e:Bio - Innovationswettbewerb Systembiologie
| 2010 | |
| Änderungsbekanntmachung (dritte Förderrunde): | 2013 |
| Förderzeitraum: | 2016 - 2021 |
| Gesamtvolumen: | 16,7 Mio. EUR |
| Geförderte Projekte: | 9 Vorhaben (Modul II „Transfer“: 6 Verbundprojekte und Modul III „Nachwuchs“: 3 Nachwuchsgruppen) mit insgesamt 28 Zuwendungsempfängern |
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: Xnet - Rekonstruktion des X-Inaktivierungsnetzwerks
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: DipImpact - Aufdeckung der Funktionsweisen und Mechanismen von Mediumadditiven wie beispielsweise Dipeptiden zur Verbesserung der Produktivitäten und Titer in Zellkulturansätzen
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: Quantitative Analyse der Genexpression-Kontrolle in Säugertierzellen
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: CaRNAtion - Therapeutische und diagnostische Verfahren basierend auf kardialer RNA-Prozessierung
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: MelEVIR - Ein systembiologischer Ansatz zur Einschätzung des Rezidivrisikos von Melanompatienten anhand der Messung extrazellulärer Vesikel im Blut
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: EA:sys - Evaluation und Bewertung systembiologischer Methoden mit Anwendung bei Erforschung von Signaltransduktion und Medikamentenentwicklung
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: HotSysAPP – Heiße Angewandte System Biologie - Sulfolobus acidocaldarius als neues archaeelles, thermoacidophiles Chassis für die industrielle Biotechnologie
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: PRECiSe - Prätherapeutische epigenetische Stratifikation von CLL-Patienten
| 2010 | |
| Änderungsbekanntmachung (dritte Förderrunde): | 2011 |
| Förderzeitraum: | 2014 - 2020 |
| Gesamtvolumen: | 39 Mio. EUR |
| Geförderte Projekte: | 22 Vorhaben (Modul II „Transfer“: 9 Verbundprojekte und Modul III „Nachwuchs“: 13 Nachwuchsgruppen) mit insgesamt 61 Zuwendungsempfängern |
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: System-iPS – Ein iPS-basierter Systembiologie-Ansatz zur kausalen Erforschung von erblich bedingten Erkrankungen der Basalganglien und zur Ermittlung entsprechender therapeutischer Strategien
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: McBiogas – Metabolische Modellierung von anaerober Vergärung für die Biogasproduktion
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: SysToxChip – Individualisierter mikrofluidischer Multiorgan-Chip für die Analyse von substanzinduzierter Toxizität
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: Endolysion – Integrative Systembiologie der endosomalen/ lysosomalen Ionenhomöostase
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: ChlamyInt – Systembiologie der Grünalge Chlamydomonas rheinhardtii zur Ertragssteigerung Bio-basierter Kraftstoffe
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: SysBioTerp – Innovative Strategien zur nachhaltigen Synthese bioaktiver Moleküle - Eine integrierte systembiologische Plattform zur Produktion von strukturell minimierten Taxoid-Derivaten
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: 0,6Plus – Verbesserung grundlegender Wachstumseigenschaften von C. glutamicum zur Verbreiterung der industriellen Anwendbarkeit
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: YeastScent – Volatile Metabolite als quantitativer Proxy für die Funktion des metabolischen Netzwerks von Saccharomyces cerevisiae
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: InTraSig – Entwicklung einer personalisierten Anti- Entzündungstherapie zur Inhibition des Interleukin-6-Trans-Signallings
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: RNA-Code – Ein systembiologischer Weg zur Analyse der funktionellen Interaktion von proteinkodierenden RNAs und nichtkodierenden RNAs
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: PROGReSs – Systembiologische Ansätze zur Vorhersage und Modellierung von Hybridleistung und Ertragszuwachs beim Raps
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: CiRSPLICE – Zirkadiane Regulierung des Spleißens in der Tumorprogression: ein systembiologischer Ansatz
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: SyBioT – Systembiologie der TGF-beta-Netzwerkdynamik
