LiSyM - Forschungsnetz Systemmedizin der Leber
| 2014 |
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| Förderzeitraum: | 2016 – 2020 |
| Gesamtvolumen: | 20 Mio. EUR |
| Geförderte Projekte: | 4 Verbundvorhaben, 4 Nachwuchsgruppen sowie ein Programm-Management/Daten-Management, insgesamt 27 Zuwendungsempfänger |
LiSyM - Verbundprojekt: Pillar I - Metabolischer Frühschaden (EMI)
LiSyM - Verbundprojekt: Pillar II - Chronische Lebererkrankungen (CLD)
LiSyM - Verbundprojekt: Pillar III - Regeneration und Reparatur in Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF)
LiSyM - Verbundprojekt: Pillar IV - Entwicklung computergestützter Diagnosewerkzeuge zur Früherkennung und Evaluation veränderter Leberfunktion (LiFuDi)
LiSyM - Nachwuchsgruppe: MGP - Modellgesteuerte Pharmakotherapie bei chronischen Lebererkrankungen
LiSyM - Nachwuchsgruppe: Hedgehog Signalweg - Ein neuer Regulator des Leberstoffwechsels
LiSyM - Nachwuchsgruppe: MM-PLF - Multiskalenmodelle der Leber für Personalisierte Leberfunktionstests
LiSyM - Nachwuchsgruppe: MSIM - Molekulare Mechanismen der Steatose
LiSyM - Datenmanagement: Datenintegration, Modellierung, SOP Management für die Systemmedizin der Leber
1. Ziele der Fördermaßnahme
Die Fördermaßnahme „LiSyM – Forschungsnetz Systemmedizin der Leber“ verfolgt das Ziel, Schlüsselprozesse zu identifizieren, die zur Entstehung von Lebererkrankungen führen. Auf dieser Basis könnten dann Patientinnen und Patienten in Risikogruppen eingeordnet sowie optimierte Behandlungsverfahren entwickelt werden. Das Forschungsnetz LiSyM baut auf dem von 2010 bis 2015 vom Bundesforschungsministerium geförderten Kompetenznetz „Die Virtuelle Leber“ auf.
In vier Forschungsschwerpunkten wird der Verlauf krankheitsbedingter Veränderungen der Leberfunktion bis hin zum Organversagen untersucht
- Forschungsschwerpunkt 1: Metabolischer Frühschaden
- Forschungsschwerpunkt 2: Chronische Lebererkrankungen
- Forschungsschwerpunkt 3: Regeneration und Reparatur eines Leberversagens, das vom akuten Schub einer chronischen Hepatitis ausgelöst wird (das sogenannte „akut-auf-chronische“ Leberversagen)
- Forschungsschwerpunkt 4: Früherkennung und Evaluation veränderter Leberfunktion.
Gefördert werden interdisziplinäre Kooperationen von Ärzten, Molekularbiologen und Bioinformatikern in Form von Forschungsverbünden und Nachwuchsgruppen. Dabei soll der Fokus auf eine übergeordnete, medizinisch relevante Fragestellung mit einem zukünftigen Anwendungspotential für die Diagnostik und Therapie gerichtet sein. Zur Steuerung des Forschungsnetzes ist – aufbauend auf den Erfahrungen des Kompetenznetzes „Die Virtuelle Leber“ – zudem ein Programm-Management eingerichtet worden.
2. Stand der Fördermaßnahme
Im Rahmen der Bekanntmachung vom Oktober 2014 wurden insgesamt vier Forschungsverbünde, vier Nachwuchsgruppen sowie ein Programm-Management/Daten-Management ausgewählt und zur Förderung empfohlen. Alle Projekte sind im Januar 2016 angelaufen.
