Neuronale Grundlagen des aktiven Alterns

Verbundprojekt: Transfer von kognitiven Trainingseffekten bei kognitiv gesunden Älteren: Mechanismen und Modulatoren

Gehirntraining führt auch im hohen Alter zu einer Leistungssteigerung bei den durchgeführten Übungen. Die Effekte sind jedoch meist auf die trainierten Aufgaben beschränkt. In anderen kognitiven Bereichen wird die Leistung hierdurch nur selten verbessert. Dieser Effekt wird in dem Verbundprojekt näher untersucht. Im Zentrum stehen hierbei die Mechanismen, die bei der Übertragung von Trainingseffekten in andere kognitive Bereiche eine Rolle spielen. Eine bestimmte Gehirnregion, der sogenannte Corpus Callosum, ist hierbei von besonderem Interesse. Diese Gehirnregion dient dem Informationsaustausch zwischen den beiden Gehirnhälften. Hinzu kommen Regionen, die möglicherweise eine Art Gehirnreserve darstellen. Auf diese Reserve greift das Gehirn besonders häufig im Alter zurück, beispielsweise um kleinere Gehirnschäden zu kompensieren. Die Fähigkeit, Trainingseffekte auf andere Aufgaben zu übertragen, hängt möglicherweise davon ab, wie intakt diese Gehirnregionen bei älteren Menschen noch sind. Außerdem wird untersucht, welche Faktoren die Transferleistungen verbessern oder verschlechtern. So wird zum Beispiel erforscht, ob körperliches Fitnesstraining einen gehirnleistungssteigernden Effekt hat. Auf Basis der Projektergebnisse könnten individuelle, maßgeschneiderte Trainingsprogramme entwickelt werden, um die kognitive Gesundheit und Lernfähigkeit im Alter zu verbessern.

Teilprojekte 1, 3 und 4

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Untere Zahlbacher Str. 8 55131 Mainz

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Fellgiebel 06131 17-7363 01GQ1425A 608.734 EUR 01.07.2015 - 30.06.2019

Im ersten Teilprojekt werden neurobiologische Mechanismen des Transfers von kognitiven Trainingseffekten mithilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung sowie der funktionellen MR-Bildgebung untersucht. Im dritten Teilprojekt wird die Modulation des Transfers durch zerebro-vaskuläre Läsionen und kortikales Amyloid, gemessen mithilfe von struktureller MRT (T2) und PET-Bildgebung, betrachtet. In Kooperation mit dem Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Mainz untersucht das Zentrum darüber hinaus den Einfluss genetischer Faktoren auf den Transfer von kognitiven Trainingseffekten. Primäres Ziel des vierten Subprojekts ist die Entwicklung eines integrativen statistischen Modells zur individuellen Prädiktion des Transfers, basierend auf multimodalen, hochdimensionalen Datensätzen gewonnen aus den Teilprojekten 1-3. Darüber hinaus leistet das Zentrum IMBEI Mainz statistischen Support für alle teilnehmenden Zentren während der Projektlaufzeit.

 

Teilprojekte 1 und 3

Universitätsmedizin Rostock Klinik für Psychosomatik und Psychotherapeutische Medizin Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Teipel 0381 494-9470 01GQ1425B 165.666 EUR 01.07.2015 - 30.06.2019

Im ersten Teilprojekt werden neurobiologische Mechanismen des Transfers von kognitiven Trainingseffekten mithilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung sowie der funktionellen MR-Bildgebung untersucht. Das Zentrum Rostock ist primär für die Auswertungen der resting-state fMRI und DTI-Daten sowie für die Qualitätskontrolle der strukturellen MRT und resting-state fMRT-Daten verantwortlich. Im dritten Teilprojekt wird die Modulation des Transfers durch zerebro-vaskuläre Läsionen und kortikales Amyloid, gemessen mithilfe von struktureller MRT (T2) und PET-Bildgebung, betrachtet. Das Zentrum Rostock ist hier primär an der Durchführung von multimodalen Analysen (Amyloidload, Pathologie der weißen Substanz, funktionelle Konnektivität) beteiligt.

 

Teilprojekt 2

Deutsche Sporthochschule Köln Institut für Bewegungs- und Neurowissenschaft Am Sportpark Müngersdorf 6 50933 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Andreas Mierau 0221 4982-4060 01GQ1425C 374.827 EUR 01.07.2015 - 30.06.2019

Der Arbeitsplan beinhaltet sechs Phasen. In der ersten Phase werden 72 Probanden im Alter von 60-85 Jahren rekrutiert. Folgende Eingangsuntersuchungen werden durchgeführt: Erfassung der körperlichen Aktivität, Bestimmung der aeroben Ausdauerleistungsfähigkeit und der sensomotorischen Koordinationsfähigkeit, Bestimmung der BDNF-Konzentration im Blutplasma sowie MRT-Aufnahmen des Gehirns. Anschließend (Phase 2) absolvieren die Studienteilnehmer ein kombiniertes Ausdauer- und Koordinationstraining über 16 Wochen. Nach Abschluss des körperlichen Trainings (Phase 3) werden alle eingangs durchgeführten Untersuchungen erneut wiederholt (Ausgangsuntersuchungen). Zusätzlich absolvieren die Studienteilnehmer eine umfangreiche neuropsychologische Testbatterie. Phase 4 beinhaltet neben der Fortsetzung des körperlichen Trainings zusätzlich ein kognitives Training für weitere vier Wochen. Unmittelbar im Anschluss daran (Phase 5) sowie drei Monate später (Phase 6 = Follow Up) absolvieren die Studienteilnehmer erneut die zuvor erwähnte neuropsychologische Testbatterie.

 

Teilprojekt 3

Universität zu Köln Medizinische Fakultät Universitätsklinikum - Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Kerpener Str. 62 50937 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Alexander Drzezga 0221 478-7575 01GQ1425D 203.107 EUR 01.07.2015 - 30.06.2019

Im dritten Teilprojekt wird die Modulation des Transfers durch zerebro-vaskuläre Läsionen und kortikales Amyloid, gemessen mithilfe von struktureller MRT (T2) und PET-Bildgebung, betrachtet. Das Zentrum Uniklinik Köln ist hier primär an folgenden Arbeitsschritten beteiligt: Analyse der PET-Daten, Durchführung von multimodalen Analysen (Amyloidload, Pathologie der weißen Substanz, funktionelle Konnektivität). Darüber hinaus ist das Zentrum für die Qualitätskontrolle der PET-Daten im Rahmen der gesamten Studie verantwortlich.

