ERASysAPP - Angewandte Systembiologieforschung im europäischen Forschungsraum

Verbundprojekt „ERASysAPP - 2. Call - LEANPROT: Entwicklung einer Systembiologie-Plattform für die Entwicklung von lean-proteome-Escherichia coli-Stämmen“

Das Verbundprojekt LEANPROT, an dem sechs Partner aus Deutschland, Estland, Lettland und Norwegen beteiligt sind, beschäftigt sich mit Bakterien und deren biotechnologischen Nutzung. Es werden neue Wege der Prozessentwicklung gesucht, um bei der Entwicklung von Bioprozessen eine signifikante Kosten- und Risikosenkung zu erzielen. LEANPROT beabsichtigt, eine biologisch basierte Plattform zu entwickeln, um mit deren Hilfe Bakterienstämme zu verändern. Das Ziel dabei ist, die Leistung von Bioprozessen für die industrielle und pharmazeutische Biotechnologie wesentlich zu steigern. Hierfür werden biotechnologisch unwichtige Bakterien-Gene entfernt und durch produktionsrelevante Gene ersetzt. Dies führt zu einer effizienteren Nutzung von Energie für Bioprozesse. Das Forschungsvorhaben soll die Machbarkeit dieses Konzeptes demonstrieren. Angestrebt wird, Escherichia coli-Bakterienstämme so zu verbessern, dass sie danach eine mindestens 50 % höhere Produktivität bei der rekombinanten Proteinsynthese aufweisen.
Das Teilprojekt A der TU Berlin konzentriert sich auf die Entwicklung der Bakterienstämme sowie die Robustheitsanalyse unter prozessnahen Bedingungen. Dabei sollen Methoden der modellbasierten Versuchsplanung und Prozessoptimierung mit experimentellen Arbeiten gekoppelt werden. Im Teilprojekt B der Firma biotechrabbit GmbH soll – durch die Entwicklung einer ersten Generation rekombinanter Proteine – die neuartige Technologie auf breiter Basis getestet und die Grundlage für eine neuartige Produktionstechnologie gelegt werden.

Teilprojekt Berlin

Teilprojekt Hennigsdorf

Verbundprojekt „ERASysAPP - 2. Call - ROBUSTYEAST: Optimierung der Stoffwechselregulation in Hefestämmen für dynamische Produktionsbedingungen“

Das Verbundprojekt ROBUSTYEAST, an dem insgesamt vier Partner aus Deutschland, den Niederlanden und der Schweiz beteiligt sind, beschäftigt sich mit Mikroorganismen, die in großen Bioreaktoren eingesetzt werden. Diese Mikroorganismen sind an konstante Laborbedingungen adaptiert, in den großen Bioreaktoren jedoch Schwankungen in der Nährstoffversorgung ausgesetzt. Das wirkt sich negativ auf die Produktivität aus.
Das Ziel des Verbundprojektes ist es nun, mit Hilfe der experimentellen, im Labor gesteuerten Evolution Hefestämme zu züchten, die trotz Nährstoffschwankungen eine hohe Produktivität zeigen. Dazu wird das Konsortium zunächst zwei Nährstoffwechsel-Arten experimentell untersuchen. Die gewonnenen Daten werden dann mit der mathematischen Modellierung kombiniert. So können Eigenschaften des Stoffwechsels identifiziert werden, die die Hefestämme gegenüber den untersuchten, industriell relevanten Nährstoffschwankungen robust machen.
Der im Vorhaben verwendete Ansatz kommt ohne gentechnische Modifikation aus. Er ist daher auch im Lebensmittelbereich ohne potentielle Akzeptanzprobleme bezüglich gentechnisch veränderter  Organismen verwertbar.