3. Geförderte Projekte
a) Kurzbeschreibungen der laufenden Projekte
Verbundprojekt „LiSyM - Verbundprojekt: Pillar I - Metabolischer Frühschaden (EMI)“
Das Verbundprojekt Pillar I bearbeitet den Schwerpunkt „Metabolischer Frühschaden“. Insgesamt sind neun Partner an dem Projekt beteiligt. Der Verbund adressiert das klinische Problem der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung, die sowohl in Europa als auch in den USA mittlerweile die am häufigsten diagnostizierte Ursache einer chronischen Lebererkrankung ist. Im Speziellen werden die Mechanismen untersucht, die für den Übergang einer gutartigen Form der Fettleber in eine dauerhafte Entzündung der Leber verantwortlich sind. Aufbauend auf Ergebnissen aus der Vorgängermaßnahme „Die Virtuelle Leber“ werden die frühen Krankheitsereignisse auf mehreren Ebenen im Tiermodell und in Patientenproben erforscht und mathematisch modelliert. Auf diese Weise werden Computermodelle erarbeitet, die eine Aufklärung der grundlegenden Entwicklungsschritte der Fettleber erlauben.
Die Forschungsergebnisse werden einen Beitrag zur Entwicklung von Empfehlungen für Therapieentscheidung und Therapieoptimierung bei Patienten mit nicht alkoholischer Fettlebererkrankung leisten und dabei helfen, Indikatoren zu identifizieren, mit deren Hilfe die Dringlichkeit einer Lebertransplantation abgeschätzt werden kann.
Teilprojekt Dresden I
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Technische Universität Dresden |
Leiter: |
Prof. Dr. Jochen Hampe |
Teilprojekt Greifswald
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Universitätsmedizin Greifswald |
Leiter: |
Prof. Dr. Lars Kaderali |
Teilprojekt Dresden II
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Technische Universität Dresden |
Leiter: |
Dr. Lutz Brusch |
Teilprojekt Berlin
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiterin: |
Prof. Dr. Edda Klipp |
Teilprojekt Leipzig
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Universität Leipzig |
Leiter: |
Dr. Stefan Höhme |
Teilprojekt Kiel
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Christian-Albrechts-Universität zu Kiel - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein |
Leiter: |
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Teilprojekt Stuttgart
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Robert Bosch Gesellschaft für medizinische Forschung mbH |
Leiter: |
Prof. Matthias Schwab |
Teilprojekt Dresden III
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Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik |
Leiter: |
Prof. Dr. Marino Zerial |
Teilprojekt Leverkusen
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Bayer Technology Services GmbH |
Leiter: |
Dr. Lars Kuepfer |
Verbundprojekt „LiSyM - Verbundprojekt: Pillar II - Chronische Lebererkrankungen (CLD)“
Das Verbundprojekt Pillar II bearbeitet den Schwerpunkt „Chronische Lebererkrankungen“. Insgesamt sind sieben Partner an dem Projekt beteiligt. Der Verbund untersucht dauerhafte Leberschädigungen als Ursache für die Entwicklung einer Leberfibrose. Bei einer Leberfibrose wird das Funktionsgewebe der Leber teilweise durch Narbengewebe verdrängt; bleibt eine Leberfibrose unbehandelt, entwickelt sich aus ihr fast zwangsläufig eine Leberzirrhose. In diesem Krankheitsstadium kann die Leber ihre Stoffwechsel- und Entgiftungsfunktionen nicht mehr richtig ausführen und es kommt im letzten Schritt zu einem Leberversagen. Daher ist eine frühzeitige Behandlung der Leberfibrose von großer Wichtigkeit.
Das Verbundprojekt erforscht nun die Schlüsselprozesse, die der Entstehung und dem Fortschreiten einer Leberfibrose zugrunde liegen. So werden die strukturellen Veränderungen in der Leberarchitektur während der verschiedenen Krankheitsstadien auf Zell-, Gewebe- und Organebene mit verschiedenen Methoden visualisiert und quantifiziert. Mit den Versuchsergebnissen werden anschließend Computermodelle erstellt, mit denen die Entwicklungsschritte einer Leberfibrose bis hin zur Leberzirrhose dargestellt und untersucht werden. Auf diese Weise können Behandlungsmaßnahmen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen optimiert und zudem Indikatoren identifiziert werden, mit deren Hilfe der jeweilige Krankheitsgrad festgestellt werden kann.