 

Verbundprojekt: Verbesserung von Gedächtnisfunktionen bei älteren Erwachsenen durch Training und nicht-invasive Hirnstimulation (TRAIN-STIM)

In diesem Verbundprojekt wird erforscht, wie durch spezielle Trainingsprogramme in Verbindung mit nicht-invasiven Hirnstimulationsmethoden die Funktionen des alternden Gehirns verbessert werden können. Die Wirkung solcher Trainingsprogramme ist bei jungen Erwachsenen und bei Patienten mit einer Hirnschädigung bereits belegt. Allerdings mangelt es an spezifischen, altersgerecht notwendigen Anpassungen dieser Trainingsprotokolle. In dem Verbundvorhaben soll untersucht werden, wie speziell das alternde Gehirn auf die verwendeten Stimulationen reagiert. Darauf aufbauend sollen Interventionsansätze zur dauerhaften Funktionsverbesserung entwickelt und verbessert werden. Die geplanten Studien sollen in drei Schritten durchgeführt werden: Zunächst sollen die altersbedingten Veränderungen des Gehirns und der Effekt der Stimulationsprotokolle bei älteren im Vergleich zu jungen Erwachsenen untersucht werden. Anschließend werden die Hirnstimulation bei älteren Erwachsenen optimiert und die Trainingsprogramme angepasst. Schließlich werden Training und Hirnstimulation bei älteren Menschen im häuslichen Kontext über einen Zeitraum von mehreren Wochen erprobt. Dadurch soll der tatsächliche Nutzen der Kombination dieser Interventionsmethoden ermittelt werden.

Teilprojekt der Charité - Universitätsmedizin Berlin

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte Klinik und Poliklinik für Neurologie mit Experimenteller Neurologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Agnes Floeel 030 450560141 01GQ1424A 578.713 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Bisherige Studien zur transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) und zu kognitiven Trainingsansätzen legen nahe, dass diese Methoden effektiv sind, um dem altersbedingten Abbau kognitiver Funktionen wie des Gedächtnisses entgegenzuwirken. Ob Gedächtnisfunktionen durch Stimulation oder kognitives Training langfristig beeinflusst werden können und ob dies eine Relevanz für Alltagsaktivitäten hat, ist bisher noch unbekannt. Es mangelt an etablierten Trainingsparadigmen sowie an der detaillierten Erforschung neuronaler Korrelate. In diesem Projekt sollen folgende Fragen beantwortet werden: Was sind die neuronalen Korrelate der tDCS-induzierten Plastizität? Verbessert das Training mit einer ökologisch validen Aufgabe die kognitive Leistung älterer Erwachsener? Hat die Anwendung eines kognitiven Trainings in Kombination mit tDCS positive Auswirkungen auf ähnliche und andere (als die trainierten) Funktionen sowie auf Aktivitäten des täglichen Lebens? Dazu werden zunächst mittels in-vivo MR-Spektroskopie und Ruhekonnektivität die neuronalen Korrelate von tDCS bei älteren Erwachsenen untersucht. Anschließend werden die unterschiedlichen Effekte von nicht-invasiver Hirnstimulation bei älteren und jungen Erwachsenen auf das Gedächtnis bestimmt. Darauf aufbauend soll ein neues Trainingsparadigma für Arbeits- und episodische Gedächtnisfunktionen entwickelt werden. Schließlich wird geprüft, ob ein computerbasiertes Gedächtnistraining in Kombination mit tDCS-Anwendung im häuslichen Kontext dazu eingesetzt werden kann, um langfristige Verbesserungen nicht nur in der trainierten, sondern auch in ähnlichen oder unterschiedlichen Aufgaben sowie in validierten Fragebogen zu Alltagsgedächtnisfunktionen zu erzeugen.

 

Teilprojekt des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik und Poliklinik für Neurologie Martinistr. 52 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Friedhelm Hummel 040 74105-3772 01GQ1424B 574.628 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Bisherige Studien zur transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) und zu kognitiven Trainingsansätzen legen nahe, dass diese Methoden effektiv sind, um dem altersbedingten Abbau kognitiver Funktionen wie des Gedächtnisses entgegenzuwirken. Ob Gedächtnisfunktionen durch Stimulation oder kognitives Training langfristig beeinflusst werden können und ob dies eine Relevanz für Alltagsaktivitäten hat, ist bisher noch unbekannt. Es mangelt an etablierten Trainingsparadigmen sowie an der detaillierten Erforschung neuronaler Korrelate. In diesem Vorhaben sollen folgende Arbeitspakete bearbeitet werden: 1) Die Untersuchung der den altersbedingten Einschränkung der Lernfähigkeit zugrundeliegenden Mechanismen mit Fokus auf GABA-erger kortikaler Neurotransmission. Dabei werden sowohl innovative TMS-Protokolle angewandt, als auch strukturelle und immunhistochemische Methoden an Hirnschnitten. 2) Die Untersuchung der Effekte von  konventionellen und optimierten tDCS-Protokollen auf motorisches Lernen und auf GABA-erge kortikale Neurotransmission. 3) Die Untersuchung der Effekte einer 4-wöchigen Anwendung eines motorischen Trainings in Kombination mit NIBS im häuslichen Kontext und auf GABA-erge Neurotransmission. Dies wird in enger Kooperation mit den anderen Verbundpartnern durchgeführt; Meta-Analysen der behavioralen Daten des Arbeitspaketes 4 aller Verbundpartner werden angestrebt.