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: AML – Identifizierung neuer Zielmoleküle für die klinische Therapie der akuten myeloischen Leukämie
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: e:biofilm – Neue Wirkstoffe gegen Biofilme von Streptokokken
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: BovSys – Mathematische Modellierung der Rinderfertilität und des Metabolismus
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: Meth4SysPharm – Modellierung von Methoden für die System Pharmakologie und die Anwendung für HIV-1
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: MessAge – Medizinische Systembiologie der alternden Hämatopoese
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: INDRA – Ein Modell der Stammzellnische des Darms: Entwicklung, Regeneration und Alterung
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: inteRNAct – Ein integrativer Ansatz zur Analyse von RNA-RNA Interaktionen
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe. SysRetPro – Entwicklung eines systembiologischen Retinamodells zur Verbesserung der Effektivität existierender Netzhautimplantate
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: OptiStrat – Evolutionär optimierte Strategien des Metabolismus und der Wachstumskontrolle in multizellulären Organismen
| 2010 | |
| Förderzeitraum: | 2012 - 2017 |
| Gesamtvolumen: | 61 Mio. EUR |
| Geförderte Projekte: | 33 Vorhaben (Modul I „Ideenwettbewerb national“: 18 Vorhaben, Modul II „Transfer“: 8 Verbundprojekte, Modul III „Nachwuchs“: 7 Nachwuchsgruppen) mit insgesamt 111 Zuwendungsempfängern |
e:Bio - Modul I – Verbundprojekt: ImmunoQuant – Multiskalenmodellierung der angeborenen Immunabwehr gegen virale Infektionen
e:Bio - Modul II – Verbundprojekt: Microsystems – BioSystemanalyse von Mikrosporen zur Verbesserung der industriellen Embryoproduktion in Pflanzen
e:Bio - Modul I – Verbundprojekt: MetastaSys – Analyse molekularer Marker und Pathways in Krebszellen und deren Microenvironment, welche Schicksal und Lokalisation von Tumormetastasen bestimmen
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt - T-Sys: Immunmodulation statt alleiniger Immunsuppression
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt - JAK-Sys: Aufklärung der dysbalancierten Signaltransduktion durch JAK2-V617F in myeloproliferativen Neoplasien mittels qualitativer und quantitativer Modellierungsansätze
e:Bio - Modul I – Einzelprojekt: SBGN-ED+ – Methoden und Software-Werkzeuge für die Systems Biology Graphical Notation
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: CyanoGrowth – Die Organisationsprinzipien des cyanobakteriellen Stoffwechsels
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: OpHeLIA – Optimierung der Halomonas elongata für industrielle Anwendungen
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: PreSys – Präzision und Dynamik molekularer Netzwerke
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: CELLEMENTAL – Beschreibung, Abbildung und Modellierung zellulärer Netzwerke anhand empirischer Daten
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: MoSTNet – Modulare Modellierungsmethoden für Signaltransduktionsnetzwerke
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: SEMS – Standards, Konzepte und Werkzeuge zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit von Simulationsexperimenten in der Systembiologie
e:Bio - Modul III – Nachwuchsgruppe: LysoSys – Systembiologie in Zellen und Würmern: Modellierung der In Vivo Lysosomalen Kontrolle über den Programmierten Zelltod in Krebs
1. Ziele der Fördermaßnahme
Die Fördermaßnahme „e:Bio – Innovationswettbewerb Systembiologie“ trägt dazu bei, Deutschlands führende Rolle in der Systembiologie auszubauen. Sie soll den systembiologischen Ansatz in der biomedizinischen und biotechnologischen Forschung verankern und den Transfer wissenschaftlicher Erkenntnisse in innovative Produkte und Dienstleistungen beschleunigen. Durch die Modellierung biologischer Prozesse gelingt es, Vorhersagen zu komplexen biologischen Vorgängen zu treffen. Erkenntnisse aus der Systembiologie-Forschung eröffnen beispielsweise Möglichkeiten, Krankheiten genauer zu diagnostizieren und darauf abgestimmte, „individualisierte“ Therapien zu entwickeln. Die Fördermaßnahme „e:Bio – Innovationswettbewerb Systembiologie“ ist Teil des Aktionsfeldes 2 „Individualisierte Medizin“ des Rahmenprogramms Gesundheitsforschung der Bundesregierung.
