrittweisen Verschärfung und/oder Verfeinerung der Studienresultate.

 

Klinische Machbarkeit (TP3)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Klinische Kooperationseinheit Pädiatrische Onkologie Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Olaf Witt 06221 42-3570 01EK1503C 69.793 EUR 01.10.2015 - 30.09.2018

Das klinische Teilprojekt 3 wird dem Gesamtprojekt klinische Expertise und pseudonymisierte klinische Daten zur Verfügung stellen. Dadurch soll sichergestellt werden, dass die im ersten und zweiten Teilprojekt zu entwickelnden Designs den Erfordernissen der individualisierten Medizin entsprechen. Die klinischen Daten sollen dazu dienen, die Eignung der entwickelten statistischen Methoden im realen klinischen Kontext zu prüfen. Zudem werden die anderen Arbeitsgruppen über relevante Veränderungen, Trends und neue Erfordernisse in der individualisierten Medizin der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie informiert. Die entwickelten statistischen Designs und Verfahren werden auf Machbarkeit in klinischen Studien hin bewertet. Die entwickelten statistischen Methoden sollen in realen klinischen Studien mit zielgerichteter Medizin implementiert werden. Arbeitsplanung: 1. Beratung der anderen Teilprojekte über relevante Veränderungen, Trends und Erfordernisse in der individualisierten Medizin; 2. Bewertung der Machbarkeit der entwickelten statistischen Methoden; 3. Implementierung der neuen Methoden in klinische Studien und Datenanalysen.

 

Verbundprojekt: Harmonisierung bioinformatischer Werkzeuge für die personalisierte Krebsbehandlung

Die individualisierte Medizin hat zum Ziel, für jeden Bürger eine maßgeschneiderte Prävention, Diagnose und Therapie von Krankheiten zu erreichen. Grundlage dafür sind Kenntnisse über individuelle Faktoren wie Lebensstil, Geschlecht und Alter, aber zunehmend auch genetische Veranlagung und weitere molekulare Charakteristiken. Gerade im Bereich der individualisierten Krebsbehandlung spielen genetische Informationen eine große Rolle. Hier besteht die Herausforderung darin, die heute oft recht umfangreichen genetischen Daten verlässlich auszuwerten und zu interpretieren. Das Verbundprojekt „BioToP“ ist Teil der BMBF-Fördermaßnahme „Methoden und Werkzeuge für die individualisierte Medizin“. Ziel dieser Maßnahme ist die Entwicklung neuer Methoden für die Forschung und Entwicklung. Diese sollen eine Umsetzung der individualisierten Medizin zum Nutzen der Patienten ermöglichen. Dazu müssen sie eine breite Anwendbarkeit und übergeordnete Bedeutung haben. Ziel des Verbundprojektes „BioToP ist es, Datenformate und Auswertesoftware für genetische Informationen im Bereich der Krebsbehandlung zu vereinheitlichen. So können genetische Veränderungen im Körper auf verschiedenen Ebenen besser und schneller erkannt werden. Dies sind zum einen vererbbare Veränderungen, zum anderen genetische Varianten im Krebsgewebe. Letztere sind mögliche Angriffsstellen für Arzneimittel. Zudem können anhand der genetischen Informationen Infektionserreger nachgewiesen werden, die Mitverursacher der Erkrankung sein können. Die beschriebene Vereinheitlichung ist absolut notwendig, um verlässliche Aussagen mit klinischer Relevanz treffen zu können. Die entwickelten Methoden werden anderen Forschern zur Verfügung stehen. Sie sollen dazu beitragen, die Interpretation genetischer Informationen für den Bereich der Krebsbehandlung und darüber hinaus deutlich zu vereinfachen und zu verbessern.

Keimbahngenom (TP1) und Transkriptom (TP3)

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) Meyerhofstr. 1 69117 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Jan Korbel 06221 387-8822 01EK1502A 265.761 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

BioToP wird Standardarbeitsanweisungen (standard operating procedures, SOPs) und harmonisierte bioinformatische Werkzeuge innerhalb von vier interdisziplinären Schwerpunktgebieten der individualisierten Onkologie entwickeln und validieren. Der weltweit größte Krebsgenomdatensatz (Daten von 2.000 Krebspatienten) wird für die harmonisierte Datenanalyse zur Verfügung stehen. Teilprojekt 1 hat die Charakterisierung von vererbbaren DNA-Varianten zum Ziel (TP1: Keimbahngenom). In Teilprojekt 3 geht es um die Untersuchung von Genexpressionsmustern (TP3: Transkriptom). Der zukünftige Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung in der personalisierten Medizin hängt einerseits von der zuverlässigen Erkennung genetischer Varianten in den Genomdaten der Patienten ab, andererseits auch von sicheren Informationen über die Assoziationen zwischen den identifizierten Varianten und klinischen Daten. BioToP wird standardisierte bioinformatische Werkzeuge entwickeln und in der Forschungsgemeinschaft verbreiten. Die erstrebte Interoperabilität unserer bioinformatischen Algorithmen wird dabei eine breite Anwendung der durch BioToP entwickelten Werkzeuge möglich machen. Virtuelle Maschinen werden entwickelt, um eine hohe Interoperabilität zu gewährleisten. Damit sollen zukünftige Anwendungen in der personalisierten Medizin wie die Erkennung erblicher genetischer Varianten sowie Expressionsmustern ermöglicht werden. Durch die Einbettung von BioToP in globale Strukturen sollen diese Standards (SOPs und Programme) auch auf internationaler Ebene eingeführt und koordiniert werden.