 

Teilprojekt der TU Dresden

Technische Universität Dresden Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften Fachrichtung Psychologie Professur für Entwicklungspsychologie und Neurowissenschaft der Lebensspanne Zellescher Weg 17 01069 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Ph. D. Shu-Chen Li 0351 463-34162 01GQ1424D 583.510 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Die Fähigkeit, flexible Handlungen zu regulieren und optimal zwischen Handlungsalternativen auszuwählen, ist entscheidend, um auch im hohen Alter ein aktives und unabhängiges Leben zu führen. Flexible kognitive Kontrollfunktionen basieren auf der Fähigkeit, zielrelevante Kontextinformationen zu repräsentieren, sie aufrechtzuerhalten und, wenn nötig, an Veränderungen anzupassen. Diesen Mechanismen der Verhaltenskontrolle liegen fronto-striatale Netzwerke zugrunde, die stark von altersbedingten Veränderungen betroffen sind. In Anbetracht des weltweit rapiden Anstiegs des Anteils älterer Menschen an der Gesamtbevölkerung, ist das Gesamtziel dieses Teilprojektes anwendbare Trainings- und Hirnstimulationsprotokolle zu entwickeln, um kognitive Kontroll- und Entscheidungsfunktionen älterer Menschen im Alltag zu unterstützen. Dieses Teilprojekt hat vier Arbeitspakete (AP), die sich an den im Verbund formulierten dreistufigen Zielvorgaben orientieren: AP1 & AP2: Erfassung von Altersunterschieden in der (tDCS) stimulationsinduzierten Verhaltensplastizität und deren Effekte auf das (AP1) Entscheidungsverhalten und (AP2) kognitive Kontrollfunktionen (Verbundziele Stufe 1); AP3: Untersuchung der Hirnmechanismen die der (tDCS) stimulations-induzierten Verhaltensplastizität älterer Menschen (Verbundziele Stufe 2); AP4: Untersuchung der Verhaltens- und neurophysiologischen Effekte eines 4-wöchigen heimbasierten kognitiven Trainings (episodisches und räumliches Gedächtnis sowie kognitive Kontrollfunktionen) mit Hirnstimulation. In diesem Teil des Projekts sollen insbesondere Transfereffekte sowie Auswirkungen der Hirnstimulation auf das Alltagsleben bei älteren Erwachsenen untersucht werden. Dabei sollen Erwachsene im höheren Erwerbsalter (50-65 Jahre) sowie im Rentenalter (65-75 Jahre) untersucht werden. Es ist auch geplant, eine Metanalyse der Verhaltensdaten des AP 4 mit allen Arbeitsgruppen des gesamten Verbundprojekts zu erarbeiten.

 

Teilprojekt des IfADo

Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e. V. Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (ifADo) Ardeystr. 67 44139 Dortmund

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Nitsche 0231 1084-301 01GQ1424E 1.035.056 EUR 01.07.2015 - 30.09.2020

Bisherige Studien zur transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) und zu kognitiven Trainingsansätzen legen nahe, dass diese Methoden effektiv sind, um dem altersbedingten Abbau kognitiver Funktionen entgegenzuwirken. Ob Hirnfunktionen dadurch langfristig beeinflusst werden können und ob dies eine Relevanz für Alltagsaktivitäten hat, ist allerdings bisher noch unbekannt. Es mangelt an etablierten Trainingsparadigmen sowie an der detaillierten Erforschung neuronaler Korrelate.
Neuronale Plastizität ist eine wesentliche physiologische Grundlage kognitiver Funktionen. Im ersten Teilprojekt dieses Vorhabens sollen daher altersabhängige Veränderungen der neuronalen Plastizität identifiziert werden. Es sollen Stimulationsprotokolle entwickelt werden, die zur Wiederherstellung dieser Plastizität geeignet sind und eine Verbesserung kognitiver Funktionen bei älteren Menschen unter Alltagsbedingungen erzeugen können. Untersucht wird dies vor allem in Bereichen des Gehirns, die für die Bewegungssteuerung zuständig sind. Abschließend wird bei älteren Probanden im Rahmen einer 4-Wochen-Studie untersucht, ob eine Steigerung der Neuroplastizität durch tDCS Lernleistungen relevant verbessert.
Eine der schwerwiegendsten Beeinträchtigungen im Alltagsleben älterer Personen ist das Nachlassen der Hörfähigkeit. Sie betrifft vor allem das Hören in akustisch komplexen Umgebungen, wenn das Hörsystem nicht mehr in der Lage ist, die wichtigsten Informationen - zumeist Sprache - aus der Vielzahl an gleichzeitig eintreffenden Informationen zu extrahieren. Dem altersbedingten Nachlassen dieser komplexen Hörfunktionen kann vermutlich durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und sensorisches Training entgegengewirkt werden. Im zweiten Teilprojekt sollen geeignete Paradigmen solcher Interventionen entwickelt, deren Effektivität im Hinblick auf Verbesserungen der Hörfähigkeit untersucht und die neuralen Korrelate dieser Verbesserungen erforscht werden.

 

Untersuchung der Altersabhängigkeit des Effekts der transkraniellen Gleichstromstimulation auf die GABA-Konzentration

Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB) Abt. 8 - Medizinphysik und metrologische Informationstechnik Fachbereich 8.1 Abbestr. 2-12 10587 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Florian Schubert 030 3481-7477 01GQ1424F 82.412 EUR 01.07.2015 - 31.12.2018

Das Teilprojekt untersucht den Einfluss von anodaler transkranieller Neurostimulation (transcranial direct-current stimulation, tDCS) auf Neurotransmitterkonzentrationen und Ruhekonnektivität im Gehirn. An gesunden Probanden aus drei Altersgruppen werden in einem Innersubjekt-Design mittels MR-Spektroskopie (MRS) vor und nach Intervention die Konzentrationen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA sowie von Glutamat, Glutamin bestimmt. Während der Intervention (randomisiert: anodale und kathodale tDCS, sham) wird die Ruhekonnektivität des Gehirns bestimmt. MR-Messungen: 3-Tesla Siemens Verio-Scanner. MRS-Sequenz: Spin-ECho full-Intensity Acquired Localized (SPECIAL) mit ultrakurzer Echozeit zur Erfassung größtenteils unmodulierter Resonanzspektren bei nahezu vollständiger Magnetisierung der Metaboliten; dadurch Möglichkeit der Quantifizierung von GABA. Da nur geringfügige Veränderungen der GABA-Konzentration zu erwarten sind, wird das Protokoll zur Verbesserung der Präzision und Reliabilität weiter optimiert. Optimierung des MRS-Protokolls für GABA, 7-9/2015. Pilotmessungen zur Anpassung des MR-Protokolls an das Setting mit tDCS-Intervention und die Voxelpositionerung für die MRS, 7-9/2015. MR-Messungen an 60 gesunden Probanden (18-30, 50-65, = 66 Jahre, je 20), Ablauf: T1-gewichtetes MRT für Voxelpositionierung und spektroskopische Quantifizierung; MRS; anschließend Intervention mit paralleler Messung der Ruhekonnektivität (rs-fMRT); anschließend zweite MRS. 3 Sitzungen an verschiedenen Tagen, Intervention randomisiert: anodale tDCS, kathodale tDCS, sham: insgesamt 180 Messsitzungen, 10/2015-9/2016. Quantifizierung von GABA und den Neurotransmittern Glutamat und Glutamin sowie weiteren Metaboliten des Gehirnstoffwechsels aus den MR-Spektren, 7/2016-3/2017. Mitarbeit bei der statistischen Datenauswertung, 10/2016-3/2017. Manuskripterstellung 1-6/2017.