Teilprojekt Magdeburg

Teilprojekt Berlin

Verbundprojekt „ERASysAPP - 2. Call - SYSTERACT: Systematische Umkonstruktion von Aktinomyceten zur fermentativen Produktion von neuen Naturstoffen“

Das Verbundprojekt SYSTERACT, an dem sechs Partner aus Deutschland, Schweden, Norwegen und den Niederlanden beteiligt sind, beschäftigt sich mit der Entwicklung neuer Antibiotika. Diese werden benötigt, um lebensbedrohliche Infektionen zu bekämpfen und dem wachsenden Problem der Antibiotikaresistenz entgegenzuwirken. Mit effizienten Hilfsmitteln soll der enorme, bislang noch weitgehend unerschlossene genetischen Fundus der mikrobiotischen Biovielfalt genutzt werden, um neue Wirkstoffe zu synthetisieren.
SYSTERACT möchte dafür einen integrativen und interdisziplinären systembiologischen Ansatz nutzen, um aus dem Modellorganismus Streptomyces coelicolor einen sogenannten "Superhost"-Stamm für die effiziente Produktion von bioaktiven Stoffen zu entwickeln. Mehrere Bakterienstämme sollen dabei umfassend ganzheitlich studiert und mathematisch modelliert werden. Durch das Einbringen von Genen soll die Produktion von Wirkstoffen verbessert und so schrittweise der Antibiotika-Synthesewege optimiert werden. Der daraus resultierende Superhost soll anschließend dazu verwendet werden, um neue potentielle bioaktive Wirkstoffe herzustellen, deren Synthesewege aus dem Genom unerforschter Streptomyces-Stämme abgeleitet wurden.
Es besteht ein großes wirtschaftliches Interesse an den zu erwartenden Forschungsergebnissen des Verbundes; verschiedene europäischer Biotechnologie-Unternehmen haben bereits ihr Interesse bekundet.

Teilprojekt Tübingen

Teilprojekt Rostock

Verbundprojekt „ERASysAPP - 2. Call - XyloCut: Neue Wege zur kohlenstoffeffizienten mikrobiellen Produktion chemischer Grundbausteine aus Lignocellulose-abgeleiteter D-Xylose“

Das Verbundprojekt XyloCut, an dem drei Partner aus Deutschland, Schweden und den Niederlanden beteiligt sind, beschäftigt sich mit der alternativen Herstellung von chemischen Grundbausteinen. Für unzählige Güter des täglichen Lebens werden die meisten chemischen Grundbausteine heute noch überwiegend auf Basis fossiler Brennstoffe hergestellt. Im Gegensatz dazu können aber auch Bakterien genutzt werden, um dieselben Grundbausteine aus Kulturpflanzen biotechnologisch und somit nachhaltig zu produzieren.
XyloCut möchte nun die für den Menschen wenig nutzbare Lignocellulose aus Pflanzen nutzen, um daraus wichtige Grundbausteine mit breitem industriellem Anwendungsspektrum zu synthetisieren. Dazu soll ein schon heute in der industriellen Biotechnologie häufig eingesetztes Bakterium (Corynebacterium glutamicum) in eine effiziente Zellfabrik umgebaut werden, die Lignocellulose-haltiges Pflanzenmaterial als Substrat nutzt und in Wertstoffe umwandelt. Für diesen Umbau soll ein bereits bestehendes Computermodell um neue Stoffwechselschritte erweitert werden. Vorhersagen aus diesem Computermodell können dann sowohl dazu genutzt werden, das Bakterium weiter genetisch zu verbessern, als auch um optimale Kultivierungs- und Produktionsbedingungen unter industrienahen Bedingungen zu ermitteln.
Die bakteriellen Zellfabriken haben großes Zukunftspotential, da sie sowohl den Rohstoff- und Energiebedarf in der industriellen Produktion reduzieren könnten als auch dazu beitragen würden, Treibhausgasemissionen zu vermeiden.