Teilprojekt Bremen
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Fraunhofer-Institut für Bildgestützte Medizin (MEVIS) |
Leiter: |
Prof. Dr. Tobias Preusser |
Teilprojekt Aachen
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Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen - Fakultät 10 - |
Leiter: |
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Teilprojekt Heidelberg
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiterin: |
Prof. Dr. Ursula Klingmüller |
Teilprojekt Mannheim
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Prof. Dr. Steven Dooley |
Teilprojekt Dortmund
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Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. |
Leiter: |
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Teilprojekt Düsseldorf
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf |
Leiter: |
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Teilprojekt Freiburg
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Jens Timmer |
Verbundprojekt „LiSyM - Verbundprojekt: Pillar III - Regeneration und Rapair in Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF)“
Das Verbundprojekt Pillar III bearbeitet den Schwerpunkt „Regeneration und Reparatur eines Leberversagens“. Insgesamt sind neun Partner an dem Projekt beteiligt. Der Verbund untersucht akutes Organversagen bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (Acute-on-Chronic Liver Failure), welches die häufigste Todesursache bei dieser Patientengruppe darstellt. Von großer Bedeutung für eine erfolgreiche Behandlung sind Früherkennung und Identifizierung von Risikopatienten.
Das Verbundprojekt hat das Ziel, Schlüsselmechanismen zu identifizieren, die zum einen den Krankheitsverlauf und zum anderen die Leberregeneration und -reparatur beeinflussen. So werden zeitaufgelöste Analysen in akut-geschädigten Lebern im Tiermodel und mit Patientenmaterial durchgeführt. Mit den Versuchsergebnissen werden anschließend Computermodelle erstellt, die eine Simulation der genannten Prozesse ermöglichen. Mit Hilfe dieser Modelle können dann Biomarker zur Einordnung der Patienten in Risikogruppen identifiziert sowie Behandlungsverfahren zur Leberregeneration entwickelt werden. Auf diese Weise können künftige Therapiemaßnahmen bei Patienten mit akutem Leberversagen bei chronischen Lebererkrankungen nachhaltig optimiert werden.
Teilprojekt Heidelberg
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiterin: |
Prof. Dr. Ursula Klingmüller |
Teilprojekt Mannheim
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Prof. Dr. Steven Dooley |
Teilprojekt Dortmund
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Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. |
Leiter: |
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Teilprojekt Düsseldorf
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf |
Leiter: |
Prof. Dr. Johannes Bode |
Teilprojekt Neuherberg
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Helmholtz Zentrum München |
Leiter: |
Prof. Fabian Theis |
Teilprojekt Freiburg
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Jens Timmer |
Teilprojekt Heidelberg
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Dr. Oliver Sedlaczek |
Teilprojekt München
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Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München |
Leiter: |
Prof. Dr. Percy Knolle |
Teilprojekt Homburg
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Universität des Saarlandes |
Leiter: |
Prof. Dr. Frank Lammert |
Verbundprojekt „LiSyM - Verbundprojekt: Pillar IV - Entwicklung computergestützter Diagnosewerkzeuge zur Früherkennung und Evaluation veränderter Leberfunktion (LiFuDi)“
Das Verbundprojekt Pillar IV bearbeitet den Schwerpunkt „Früherkennung und Evaluation veränderter Leberfunktion“. Insgesamt sind zwei Partner an dem Projekt beteiligt. Der Verbund beschäftigt sich mit der Verbesserung der Leberdiagnostik. Derzeit gibt es nur sehr begrenzte Möglichkeiten, eine Fettleber zu diagnostizieren oder eine Prognose über die Leberfunktion von Fettleberpatienten abzugeben. Bislang ist hier nach wie vor die invasive Biopsie der Goldstandard bei einer Analyse des Organzustandes.
Das übergeordnete Ziel des Projektes ist nun die Entwicklung eines räumlich aufgelösten 3D-Leberfunktionsmodells als systemmedizinische Methode zur Leberdiagnostik. Dazu soll die Multiskalen-Modellierung des Leberstoffwechsels und des Organaufbaus mit nicht-invasiv erzeugten Daten aus Leberfunktionstests und bildgebenden Verfahren vereint werden. Damit wäre es dann künftig möglich, Veränderungen in der Durchblutung, im Organaufbau oder in der Stoffwechselweg-Aktivität der Leber festzustellen. Ärzte würden stark von der Möglichkeit profitieren, örtliche Veränderungen im Zentralstoffwechsel der Leber zu erkennen, da dadurch der Schweregrad einer Erkrankung besser abzuschätzen wäre. Die Prognose des Krankheitsverlaufs und die funktionale Charakterisierung des potentiellen Restorgans vor einer partiellen Entfernung der Leber wären künftig ebenfalls mit wesentlich einfacheren Mitteln möglich.