 

Verbundprojekt: EndoProtect – Prävention von neuronalen Proteinablagerungen durch endogene Mechanismen

Proteine sind wichtige Bestandteile des menschlichen Körpers. Sie werden daher in allen Körperzellen produziert. Die Körperzellen besitzen Mechanismen, mit denen überprüft werden kann, ob Proteine fehlerfrei hergestellt wurden. Fehlerhafte Produkte werden dabei entfernt. Diese Qualitätskontrolle lässt im alternden Gehirn nach. In dem Verbundprojekt soll erforscht werden, ob diese Mechanismen beeinflusst werden können. Ein Ansatzpunkt hierfür ist das Molekül „N-Acetyl-Glucosamin“ (GlcNAc). Es kann sowohl körpereigen produziert oder mit der Nahrung aufgenommen werden. In Tiermodellen, beispielsweise dem Fadenwurm, hat das Zufüttern von GlcNAc eine lebensverlängernde Wirkung. Der Grund hierfür ist, dass die Qualität der Proteinherstellung verbessert und die Ablagerungen fehlerhafter Proteine verringert wird. Nun soll erforscht werden, ob GlcNAc auch bei Mäusen gesundheitsfördernd und lebensverlängernd wirkt. Potenziell könnte GlcNAc zukünftig auch bei Menschen eingesetzt werden, etwa als Nahrungsergänzungsmittel. Die Aktivierung eines bestimmten Proteins im Körper des Fadenwurms wirkt ähnlich wie die Zugabe von GlcNAc. Nun soll bei Mäusen der Wirkmechanismus dieses Proteins untersucht werden. Außerdem sollen Substanzen entwickelt werden, die die Aktivität dieses Proteins positiv beeinflussen. Solche Substanzen könnten dann möglicherweise als Medikamente eingesetzt werden. Im Fokus sind hierbei Erkrankungen, die auf fehlerhaften Proteinen und Proteinablagerungen beruhen, wie etwa die Alzheimer Demenz.

Teilprojekt 1

Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns Joseph-Stelzmann-Str. 9b 50931 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Adam Antebi 0221 478-89680 01GQ1423A 935.377 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Das Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns (MPI-Age) wird im Teilprojekt 1 die folgenden Arbeitsschritte durchführen: 1) Optimisierung der GlcNAc–Supplementation um Tiergesundheit und Lebensspanne zu verbessern; 2) Suche nach GFAT-1-assoziierten Proteinen die den HP regulieren; 3) Charakterisierung neuer HP Regulatoren; 4) Validierung von GFAT-1-Aktivatoren aus dem HTS in Teilprojekt 4.

 

Teilprojekt 2

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Institut für Rekonstruktive Neurobiologie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Philipp Koch 0228 6885-548 01GQ1423B 590.048 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Die Universitätsklinik Bonn wird im Teilprojekt 2 die folgenden Arbeitsschritte durchführen: 1 + 2) Analyse aggregierender Proteine in neuronalen Zelllinien bzw. in pluripotenten humanen Stammzellen bei aktiviertem HP; 3) Untersuchungen des zellulären Proteinabbau bei aktiviertem HP; 4) Validierung neuer GFAT-1 Aktivatoren in neuronalen Zelllinien bzw. in iPS-derivatisierten humanen Neuronen.

 

Teilprojekt 3

Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung Gleueler Str. 50 50931 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Jens Brüning 0221 4726-200 01GQ1423C 462.236 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Das MPI für Stoffwechselforschung (MPI-SF) wird im Teilprojekt 3 folgende Arbeitsschritte durchführen: 1) Analyse der Überexpression von GFAT-1 im ZNS von Mäusen die Alzheimer (AD) entwickeln; 2) Untersuchung der molekularen und verhaltensändernden Effekte von GlcNAc-Gabe im Futter des AD-Mausmodells; 3) Validierung von GFAT-1-Aktivatoren aus dem HTS in Teilprojekt 4 im AD-Mausmodell.

 

Verbundprojekt: Charakterisierung und Entfernung von altersassoziiertem Lipofuszin in neuronalem Gewebe (REMOVAGE)

Das Pigment Lipofuscin reichert sich altersabhängig in neuronalen Geweben des Auges und im Gehirn an. Im Auge führt diese Anreicherung letztendlich zum Absterben von Zellen der Netzhaut. Dies bedingt das Krankheitsbild der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), die in Industrieländern häufigste Ursache für Blindheit in der Altersgruppe über 50 Jahre. In Deutschland allein gibt es 2 Millionen Menschen mit dieser Erkrankung, weltweit über 20 Millionen. Erst kürzlich wurden Mutationen in einem Gen entdeckt, die nahe legen, dass es eine Verbindung zwischen Lipofuscin und Neurodegeneration im Gehirn geben könnte.
In diesem Verbund wurden bereits ausführliche Vorstudien mit einem Medikament durchgeführt, das in der Lage ist, Lipofuscin aus Zellen der Netzhaut des Auges heraus zu lösen. Dieses Medikament ist bei einem anderen Krankheitsbild bereits für den Einsatz beim Menschen zugelassen. Diesem Medikament wurde unter dem Namen Remofuscin ein neues Anwendungsgebiet zugeordnet. Hier sollen nun in einem interdisziplinären Team von Ärzten, Chemikern und Biologen die molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die zur Lipofuscinbildung im Auge und im alternden Gehirn führen. Anschließend soll Remofuscin zur Behandlung dieser neuronalen Alterungsprozesse in Zellen und in Tiermodellen getestet werden. Auf diese Ergebnisse aufbauend könnte ein erfolgversprechendes und sicheres Mittel gegen Lipofuscin bei AMD entwickelt werden.