Teilprojekt Jülich

Verbundprojekt „ERASysAPP - 2. Call - RootBook: Der NG-RootChip: Entwicklung eines mikrofluidischen Chips für die in situ-Sequenzierung von mRNAs im Wurzelgewebe von Arabidopsis thaliana“

Das Verbundprojekt RootBook, an dem drei Partner aus Deutschland, Norwegen und der Schweiz beteiligt sind, beschäftigt sich mit der Signalweiterleitung in Pflanzen. Obwohl stetige Evolution Pflanzen dazu befähigt, sich veränderten Umweltbedingungen anzupassen, kann ihr Anpassungsvermögen mit der Geschwindigkeit des sich bereits vollziehenden klimatischen Wandels in vielen Regionen nicht mithalten. Für dementsprechend angepasste Züchtungen gilt es jedoch zu verstehen, wie Pflanzen mit ihrer Umwelt kommunizieren und wie Signale aus der Umgebung auf zellulärer sowie molekularer Ebene verarbeitet werden.
Das Ziel des Forschungsprojektes „RootBook“ ist es daher zu bestimmen, welche Signalmoleküle die Wurzelgewebsarchitektur der Acker-Schmalwand (Arabidopsis thaliana) bei abiotischem Stress regulieren und wie sie es tun. Dafür soll mit einem systembiologischen Ansatz nach Genen gesucht werden, die an der Signalverarbeitung in der Wurzel beteiligt sind. Im Vordergrund steht hierbei die Entwicklung eines Chips, der direkte Analysen des Wurzelgewebes ermöglicht. So wäre es möglich, ortsgenaue Informationen über die dort vorkommenden Signalmoleküle zu sammeln. Mit Hilfe der erhobenen Daten soll dann ein umfassendes Netzwerkmodell erstellt werden, das dafür genutzt werden kann, Nutzpflanzen mit einer höheren Toleranz gegenüber abiotischem Stress zu züchten.

Teilprojekt Freiburg

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - CropClock: Modellierung der zirkadianen Uhr und agronomischer Leistung in Gerste“

Das Verbundprojekt CropClock, an dem sieben Partner aus Deutschland, Luxemburg, Schweden und Zypern beteiligt sind, beschäftigt sich mit der Getreidepflanze Gerste. Ziel ist es, den tageszeitlichen Rhythmus (die sogenannte zirkadiane Uhr) der Gerste näher zu untersuchen. Dabei soll der Effekt dieser inneren Uhr auf die Aktivität der Gersten-Gene analysiert sowie die agronomische Leistung der Gerste und der Gersten-Kohlenstoffhaushalt untersucht und modelliert werden. Verschiedene
Gerstenlinien und abgeleitete Mutanten werden auf Veränderungen in ihrer genetischen Aktivität und in ihrem Kohlenstoffhaushalt analysiert. Es werden dazu regelmäßig Blattproben von verschiedenen Gerstenlinien unter verschiedenen Wachstumsbedingungen (Tag/Nacht-Wechsel bzw. konstante Temperatur- und Lichtbedingungen) geerntet. Die Blattproben werden dann auf ihre Genaktivität und ihren Kohlenstoffhaushalt untersucht. Außerdem werden die Gerstenlinien sowohl unter Kontroll- als auch unter Stressbedingungen herangezogen und auf ihre physiologischen und morphologischen Merkmale im Versuchsverlauf untersucht. Mit Hilfe dieser Untersuchungen sollen die Effekte der zirkadianen Uhr aufgezeigt und bei der Modellierung Zusammenhänge bei der agronomischen Leistung ermittelt werden.