Teilprojekt Berlin I
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Charité - Universitätsmedizin Berlin |
Leiter: |
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Teilprojekt Berlin II
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Max-Planck-Institut für molekulare Genetik |
Leiter: |
Dr. David Meierhofer |
Nachwuchsgruppe „LiSyM - Nachwuchsgruppe: MGP - Modellgesteuerte Pharmakotherapie bei chronischen Lebererkrankungen“
Das Nachwuchsgruppenprojekt MGP zielt darauf ab, mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes neuartige therapeutische Interventionen zu entwickeln und die Vorhersagbarkeit der zu erwartenden Wirksamkeit für chronische Lebererkrankungen zu verbessern. Damit ist das Projekt thematisch an den zweiten Forschungsschwerpunkt angegliedert.
Im Zuge des Projekts sollen Modelle zur Optimierung der medikamentösen Behandlung bei chronischem Leberversagen entwickelt werden. Mit den bereits bestehenden systembio-logischen Modellen, die vom Projektleiter entwickelt wurden, kann bereits vorhergesagt werden, in welchem Umfang spezifische Leberschädigungen zu einer Einschränkung der Organfunktion führen. Die Weiterentwicklung und Verbesserung dieser bestehenden Modelle wird in zweifacher Hinsicht erfolgen. Zum einen sollen im Rahmen des Forschungsprojektes integrierte physiologisch-basierte Modelle, die die medikamentöse Behandlung bei chronischen Lebererkrankungen optimieren, weiterentwickelt werden. Darüber hinaus sollen modellunterstützte Therapieformen der Hyperammonämie – einer Ammoniakerhöhung im Blut aufgrund eines gestörten Harnstoffzyklus in der Leber – vorangebracht werden.
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Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. |
Leiter: |
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Nachwuchsgruppe „LiSyM - Nachwuchsgruppe: Hedgehog Signalweg - Ein neuer Regulator des Leberstoffwechsels“
Das Nachwuchsgruppenprojekt zum Hedgehog-Signalweg zielt darauf ab, Schlüsselprozesse zu identifizieren, die bei der Entstehung der nicht alkoholischen Fettleber (NAFLD) und deren Weiterentwicklung zur nicht alkoholischen entzündlichen Fettleber (NASH) eine zentrale Rolle spielen. Damit ist das Projekt thematisch an den vierten Forschungsschwerpunkt angegliedert.
Im Fettstoffwechsel der Leber spielt der sogenannte Hedgehog-Signalweg, ein Signal-übertragungsweg, durch den Zellen auf äußere Signale reagieren können, eine zentrale Rolle. Diese Rolle soll im Rahmen des vorliegenden Projektes während der Entwicklung einer gutartigen Fettleber zur nicht alkoholischen Fettleber bzw. zur entzündlichen Fettleber näher untersucht werden. Zu diesem Zweck ist geplant, anhand von Tiermodellen und Patientenmaterial den Hedgehog-Signalweg zu charakterisieren und mathematisch zu modellieren.
Diese Untersuchungen legen den Grundstein für den klinischen Einsatz neuer diagnostischer Marker, um das individuelle Risiko von Patienten, an einer nicht alkoholischen Fettleber zu erkranken, besser prognostizieren und früher präventive Maßnahmen ergreifen zu können.
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Universität Leipzig |
Leiterin: |
Dr. Madlen Matz-Soja |
Nachwuchsgruppe „LiSyM - Nachwuchsgruppe: MM-PLF - Multiskalenmodelle der Leber für Personalisierte Leberfunktionstests“
Das Nachwuchsgruppenprojekt MM-PLF zielt darauf ab, die Quantifizierung der Leberfunktion klinisch nutzbar zu machen. Damit ist es thematisch an den vierten Forschungsschwerpunkt angegliedert.