In der Mehrzahl der Projekte beschäftigen sich die Forscherinnen und Forscher mit Fragestellungen aus der Biomedizin, z.B. der Krebsforschung. Andere Projekte widmen sich biotechnologischen Problemstellungen wie der Verbesserung der Aminosäureproduktion oder Fragestellungen aus der Pflanzenforschung. In den vom BMBF geförderten Verbünden arbeiten universitäre und außeruniversitäre Einrichtungen mit klinischen oder industriellen Partnern zusammen.
2. Stand der Fördermaßnahme
Die Dachmarke „e:Bio – Innovationswettbewerb Systembiologie“ umfasst drei Module:
• Modul I – Ideenwettbewerb national (Einzel- und Verbundprojekte)
• Modul II – Transfer (nur Verbundprojekte)
• Modul III – Nachwuchsförderung (nur Einzelprojekte)
Seit dem Start von „e:Bio – Innovationswettbewerb Systembiologie“ gab es insgesamt drei Förderrunden mit unterschiedlichen Schwerpunkten:
• erste Förderrunde: Modul I, Modul II und Modul III
• zweite und dritte Förderrunde: nur Modul II und Modul III
In den drei Wettbewerbsrunden konnten sich 64 Einzel- und Verbundvorhaben mit einem Fördervolumen von insgesamt ca. 116 Millionen Euro erfolgreich durchsetzen. Die ersten Projekte haben mit ihren Arbeiten im Frühjahr 2012 begonnen, die Vorhaben der dritten Wettbewerbsrunde sind im Frühjahr 2016 gestartet.
3. Geförderte Projekte
a) Kurzbeschreibungen der laufenden Projekte
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: MS_DILI - Multi-Skalen Modellierung der Medikament Induzierten Leberschädigung
Das Verbundprojekt MS_DILI beschäftigt sich mit dem Thema Lebererkrankungen, genauer gesagt mit Leberschädigungen, die durch die Einnahme von Medikamenten hervorgerufen werden. Solche Leberschädigungen treten selten und unvorhersehbar auf, auch betreffen sie nicht jeden Patienten. Werden sie jedoch festgestellt, müssen (möglicherweise sehr nützliche) Medikamente vom Markt genommen werden oder Medikamente werden - wenn sie sich noch in der Testphase befinden – gar nicht erst zugelassen. Um diese (für nicht-betroffene Patienten) nachteilige Situation zu vermeiden, werden verbesserte Testsysteme und Möglichkeiten zur Risiko-Klassifizierung von Substanzen, die Leberschädigungen auslösen, dringend benötigt.
Ziel von MS_DILI ist es, mittels eines systembiologischen Ansatzes die prinzipiellen Mechanismen dieser Art von Leberschädigung zu entschlüsseln. Insbesondere geht es um die Frage, wie Substanzen zelluläre Entscheidungen während der Leber-Regeneration beeinflussen. Dies soll exemplarisch bei Paracetamol-induzierten Leberschädigungen untersucht werden. Die im Projektverlauf ermittelten Daten sollen unter anderem dafür genutzt werden, ein dynamisches Signalwegemodell zu entwickeln.
Die geplanten Arbeiten werden dazu beitragen, künftig genauer das tatsächliche Leberschädigungsrisiko von Patienten einschätzen zu können. Auf diese Weise wäre es dann in Zukunft möglich, Patienten mit einem geringen Leberschädigungs-Risiko dennoch mit diesen Medikamenten zu behandeln. Dadurch würden vielen Patienten weitere wertvolle Behandlungsoptionen eröffnet und gleichzeitig die Kosten für die Arzneimittelentwicklung deutlich gesenkt werden.