Teilprojekt Düsseldorf

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - WineSys: Systembiologische Optimierung gentechnikfreier Weinhefestämmen für Weinproduktion“

Das Verbundprojekt WineSys, an dem fünf Partner aus Deutschland, Norwegen, Schweden und Spanien beteiligt sind, beschäftigt sich mit Hefen, die bei der Weinherstellung eingesetzt werden. Das Hauptziel ist die Herstellung gentechnikfreier Weinhefen, die im Vergleich zu den bisher verwendeten Weinhefestämmen wesentlich leistungsstärker und effizienter sind. Dies soll in einem kombinierten Ansatz aus Laborarbeit und computergestützter Simulation realisiert werden.
Das Konsortium plant, Weinhefestämme so zu optimieren, dass sie problematische Kohlenstoff- und Stickstoffressourcen während des Weinherstellungsprozesses besser nutzen können. Das anvisierte Ergebnis des WineSys-Projektes ist es, eine große Anzahl an Hefestämmen zu identifizieren, die von den kommerziell erhältlichen Hefestämmen zwar abstammen, diesen aber in Bezug auf Stickstoff- und Kohlenstoffverwertung deutlich überlegen sind und keine Eigenschaften aufweisen, die die industriellen Produktionsprozesse beeinträchtigen. Weiterhin soll der Optimierungszyklus zeigen, dass die Eigenschaften industriell genutzter Mikroorganismen schnell, kostengünstig und ohne den Einsatz klassischer Gentechnik optimiert werden können.

Teilprojekt Heidelberg

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - IMOMESIC: Integrative Modellierung von Metabolismus und Signaltransduktion für die Anwendung im Leberkrebs“

Das Verbundprojekt IMOMESIC, an dem sechs Partner aus Deutschland, den Niederlanden und Schweden beteiligt sind, beschäftigt sich mit Leberkrebs. Pro Jahr wird bei etwa 500.000 Menschen im Alter von 40 bis 70 Jahren Leberkrebs neu diagnostiziert; die häufigste Form dabei ist das hepatozelluläre Karzinom. Trotz erheblicher Fortschritte in der Leberkrebs-Therapie sind die Überlebenschancen beim hepatozellulären Karzinom noch immer sehr gering. Ein großes Problem bei der Behandlung stellt die sehr niedrige Ansprechrate des Leberkarzinoms auf eine Chemotherapie dar. Auf diese Problematik konzentriert sich das Projekt IMOMESIC. Das übergeordnete Ziel ist es, prinzipielle Strategien zur simultanen Untersuchung von Signaltransduktion in Leberkrebszellen und ihrem Stoffwechsel zu entwickeln. Signaltransduktion und Stoffwechsel stellen zwei hochdynamische Faktoren dar, die maßgeblich zur Entwicklung und auch zum Wachstum von Tumorzellen beitragen.
Das Vorhaben adressiert diese komplexe Fragestellung auf zwei Ebenen. Aus Proben von Leberkrebs-Zelllinien, isolierten gesunden Leberzellen und von Patientenmaterial werden Daten zu RNA- und Protein-Level erhoben, die insbesondere hinsichtlich des Vorhandenseins von Entzündungs- und Wachstumssignalen und des Zuckerstoffwechsels-Status´ untersucht werden. Das so generierte Wissen wird in mathematische Modellierungsansätze integriert, die in einem iterativen Prozess geprüft und angepasst werden. Die validierten Computermodelle sollen ultimativ einen Beitrag zur Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien für Leberkrebspatienten leisten.

Teilprojekt Heidelberg

Teilprojekt Freiburg

Teilprojekt Berlin

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - MetApp: Systembiologie der bakteriellen Methylotrophie für die biotechnologiesche Produktion ausgehend von Methanol“