 

Zielgene für Arzneimittel (TP2) und Infektionserreger (TP4)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Pfister 06221 42-4618 01EK1502B 221.908 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

Das Hauptziel von TP2 besteht in der Entwicklung einer selbstlernenden Software, die eine standardisierte Identifizierung, Priorisierung und den Abgleich von Zielgenen für Arzneimittel auf Basis somatischer Mutationsdaten ermöglicht. Dazu wird ein existierender Krebs-Datensatz genutzt werden. Ein besonderer Fokus liegt hier auf Krebserkrankungen bei Kindern als Trainingsdatensatz. In TP4 sollen vorhandene Werkzeuge validiert und für die personalisierte Medizin weiterentwickelt werden, die eine umfassende Klassifizierung bekannter oder neuer, mit Krebs assoziierter Infektionserreger aus DNA- oder RNA-Sequenzierungsdaten ermöglichen. Es wird eine enge Zusammenarbeit mit einem Projekt zur individuellen Behandlung von Rückfällen bei Krebs im Kindesalter angestrebt. In diesem Zusammenhang soll die Anwendung der neuen standardisierten bioinformatischen Methoden in einer klinischen Fragestellung gezeigt werden. Ein weiteres Ziel von TP2 ist die Untersuchung existierender Sequenzdatensätze auf die Anwendbarkeit für die Identifizierung neuer Zielgene für Arzneimittel (mit TP3). Als Ergebnis wird ein bioinformatisches Werkzeug für die Anwendung in der Wissenschaft bzw. in der Klinik zur Verfügung stehen, das eine rationale Entscheidungshilfe für die individualisierte Onkologie auf Basis von Hochdurchsatz-Sequenzierungsdaten liefern kann. TP4: Es ist bekannt, dass pathogene Viren und/oder Bakterien spezifische Signalwege aktivieren, die eine entscheidende Rolle in der Tumorentstehung spielen. Da diese Signalwege potenzielle Ziele für molekulare Therapien sind, ist das Wissen um die Pathogene eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung individualisierter Therapien.

 

Infektionserreger (TP4)

Heinrich-Pette-Institut Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Adam Grundhoff 040 48051-275 01EK1502C 71.200 EUR 01.07.2015 - 30.06.2017

Teilprojekt 4 beschäftigt sich mit der Detektion von mit Krebs assoziierten Infektionserregern. Ca. 18-20% aller Tumorerkrankungen werden durch solche Infektionserreger hervorgerufen. Daher hat es das hier beschriebene Projekt zum Ziel, Standards für die umfassende und hypothesenfreie Detektion und Analyse von Infektionserregern in Sequenz-Datensätzen aus Tumorproben zu entwickeln.   Das geplante Vorhaben wird integrierte und optimierte bioinformatische Lösungen entwickeln und validieren, welche zur zuverlässigen Identifikation von bekannten wie auch putativ neuen Infektionserregern in aus Tumormaterial stammenden Sequenz-Daten geeignet ist. Das Verfahren beruht auf der de-novo Assemblierung primärer DNA oder RNA Sequenzdaten. Diese werden einer taxonomischen Klassifizierung durch Homologiesuche und Mustererkennung, sowie der Erfassung weiterer Parameter mit möglicherweise klinischer Relevanz (z. B. chromosomaler Integrationsstellen) zugeführt. Die entwickelten Methoden werden zur Untersuchung von Tumor-Datensätzen eingesetzt. Neben der Validierung der entwickelten Standards werden von diesen Studien auch wichtige Erkenntnisse hinsichtlich der Rolle von Infektionserregern bei der Krebsentstehung erwartet.

 

Interpretation von Selbstberichtsmaßen in der pädiatrischen Schmerzforschung (VOCs-R)

Hochschule Osnabrück Fakultät Wirtschafts- und Sozialwissenschaften Caprivistr. 30 A 49076 Osnabrück

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Gerrit Hirschfeld 0541 969-2021 01EK1501 226.144 EUR 01.10.2015 - 31.03.2018

Selbstberichtsmaße sind Messgrößen, die auf Aussagen von Patienten beruhen. Sie spielen bei vielen Therapieentscheidungen eine große Rolle, z. B. in der Schmerztherapie, bei psychotherapeutischen oder psychosomatischen Indikationen. Häufig werden Entscheidungsschwellen genutzt, um zu entscheiden, ob z. B. ein Patient mit einem Schmerzscore von 7 auf einer 10-stufigen Skala eine intensivere Schmerzbehandlung benötigt. Es werden viele Studien durchgeführt, um optimale Entscheidungsschwellen zu bestimmen. Ziel des Vorhabens ist es, die Planung, Beschreibung und Harmonisierung dieser Studien und damit die Bestimmung optimaler Schwellenwerte zu verbessern. Das wird erreicht, indem die Variabilität dieser Werte besser quantifizierbar gemacht wird. Das Vorhaben gliedert sich in zwei Teile: 1) Methodenentwicklung und 2) Validierung. In Teil 1 soll eine verbesserte Methode zur Bestimmung der Variabilität von Entscheidungsschwellen als ein Modul der frei zugänglichen Statistiksoftware R (R-Paket) sowie als interaktive Webseite veröffentlicht werden. Für das R-Paket sollen bestehende Funktionen dokumentiert und verbessert werden. Die Erstellung des R-Paketes umfasst eine detaillierte Dokumentation der Funktionen. Gleichzeitig sollen die bestehenden Funktionen dahingehend verbessert werden, dass sie mehrere Computerkerne gleichzeitig verwenden können. Die interaktive Webseite ermöglicht es auch Anwendern ohne R-Kenntnisse, die Funktionen zu nutzen. Im Teil 2 Validierung soll die neue Methode zur Schätzung der Variabilität validiert werden. Dazu sollen eine Simulationsstudie und eine Reanalyse eines umfangreichen Datensatzes durchgeführt werden.