Teilprojekte 1 und 3

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Neuropathologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Carsten Korth 0211 81-16153 01GQ1422A 1.067.851 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

In Teilprojekt 1 soll u. a. Lipofuszin im Gehirn charakterisiert werden. Seine biologischen Wirkungen sowie deren pharmakologische Aufhebung sollen untersucht werden. In Teilprojekt 3 soll u. a. die Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin während der Hirnalterung und bei der Bildung des Alterspigmentes Lipofuszin bestimmt werden.

 

Teilprojekt 2

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Department für Augenheilkunde Schleichstr. 12 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Ulrich Schraermeyer 07071 29-80715 01GQ1422B 570.000 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Der Verbund untersucht die molekularen Mechanismen, die zur Anreicherung des Proteins Lipofuszin im Auge und im alternden Gehirn führen. Im Auge führt diese Anreicherung letztendlich zum Absterben der retinalen Epithelzellen (RPE). Daraus entsteht das Krankheitsbild der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Die AMD ist in Deutschland und anderen Industrieländern Hauptursache für Erblindung in der Altersgruppe über 50 Jahren. In diesem Verbund wird einer möglichen Verbindung zwischen Lipofuszin und Neurodegeneration im Gehirn nachgegangen. Weiterhin soll eine mögliche Therapie der Lipofuszin-Ablagerung mit dem Medikament Remofuscin getestet werden. Formulierungen des Medikamentes für augenverträgliche Anwendungen werden entwickelt. Anschließend wird die Dosis in Bezug auf Toxizität und Wirkung an RPE-Zellen optimiert. Das behördlich vorgeschrieben, präklinische Untersuchungsprogramm wird mit Unterstützung durch die EMA nach topikaler und intravitrealer Applikation durchgeführt. Dazu gehört die lokale und systemische Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik im Auge und in der Nähe des Auges. Mechanistische Studien zum besseren Verständnis des „Mode of Action" und zur  Generierung weiterer Patente werden ebenfalls in vitro mit humanen Zellkulturen durchgeführt. Als in vivo-Modell dient ein Mausmodell, bei dem ein spezielles Transportprotein für Retinal fehlt. Die Mäuse weisen dadurch eine Akkumulation von Lipofuszin in den RPE-Zellen auf und sind damit als Tiermodell für die Entfernung von Lipofuszin bei trockener AMD geeignet.

 

Teilprojekt 4

Synovo GmbH Paul-Ehrlich-Str. 15 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Michael Burnet 07071 964325 01GQ1422C 425.782 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Synovo wird die Projektpartner bei der Suche und Entwicklung geeigneter Kandidaten für den Lipofuszin-Abbau mittels small molecule API-Synthese unterstützen: Experimentalformulierung zur Anwendung an Auge und Gehirn, Pharmakokinetik und in vivo-Verteilung, begleitende Bioanalytik, Metabolismus und Metaboliten-Identifizierung, Toxikologie und Tiermodelle. In der Praxis bedeutet das: Unterstützung, Remofuscin und seine Analoga als RPE- und Gehirn-Therapeutika zu formulieren; Unterstützung bei Erforschung des Wirkmechanismus durch bio-analytische und physikalische Messungen; Bestimmung der ZNS-Durchlässigkeit potenzieller Kandidaten für Tiermodelle; Vorbereitung aktiver Analoga zur Kandidatenauswahl über pharmakologisches Screening. In diesem Projekt soll gezeigt werden, dass die Anwesenheit einer niedermolekularen Verbindung ausreicht, die Entfernung der Metaboliten zu katalysieren, gegen deren Speicherung der menschliche Körper derzeit zu kämpfen hat.

 

Verbundprojekt: Anregung des Hippocampus bei älteren Menschen

In diesem Verbundprojekt wird erforscht, inwiefern Stoffwechselstörungen und deren Folgen – beispielsweise Fettleibigkeit, Bluthochdruck und ein hoher Blutzuckerspiegel – die Gedächtnisleistungen bei älteren Personen beeinträchtigen. Die Untersuchungen konzentrieren sich dabei auf einen speziellen Bereich des Gehirns, den Hippocampus. Dieser Gehirnbereich spielt unter anderem für das Erinnerungsvermögen und für die räumliche Orientierung eine sehr wichtige Rolle. Durch körperliche Aktivität und durch das Trainieren von kognitiven Gehirnfunktionen soll die Funktion des Hippocampus angeregt werden. Hierdurch könnte der schädliche Einfluss von Stoffwechselstörungen abgemildert werden. Diese Hypothese soll geprüft werden. Außerdem wird untersucht, wie sich Ernährungsformen - wie zum Beispiel fettreiche Ernährung - auf die Neubildung von Nervenzellen bei Erwachsenen und auf das Gehirn auswirken. In einem weiteren Projektteil wird die Wirkung von Beta-Amyloid-Proteinablagerungen auf Gehirnleistungen untersucht. Diese Proteinablagerungen stehen im Verdacht, zum Absterben von Nervenzellen beizutragen. Sie werden daher auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Entsprechende Ablagerungen sind aber auch in mehr als 20 Prozent der noch gesunden älteren Personen vorhanden. Es soll daher erforscht werden, inwiefern diese Proteinablagerungen die Struktur, die Funktion, den Stoffwechsel und die Anpassungsfähigkeit des alternden Gehirns beeinflussen. Schließlich wird untersucht, welchen Einfluss eine Kombination beider Risikofaktoren, also Stoffwechselstörungen und erhöhte Proteinablagerungen, auf das Gehirn hat. Die Ergebnisse dieses Verbundprojektes können dazu beitragen, auf der Basis von gesicherten wissenschaftlichen Daten Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil zu geben. Darüber hinaus sollen Interventionen entwickelt werden, die die Leistung des Hippocampus anregen.