Im Zuge des Projektes soll ein standardisiertes Multiskalen-Modell der menschlichen Leber etabliert werden, das eine verbesserte Auswertung der derzeitigen quantitativen Leberfunktionstests erlaubt. Zur Entwicklung dieses computerbasierten Modells sollen morphologische und physiologische Informationen von verschiedenen bildgebenden Verfahren wie Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) genutzt werden. Innerhalb des Projekts sollen drei Hauptanwendungen untersucht werden: die normale Leberfunktion (hinsichtlich der individuellen Ausscheidungskapazität des Einfachzuckers Galaktose), die Entgiftung von Medikamenten und Medikamenten-Cocktails sowie die beeinträchtigte Leberfunktion (hinsichtlich Zirrhose und anderer Lebererkrankungen).
Die geplanten Untersuchungen werden dabei in enger Zusammenarbeit mit klinischen Partnern durchgeführt. Auf diese Weise soll das entwickelte Model auch schon ganz konkret für individualisierte Auswertungen von Patientendaten klinisch nutzbar gemacht werden.
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiter: |
Dr. Matthias König |
Nachwuchsgruppe „LiSyM - Nachwuchsgruppe: MSIM - Molekulare Mechanismen der Steatose“
Das Nachwuchsgruppenprojekt MSIM befasst sich thematisch mit dem Einfluss von Stoffwechselstörungen und Medikamentenwirkung auf eine - durch eine Fettleber bzw. entzündliche Fettleber - in ihrer Funktion eingeschränkte Leber. Die dadurch hervorgerufenen Komplikationen können letztlich zu akutem Leberversagen führen. Damit ist das Projekt thematisch an den zweiten Forschungsschwerpunkt angegliedert.
Die derzeit vorhandenen Prognosewerkzeuge sind limitiert. Aus diesem Grunde soll im Zuge des Forschungsprojekts ein neues mathematisches Modell etabliert werden. Dieses soll den Zusammenhang zwischen den molekularen Stimuli der Fetttröpfchenbildung in der Leber und den beeinträchtigten Leberfunktionen korrekt simulieren. Neben den beeinträchtigten Leberfunktionen ist geplant auch gesteigerte Anfälligkeiten gegenüber akuten Noxen, Stoffen mit schädigender Wirkung auf ein Körperorgan, insbesondere in Fettleber-Patienten zu berücksichtigen. Hierzu werden die Organ-, Gewebe- und zelluläre Ebene in Korrelation zueinander gesetzt. Neben bildgebenden Verfahren ist vorgesehen auch mathematische Modellierungen zu verwenden. Das Ziel ist es, Klinikärzten zukünftig bessere Instrumente zur Vorhersage potentiell giftiger Medikamentenwirkungen in Fettleber-Patienten zur Verfügung zu stellen.
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Forschungsgesellschaft für Arbeitsphysiologie und Arbeitsschutz e.V. |
Leiter: |
Dr. Nachiket Vartak |
„LiSyM - Datenmanagement: Datenintegration, Modellierung, SOP Management für die Systemmedizin der Leber“
Für die Vielzahl der an der Fördermaßnahme beteiligten interdisziplinären Kooperationsprojekte ist ein zentrales Datenmanagement unverzichtbar, um die langfristige und nachhaltige Verfügbarkeit der Forschungsergebnisse zu gewährleisten. Das in dem vorliegenden Projekt zu entwickelnde Datenmanagementsystem soll daher eine Datenintegration über die Grenzen der Methoden, der Technologiebereiche und der biologischen Skalierungsebenen hinaus ermöglichen. Nur so ist die bestmögliche Integration klinischer und nicht-klinischer wissenschaftlicher Daten und Modelle gewährleistet. Die Arbeiten bauen im Wesentlichen auf dem Datenmanagementsystem des Vorläuferprogramms (Kompetenznetz DVL - Die Virtuelle Leber) auf. Die spezielle Herausforderung im vorliegenden Projekt liegt in der starken Ausrichtung des aktuellen LiSyM-Programms auf medizinische Anwendungen an der Schnittstelle zwischen klinischen und nicht-klinischen Partnern. Sobald die Forschungsergebnisse aus den anderen LiSyM-Verbundprojekten mit Hilfe des hier entwickelten Datenmanagementsystems aufgearbeitet sind, werden sie einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung von Empfehlungen für individuelle Therapieentscheidungen und Therapieoptimierungen bei Patienten mit Lebererkrankungen leisten.
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HITS gGmbH |
Leiter: |
Dr. Wolfgang Müller |