Teilprojekt Heidelberg I
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiterin: |
Prof. Dr. Ursula Klingmüller |
Teilprojekt Freiburg
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Jens Timmer |
Teilprojekt Heidelberg II
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Cell Networks GmbH |
Leiterin: |
Dr. Gordana Apic |
Teilprojekt Mannheim
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Prof. Dr. Steven Dooley |
Teilprojekt Dortmund
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Forschungsgesellschaft für |
Leiter: |
Prof. Dr. Jan Hengstler |
Teilprojekt Heidelberg III
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
PD Dr. Kai Breuhahn |
Nachwuchsgruppe „e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: Xnet - Rekonstruktion des X-Inaktivierungsnetzwerks“
Das Nachwuchsgruppen-Projekt Xnet beschäftigt sich mit der Signalsteuerung in Zellen. Komplexe Organismen sind aus Tausenden von Zellen aufgebaut. Viele Zellen übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen. Die Spezialisierung findet zumeist schon in der Embryonalentwicklung statt. Sie wird durch spezifische Programme gesteuert, die Gentranskription an- oder ausschalten. Diese Steuerung steht unter dem Einfluss externer Signale und eines komplexen Regulationsnetzwerkes. Im vorliegenden Projekt soll ein solches Netzwerk zur Steuerung der X-Chromosomen-Inaktivierung untersucht werden. Die X-Chromosomen-Inaktivierung ist ein essentieller Entwicklungsprozess, bei dem in der weiblichen Embryonal-Entwicklung eines der beiden X-Chromosomen einer Zelle komplett transkriptionell „abgeschaltet“ wird. Dieser Prozess wird durch die nicht-kodierende RNA Xist gesteuert. Xist wird vom X-Chromosom produziert, das der künftigen Inaktivierung unterliegt. Das Projekt Xnet untersucht das diesen Prozess steuernde Gen-Netzwerk.
Im Projektverlauf sollen quantitative Einzelzell-Messungen der nicht-kodierenden RNA Xist und ihrer Regulatoren in differenzierenden embryonalen Stammzellen durchgeführt werden. Auf der Grundlage dieser Messungen wird dann ein mathematisches Modell des zugrunde liegenden regulatorischen Netzwerks entwickelt. Modellanalysen sollen Aufschluss darüber geben, welche regulatorischen Prinzipien Anwendung finden, um das richtige Xist-Aktivitätsmuster zu gewährleisten. Zudem sind Hochdurchsatzexperimente geplant, um bisher unbekannte Xist-Regulatoren zu identifizieren. In einem weiteren Teilprojekt wird untersucht, wie die X-Chromosomen-Inaktivierung in das Stammzell-Differenzierungsprogramm eingebunden ist. Die Ergebnisse werden einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der Frage leisten, welche regulatorischen Prinzipien die Natur anwendet, um ein spezifisches zelluläres Transkriptionsprofil sicherzustellen.
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Max-Planck-Institut für molekulare Genetik |
Leiterin: |
Dr. Edda Schulz |
Verbundprojekt „e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: DipImpact - Aufdeckung der Funktionsweisen und Mechanismen von Mediumadditiven wie beispielsweise Dipeptiden zur Verbesserung der Produktivitäten und Titer in Zellkulturansätzen“
Das Verbundprojekt DipImpact beschäftigt sich mit der Frage, wie sich die Zusammensetzung von synthetischen Nährmedien verbessern lässt, die bei der Produktion von Biopharmazeutika mittels sogenannter CHO-Zellen verwendet werden. Diese Säuger-Zelllinie wird weltweit am häufigsten eingesetzt, um humane Proteintherapeutika gentechnisch zu produzieren.
Ziel von DipImpact ist es, die Produktivität dieser CHO-Zellen durch das Hinzufügen von niedermolekularen Zusatzstoffen zum Nährmedium zu erhöhen. Bisher wurden entsprechende Optimierungen der Nährmedien meist nur punktuell und intuitiv durchgeführt; das Verständnis der grundlegenden mechanistischen Wechselwirkungen der Zusatzstoffe mit den verwendeten Zellen blieb jedoch weitgehend unbekannt. Nun soll systematisch und mit Hilfe der Systembiologie nach Zusatzstoffen gesucht werden, mit denen sich die Leistungsfähigkeit der CHO-Zellen steigern lässt. Im Fokus der Untersuchungen stehen Di-Peptide (Bausteine von Proteinen) oder deren Derivate. Von diesen ist bislang nur bekannt, dass sie zu einer Produktivitätssteigerung führen, aber nicht wie. Die genauen metabolischen und regulatorischen Details der zellulären Wirkmechanismen von neu entwickelten Di-Peptiden sollen im Rahmen des Projektes analysiert werden. Dazu sind experimentelle Untersuchungen in einem iterativen Prozess zusammen mit mathematischen Modellierungen geplant. Es ist vorgesehen, die vielversprechendsten Zusatzstoffe anschließend in verschiedenen realitätsnahen Produktionsprozessen zu testen, um die zur Prozessverbesserung am besten geeigneten Medienzusätze bestimmen zu können. DipImpact verbindet somit mit Hilfe der Systembiologie alle Elemente der Wertstoffkette, ausgehend von der Entwicklung neuer Nährmedienzusätze über die intrazelluläre Analyse der Dynamik der Abbau- und Syntheseprozesse bis hin zu einem kommerziellen Einsatz.