Teilprojekte 1, 3, 4 und 5

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Standort Magdeburg Leipziger Str. 44, Haus 15 39120 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Emrah Düzel 0391 672-5050 01GQ1421A 2.628.606 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Körperliche und kognitive Inaktivität sowie Stoffwechselstörungen (metabolisches Syndrom, „MetS") sind wichtige Risikofaktoren einer neurodegenerativen Erkrankung sowie einer kognitiven Verschlechterung im normalen Alterungsprozess. In diesem Vorhaben wird erforscht, wie MetS die neuronale Plastizität im Hippokampus modifiziert und dabei von Amyloidablagerungen beeinflusst wird. In eng aufeinander abgestimmten tierexperimentellen (TP 3, 4, 5) und humanen (TP 1) Untersuchungen wird untersucht, ob MetS und Amyloidablagerungen die neuronale und vaskuläre Plastizität älterer Menschen und bei Mäusen die Bildung neuer Nervenzellen (adulte Neurogenese) sowie den Umbau der extrazellulären Matrix beeinflussen, und ob eine Modifizierung von Insulinsignalwegen und deren epigenetische Regulation mit diesen Plastizitätseffekten in Verbindung steht. TP 1 untersucht ob bei älteren Erwachsenen die Interaktion von MetS und Amyloidablagerungen (Amyloid-PET) Kognition beeinträchtigt und inwieweit eine kombinierte körperliche und kognitive Intervention dem entgegen wirkt. Erfasst werden neuronale und vaskuläre Plastizität (strukturelles und funktionelles MRI), Glukosestoffwechsel (FDG-PET) und Serumparameter. TP 3 soll zeigen, ob und wie in Mäusen metabolische Parameter mit der Neubildung von Nervenzellen („Adulte Neurogenese") im erwachsenen Hippokampus korrelieren. TP 4 soll zeigen ob in alten Mäusen epigenetische Mechanismen wie der Histon-acetylierung und/oder DNA-methylierung mit kognitiver Funktion korrelieren. Ein Fokus liegt auf dem Insulinsignalgebungsprotein IGFBP7 und epigenetischen Signaturen der Alternsdemenz als Biomarker in humanen Blutproben. TP 5 untersucht das Zusammenspiel von Insulinsignalgebung und der Umgestaltung der extrazellulären Matrix (EZM). In Mausmutaten denen entsprechende Signal-/Gerüstmoleküle wird Training-induzierte Plastizität untersucht und pharmakologisch manipuliert.

 

Teilprojekt 2

Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. (MPG), vertreten durch das Max-Planck-Institut für Bildungsforschung Lentzeallee 94 14195 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulman Lindenberger 030 82406-572 01GQ1421B 501.653 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Der HC ist anfällig für Hypertonie und metabolische Dysfunktion und besitzt das Potenzial für adulte Neurogenese. Dieses Teilprojekt wird in einer Interventionsstudie 200 ältere Probanden zufällig vier Gruppen zuordnen: Sprachtraining (ja/nein) x aerobes Fitnesstraining (ja/nein). Beim Sprachtraining werden die Teilnehmer eine Sprache durch tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Unterricht lernen. Der Fokus der Auswertungen liegt auf Korrelaten der Plastizität des HC im Alter. Teilnehmer sind ca. 400 ältere Erwachsene der Berliner Altersstudie II (n = 1600), die an einer MRT-Untersuchung teilnehmen können und wollen. In der Ausgangsuntersuchung werden strukturelle Merkmale des HC in Beziehung gesetzt zu: 1) kardiovaskulärem Status, metabolischen Markern und genetischen Varianten; 2) kognitiven Funktionen; 3) subjektivem Gesundheitszeithorizont und Neuigkeitspräferenz. Es werden Merkmalskombinationen identifiziert, die HC-Subfeld-Volumina und kognitive Fähigkeiten vorhersagen. Die Hauptuntersuchung erfolgt an einer Zufallsteilstichprobe von ca. 200 Probanden, die zufällig den oben genannten vier Gruppen zugeordnet werden. Durchgeführt werden kognitive und fitnessbezogene Interventionen, die das Konzept des aktiven Alterns experimentell simulieren, indem sie die Plastizität des assoziativen Gedächtnisses und der HC-Subfelder und deren Modulation durch vaskuläre, metabolische und genetische Risiken erkunden. Die Teilnehmer erlernen in sechs Monaten eine Sprache durch intensives tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Sprachunterricht und erhalten Gelegenheit, ihre aerobe Fitness durch Besuch eines Fitnessstudios zu erhöhen. Zur Feststellung trainingsbedingter Veränderungen des HC werden vor und nach der Intervention sMRT-Untersuchungen durchgeführt. Dabei sollen die HC-Subfeld-Volumina in Beziehung gesetzt werden zu kognitiven Funktionen wie Mustertrennung, Mustervervollständigung, Neuigkeitserkennung, Merkmalsbindung und räumlicher Navigation.

 

Teilprojekt 6

Universitätsklinikum Würzburg Institut für Klinische Neurobiologie Versbacherstr. 5 97078 Würzburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Sendtner 0931 201-44000 01GQ1421C 509.951 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Der Wachstumsfaktor Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein wichtiger Regulator neuronaler Plastizität im Hippocampus und anderen Bereichen des Gehirns. Die Expression von BDNF wird durch körperliche Aktivität im Hippocampus hochreguliert. Ziel des Projekts ist es, die Einflüsse von Altern und veränderter IGF-1 Aktivität in dieser Regulationsachse zu untersuchen. Dazu sollen Mäuse untersucht werden, in denen BDNF und der IGF-1 Rezeptor im Hippocampus konditionell ausgeschaltet werden, ebenso Mäuse, bei denen das inhibitorische IGF-1 Bindeprotein IGFBP5 im postnatalen Nervensystem überexprimiert wird. In solchen Mausmodellen soll die Rolle von BDNF and IGF-I bei der Vermittlung der Effekte körperlicher Aktivität im Alter von 6 Monaten (Erwachsenenalter) und im hohen Alter (mehr als 12 Monate) untersucht werden, sowohl in Bezug auf Veränderungen kognitiver Fähigkeiten als auch auf funktionelle Aspekte und die Atrophie des Hippocampus. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten die Grundlage für zukünftige klinische Studien sein, in denen Patienten mit altersabhängigen kognitiven Störungen mit BDNF oder IFG-1 behandelt werden. Ziel des Projekts ist es, die Rolle des Wachstumsfaktors IGF-I bei der Vermittlung neuronaler Plastizität im Hippocampus nach körperlicher Aktivität in alternden Mäusen aufzuklären. So soll ein Beitrag dazu geleistet werden, die Mechanismen aufzuklären, wie körperliche Aktivität kognitive Prozesse und vor allem die Veränderung kognitiver Prozesse im Alter beeinflusst.