Das Verbundprojekt MetApp, an dem vier Partner aus Deutschland, Frankreich, Norwegen und der Schweiz beteiligt sind, beschäftigt sich mit Bakterien. Es zielt auf ein neues Konzept der Systembiologie ab, um ein allgemeines Verständnis von Bakterien zu bekommen, die auf Methanol wachsen können. Diese Eigenschaft der Bakterien wird als Methylotrophie bezeichnet. Methylotrophe Mikroorganismen können Methanol für ihr Wachstum und zur Wertstoffproduktion nutzen. Ein allgemeines Verständnis von Methylotrophie ist eine wichtige Voraussetzung für ein rationelles Design solcher Bakterien und den effizienten Gebrauch der Bakterien als Zellfabriken. Methanol ist aufgrund der hohen gesellschaftlichen Nachfrage nach nachhaltiger Herstellung von Chemie-, Lebensmittel- und Health Care-Produkten ein interessanter Rohstoff, der nicht als Lebensmittel verwertbar ist und somit die Teller-Tank-Diskussion vermeidet.
Im Rahmen dieses multidisziplinären Projekts werden experimentelle Daten und systembiologische Modelle in einem iterativen Prozess miteinander vereint, um den Wesenszug der Methylotrophie zu verstehen. Angestrebt wird schließlich die Anwendung dieser methylotrophen Bakterien, um Wertstoffe aus dem Rohstoff Methanol zu produzieren.

Teilprojekt Bielefeld

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - SysVirDrug: Translation systemvirologischer Daten in breitband-antivirale Medikamente“

Das Verbundprojekt SysVirDrug, an dem sechs Partner aus Deutschland, den Niederlanden, der Schweiz und Zypern beteiligt sind, beschäftigt sich mit Viren, genauer gesagt mit RNA-Viren. Beim Menschen zählen RNA-Viren zur größten Gruppe viraler Krankheitserreger. Sie lösen Krankheiten wie harmlose Erkältungen oder Magen-Darm-Infekte bis hin zu lebensbedrohlichen Infektionen – beispielsweise Hepatitis C, SARS oder Dengue Fieber – aus. Gegen die weitaus meisten Viren dieser Gruppe sind bislang weder Impfungen noch antivirale Therapien verfügbar.

Die Verbundpartner haben es sich zum Ziel gesetzt, essentielle Zellfunktionen, auf die alle RNA-Viren zwingend angewiesen sind, zu identifizieren. Dazu soll nach Möglichkeiten gesucht werden, wie die Funktion dieser zellulären Systeme blockiert werden kann. Mit Hilfe der im Rahmen von SysVirDrug gefundenen Erkenntnisse sollen anschließend entsprechende pharmakologische Substanzen entwickelt werden, aus denen antivirale Wirkstoffe mit therapeutischer Anwendung entstehen können. Um dieses Ziel zu erreichen wird ein systembiologischer Ansatz verfolgt, in dem experimentelle Untersuchungen mit computergestützter Modellierung gekoppelt werden.

Teilprojekt Dresden

Teilprojekt Heidelberg I

Teilprojekt Heidelberg II

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - SysMilk: Systembiologie künstlicher Mikrobengemeinschaften für fermentierte Milchprodukte“

Das Verbundprojekt SysMilk, an dem fünf Partner aus Deutschland, Dänemark, den Niederlanden, Schweden und der Schweiz beteiligt sind, beschäftigt sich mit Milch, genauer gesagt mit den Mikroorganismen, die sich in der Milch befinden. Mikrobielle Gemeinschaften sind in vielerlei Hinsicht von großer Bedeutung: Sie haben im Allgemeinen direkte Auswirkungen auf die Umwelt und die menschliche Gesundheit; zudem besitzen sie große Bedeutung für die Biotechnologie. Die Artenzusammensetzung und die Gesamtfunktion der meisten mikrobiellen Gemeinschaften sind dabei in großem Maße durch metabolische Wechselwirkungen zwischen ihren Mitgliedsarten geprägt. Für ein allgemeines Verständnis dieser Wechselwirkungen sind zwei Hürden zu beseitigen, deren Untersuchung Hauptgegenstand des Verbundvorhabens SysMilk ist. So soll zum einen ein Computermodell entwickelt werden, das Untersuchungen auf Systemebene ermöglicht. Zum anderen sollen Werkzeuge für die Untersuchung der Interaktionen zwischen verschiedenen Mikrobenarten in großen Gemeinschaften geschaffen werden.
SysMilk konzentriert seine Forschungsaktivitäten auf Kefir, ein spezielles Molkereiprodukt. Kefir ist ein natürliches Sauermilchprodukt mit einer vielfältigen Artenzusammensetzung und einer bemerkenswerten Stabilität. Das Hauptziel des Verbundprojektes ist es, definierte und stabile Mikrobengemeinschaften auf Kefirbasis mit Hilfe neuester Omics-Technologien sowie von computergestützten Modellierungsansätzen zu entwickeln.
Die im Zuge des SysMilk-Projektes entwickelten Methoden werden von direktem Nutzen für die Milchindustrie sein. So können die geplanten Computerprogramme von der Milchindustrie eingesetzt werden, um Produkte mit verbesserter Qualität herzustellen und den Produktionszyklus zu optimieren. Weitere Einsatzmöglichkeiten finden sich unter anderem im Weinbau, wo ungewollte Kontaminationen mit Milchsäurebakterien ein Problem darstellen.