 

Teilprojekt 7

Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) Brenneckestr. 6 39118 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Michael Kreutz 0391 6263-94181 01GQ1421D 483.750 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Dieses Vorhaben wird zwei zentrale Hypothesen untersuchen: Zum einen wird die Hypothese überprüft, dass die Ablagerung von Amyloid-beta im Gehirn direkt zur Insulin-Resistenz beiträgt und dass umgekehrt die Insulin-Resistenz die Amyloid-beta-Ablagerung und damit das Risiko für eine Alzheimer-Demenz erhöht. Zum anderen wird der Hypothese nachgegangen, dass die synaptische Signalwirkung vor allem im Hippocampus ein zentrales Bindeglied zwischen dem Metabolischen Syndrom und dem kognitiven Abbau im Alter ist und dass die Amyloidose ein wesentlicher Bindefaktor für kognitive Einschränkungen ist. Für diese Arbeiten soll ein neues Tiermodell etabliert werden, mit dem solche Untersuchungen durchgeführt werden können. Zunächst wird die Topologie von Insulin-Signalwegen in der Postsynapse aufgeklärt. Hierzu wird moderne Proteom-Analytik verwendet. Im nächsten Schritt wird untersucht, mit welchen Mechanismen das metabolische Syndrom kognitiven Abbau vermittelt und ob dieser Abbau durch physisches und kognitives Training bzw. pharmakologische Interventionen aufgehalten werden kann. Parallel hierzu wird erforscht, ob die Amyloid-Ablagerung ein wichtiger Risikofaktor für synaptische Insulinresistenz im Hippocampus ist. Die Projektergebnisse könnten dazu beitragen, molekulare Eintrittspunkte für eine Pharmakotherapie zu identifizieren, die ein erfolgreiches Altern unterstützen kann. Es wird erwartet, dass das Projekt wichtige Ergebnisse für Interventionen in einer Hochrisikopopulation für kognitiven Abbau und Demenz im Alter liefern wird.

 

Verbundprojekt: Die neurobiologischen Grundlagen Polyamin-induzierter Protektion gegen altersassoziierte Einschränkungen der Gedächtnisfunktionen (SMARTAGE)

In diesem Verbund werden altersbedingte Einschränkungen der Gedächtnisfunktionen untersucht. Erforscht werden soll die Möglichkeit, die Entwicklung dieser Gedächtniseinschränkungen durch Nahrungsergänzungsmittel zu beeinflussen. Polyamine sind bestimmte Moleküle, die für Zellen zum Überleben und zum Wachsen erforderlich sind. Sie werden sowohl körpereigen produziert als auch mit der Nahrung aufgenommen. Ihre Menge in den Zellen des Körpers sinkt jedoch mit dem Alter. Kürzlich konnte bei Fruchtfliegen gezeigt werden, dass einfaches Zufüttern von Polyaminen die Tiere effektiv vor altersbedingten Einschränkungen der Gedächtnisfunktionen schützt. Hier soll daher die besondere Rolle von Polyaminen auch im alternden menschlichen Gehirn untersucht werden. Während im ersten Teil der durchgeführten Versuche die molekularen und zellulären Mechanismen der Polyamin-Wirkung in Tiermodellen untersucht werden, sollen die Erkenntnisse daraus im zweiten Teil in einer Studie zur Wirkung einer nichtmedikamentösen, polyaminreichen Nahrungsergänzung (Weizenkeimextrakt) bei älteren Menschen mit erhöhtem Demenzrisiko durchgeführt werden. Effekte dieser Nahrungsergänzung auf zelluläre Reinigungsprozesse, kognitive Leistungen und zugrunde liegende biologische Mechanismen sollen bestimmt werden.

Teilprojekte der FU Berlin

Freie Universität Berlin Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie Institut für Biologie Schwendenerstr. 1 14195 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stephan J. Sigrist 030 838-56940 01GQ1420A 470.131 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Ziel des Verbundprojektes ist es, die molekularen Mechanismen der Entwicklung altersassoziierter Einschränkungen der Gedächtnisfunktionen (AMI) aufzuklären und neue Strategien der pharmakologischen Interferenz mit AMI insbesondere durch Polyamine zu entwickeln. Von Seiten der Freien Universität Berlin werden hier vor allem biochemische, molekularbiologisch-genetische, elektrophysiologische und zellbiologische Expertise, einschließlich modernster Methoden der höchst-auflösenden Lichtmikroskopie (z.B. STED) eingebracht. Das Arbeitsprogramm für das Projekt lässt sich in folgende Abschnitte gliedern, wobei sich die Bearbeitung einzelner Themen zeitlich überschneiden wird: 1. Nährstoff-"Signaling", Polyamine und Autophagie in der Proteostase alternder Synapsen: In diesem Abschnitt des Projekts kommen biochemische und zellbiologische Methoden zum Einsatz, um die altersbedingten Änderungen bei synaptischer Proteostase und Autophagie zu untersuchen. Außerdem wird der Einfluss von Polyaminen  in der Regulation von synaptischer Proteostase und AMI untersucht. 2. Bildgebende Darstellung synaptischer Struktur und synaptischen "Signalings" im gealterten Hippocampus: In diesem Abschnitt werden die altersabhängigen Veränderungen an synaptischen Strukturen im Hippocampus gealterter Mäuse mit Hilfe höchst-auflösender Mikroskopietechnik (z.B. STED) untersucht. 3. Einfluss von Polyaminen auf funktionelle neuronale Netzwerke im Hippocampus von gealterten Mäusen: In diesem Abschnitt wird die Fragestellung analysiert, ob in vivo-Gabe von Polyaminen (wie z. B. Spermidin) in Mäusen in der Lage ist, Defekte der Langzeitpotenzierung in gealterten Tieren zu verhindern. Es sollen auch vergleichende Verhaltensstudien durchgeführt werden.