Teilprojekt Heidelberg

Verbundprojekt „ERASysAPP - 1. Call - SysMetEx: Systembiologie acidophiler Biofilme für die effiziente Metallgewinnung“

Das Verbundprojekt SysMetEx, an dem sechs Partner aus Deutschland, Finnland, Luxemburg, Schweden und der Schweiz beteiligt sind, beschäftigt sich mit dem Prozess der Metallgewinnung. Bei der mikrobiellen Erzlaugung – dem sogenannten Biomining – werden säureliebende Mikroorganismen genutzt, um Metalle aus sulfidhaltigen Erzen zu gewinnen. Die Auslaugung des Kupfer-Minerals Chalcopyrit (CuFeS2), das die weltweit größte Kupferressource darstellt, wird technisch in Halden durchgeführt und macht etwa 15% der weltweiten Kupferproduktion aus. Derzeit besteht europaweit sowohl ein erhöhter Bedarf an Metallen als auch an umweltfreundlichen Laugungstechniken, um Sulfid-Erze technisch zu nutzen.
Ein kritischer Schritt beim Biomining ist die Zeitverzögerung, die zwischen der Biofilmbildung auf der Mineraloberfläche und der Metallfreisetzung vom Erz auftritt. Da die Anhaftung der einzelnen Zellen und die Bildung des Biofilms in Abhängigkeit variierender physikochemischer Oberflächenphänomene geschehen, stellt die Optimierung der Oberflächenbesiedelung mit acidophilen Mikroorganismen eine essentielle Voraussetzung für das effiziente Biolaugen dar. Bislang klafft jedoch eine große Wissenslücke beim Verständnis von gemischten mikrobiellen Gemeinschaften und ihrer Lebensform als Biofilm in technisch genutzten Halden. Hierbei ist die genaue Analyse des Wechselspiels zwischen den unterschiedlichen acidophilen Spezies auf der zellulären Ebene wesentlich, um den Prozess der Biolaugung zu optimieren.
Im Verbundprojekt SysMetEx wird nun die Biofilmbildung auf Chalcopyrit-Oberflächen für die wichtigsten, moderat thermophilen biolaugenden Bakterien (Acidithiobacillus caldus, Leptospirillum ferriphilum und Sulfobacillus thermosulfidooxidans) mit Methoden der Mikroskopie und Proteomik untersucht. Besondere Merkmale des SysMetEx-Versuchsaufbaus sind dabei definierte mikrobielle Zusammensetzungen und die Kultivierungsbedingungen.Dies ermöglicht die Etablierung und Überprüfung neuer Ansätze zum Messen und Modellieren der Biofilmbildung von Mischpopulationen acidophiler Bakterien. Die erhaltenen Erkenntnisse können so zielgerichtet für die Optimierung des Biomining-Prozesses genutzt werden, um dieses umweltfreundliche Verfahren zur Metallgewinnung attraktiver für Minen-Unternehmen zu machen.

Teilprojekt Essen

Teilprojekt Bad Nauheim