 

Teilprojekte der Charité - Universitätsmedizin Berlin

Charité - Universitätsmedizin Berlin NeuroCure Clinical Research Center (NCRC) Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Dietmar Schmitz 030 450-539054 01GQ1420B 989.527 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Mit Methoden der zellulären Elektrophysiologie sowie im Verhaltensexperiment am Tiermodell sollen Mechanismen identifiziert werden, die auf der Ebene des neuronalen Netzwerkes der Hippokampusformation altersbedingt verändert sind; neuronale Rhythmen werden insbesondere im Hippokampus als Voraussetzung von Lernprozessen und Gedächtnis angesehen. Bisher ungeklärt ist, welche zellulären und synaptischen Veränderungen der altersbedingten Schwächung dieser Rhythmen zugrunde liegen. Es soll insbesondere der Effekt von Polyaminen auf das neuronale Netzwerk auf Ebene einzelner Synapsen und der Neuronenpopulation sowie die Lernfähigkeit in Verhaltenstests untersucht werden. Es soll eine Studie zur Wirkung einer nichtmedikamentösen polyaminreichen Nahrungsergänzung (Weizenkeimextrakt) bei älteren Menschen mit erhöhtem Demenzrisiko durchgeführt werden. Effekte dieser Nahrungsergänzung auf zelluläre Reinigungsprozesse, kognitive Leistungen und zugrunde liegende biologische Mechanismen sollen bestimmt werden. Zur Aufklärung der Wirkung werden u.a. Veränderungen von kognitiven Leistungen, funktionellen und strukturellen Hirnprozessen, vaskulären Prozessen, neurodegenerativen Prozessen und peripheren Markern im Blutplasma (Entzündungs- und neurotrophe Faktoren) sowie die Interaktion mit genetischen Faktoren gemessen.

 

Teilprojekte des FMP

Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Volker Haucke 030 94793-100 01GQ1420C 438.924 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Das Vorhaben dient der Aufklärung der molekularen Zusammenhänge zwischen Autophagie und synaptischer Proteostase. Es soll geklärt werden, inwieweit Störungen dieser Prozesse an der AMI beteiligt sind und ob Nährstoff-Signaling über Polyamine oder äquivalente Eingriffe in Signalprozesse vor AMI schützen oder diese sogar umkehren können. Langfristig könnten aus dem Projekt neue therapeutische Ansätze zur Behandlung altersbedingter Gedächtnisstörungen erwachsen. Die Abteilung Molekulare Pharmakologie und Zellbiologie des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) ist an drei der vier Teilprojekte des geplanten Verbundes beteiligt. Der Fokus der FMP-Forschung liegt auf der molekularen und funktionellen Analyse synaptischer Kontakte, insbesondere im Hippokampus, und deren Veränderung während des Alterns. Dazu werden biochemische, molekularbiologisch-genetische, elektrophysiologische und zellbiologische Expertise sowie modernste Methoden der hochauflösenden Lichtmikroskopie angewandt. So sollen Veränderungen der synaptischen Proteinzusammensetzung während des Alterns analysiert und deren Zusammenhang mit dem Status der Autophagie und der Proteostase an zentralen Synapsen aufgeklärt werden. Als Modellsystem werden am FMP Mausmodelle sowie akute und organotypische hippokampale Schnitte aus jungen, gealterten und gealterten, Polyamin-behandelten Mäusen zum Einsatz kommen.

 

Teilprojekte der MH Hannover

Medizinische Hochschule Hannover Zentrum Physiologie Institut für Neurophysiologie Zelluläre Neurophysiologie (OE 4230) Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Evgeni Ponimaskin 0511 532-4858 01GQ1420D 458.640 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Das Vorhaben dient der Aufklärung der molekularen Zusammenhänge zwischen Autophagie und synaptischer Proteostase. Das Arbeitsprogramm für das Projekt lässt sich in folgende Abschnitte gliedern, wobei sich die Bearbeitung einzelner Themen zeitlich überschneiden wird: 1. Nährstoff-"Signaling", Polyamine und Autophagie in der Proteostase alternder Synapsen: In diesem Abschnitt des Projekts kommen biochemische und zellbiologische Methoden zum Einsatz, um die altersbedingten Änderungen bei synaptischer Proteostase und Autophagie zu untersuchen. Außerdem wird der Einfluss von Polyaminen  in der Regulation von synaptischer Proteostase und AMI untersucht. 2. Bildgebende Darstellung synaptischer Struktur und synaptischen Signalings am gealterten Hippocampus: In diesem Abschnitt werden die altersabhängigen Veränderungen an synaptischen Strukturen im Hippocampus gealterter Mäuse mit Hilfe hochauflösender Mikroskopietechnik (z.B. auch STED) untersucht. Im Bereich des funktionellen "Imagings"  werden optische Sensoren für  Nährstoff-"Signalling" und autophagische Regulation zum Einsatz kommen und die Spiegel an cAMP und Ca2+ analysiert.

 

Teilprojekte der arivis AG

arivis AG - Büro Rostock Kröpeliner Str. 54 18055 Rostock

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Christian Götze 0381 461393-11 01GQ1420E 336.823 EUR 01.07.2015 - 30.06.2020

Ziel des Teilprojekts ist es, den Partnern im Verbundprojekt sowohl die technische Software-Infrastruktur als auch die algorithmischen Verfahren zur Verfügung zu stellen, um die Bilddaten quantitativ auswerten und vergleichen zu können. Dazu wird ein verteiltes Softwaresystem zur Ablage und Verwaltung der Bilddaten erarbeitet. Diese Software wird sowohl die Suche nach Bildern, ihre Visualisierung als auch die Analyse der Bilddaten erlauben. Die Arbeit mit den Bilddaten erfolgt dabei zum größten Teil über Schnittstellen im Webbrowser. Auf Basis dieser Infrastruktur werden parallel konkrete Bildverarbeitungs-Algorithmen zur vergleichenden quantitativen Analyse der aufgenommenen Bilddaten entwickelt. Die im Teilprojekt durchzuführenden Arbeiten sind in klar voneinander abgegrenzte Arbeitspakete strukturiert, die aufeinander aufbauen. In AP1 wird gemeinsam mit den Projektpartnern und aufbauend auf den vorhandenen Konzepten und Erfahrungen die konkrete Definition des verteilten Analysesystems erstellt. Auf Basis dieser Definition werden in den folgenden Paketen die Konzepte für das webbasierte Managementsystem (AP2), das Import/Export-Subsystem (AP3) sowie das verteilte Ablage-Subsystem (AP4) erstellt und prototypisch implementiert. Parallel werden algorithmische Lösungen für Analyse-Aufgaben erarbeitet (AP5), um die konkreten Aufgabenstellungen der Verbundpartner zu lösen. Mit diesen Grundlagen werden in AP6 Konzepte für die verteilte Analyse der Bilddaten erarbeitet, die dann in AP7 in Verfahren für die webbasierte Analyse und Visualisierung ausgearbeitet werden.

 

b) Abgeschlossene Vorhaben