Teilprojekt Stuttgart
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Universität Stuttgart |
Leiter: |
Prof. Dr.-Ing. Ralf Takors |
Teilprojekt Hanau
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Evonik Nutrition & Care GmbH |
Leiter: |
Dr. Andreas Karau |
Teilprojekt Biberach an der Riß
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG |
Leiter: |
Andreas Unsöld |
Teilprojekt Bielefeld
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Xell AG |
Leiter: |
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Nachwuchsgruppe „e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: Quantitative Analyse der Genexpression-Kontrolle in Säugertierzellen“
Das Nachwuchsgruppen-Projekt beschäftigt sich mit Genetik und verfolgt das Ziel, ein besseres Verständnis der Genexpressions-Kontrolle in Säugerzellen zu erlangen. Dies ist insbesondere bei der Krebstherapie von Bedeutung.
Mit Hilfe des systembiologischen Ansatzes – der abwechselnden Kombination von Modellierung und Experiment – soll im Projektverlauf geklärt werden, wie die Dynamik von Transkriptionsfaktoren auf Promotorebene decodiert ist. Dazu werden neue, von der Nachwuchsgruppe bereits in der Vergangenheit etablierte opto-genetische Methoden verwendet. Mit deren Hilfe kann die Lokalisierung von verschiedenen Transkriptionsfaktoren in lebendigen Zellen gesteuert werden.
Durch die Verwendung und die Kombination von quantitativen Methoden werden so die RNA-Transkripte in Zellpopulationen und einzelnen Zellen gemessen. Untersucht werden dabei insbesondere die zwei Proteine p53 und YAP, die eine zentrale Rolle bei Krebserkrankungen spielen. Die Ergebnisse des Projekts sollen dazu beitragen, in Zukunft neue bzw. bessere Krebs-Therapien zu ermöglichen.
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiterin: |
Dr. Angela Mauer-Oberthür |
Verbundprojekt „e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: CaRNAtion - Therapeutische und diagnostische Verfahren basierend auf kardialer RNA Prozessierung“
Das Verbundprojekt CaRNAtion beschäftigt sich mit dem Thema Herzerkrankungen und soll die Diagnostik und die Therapie von Herzerkrankungen verbessern. Dieses Ziel soll durch die nähere Untersuchung des alternativen RNA-Spleiß-Prozesses erreicht werden. Dieser Spleiß-Prozess ermöglicht es, aus einem Gen mehrere Proteine zu erzeugen. Die im Rahmen des Projekts untersuchten Proteine können dabei sowohl Grundlage von Herzerkrankungen sein als auch therapeutische Ziele für eine entsprechende Behandlung darstellen. Mit Hilfe molekularer Diagnostik, neuer Analysemethoden und computergestützter Modellierung sollen im Projektverlauf Spleißfaktoren als neue Marker für Herzerkrankungen sowie personalisierte, Spleiß-gerichtete Therapeutika entwickelt werden, die gezielt Herzfunktionen verbessern können.
Die geplanten Untersuchungen basieren auf Patienten mit Spleißfaktor-Mutationen, von denen induzierte pluripotente Stammzellen hergestellt werden. Aus diesen Stammzellen können im Labor neue Herzmuskelzellen und patientenspezifisches künstliches Herzgewebe gezüchtet werden. Die im Projekt neu zu identifizierenden und zu charakterisierenden Spleißfaktoren sowie neue und bereits vorliegende Spleiß-Modulatoren sollen im Projektverlauf am Tiermodell und in oben genannten patientenspezifischen künstlichen Herzgeweben getestet werden. Die Testergebnisse fließen dann in die Entwicklung der künftigen Spleiß-basierten Therapie und von neuen therapeutischen Zielen für Herzerkrankungen mit ein.
Teilprojekt Berlin
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft |
Leiter: |
Prof. Dr. Michael Gotthardt |
Teilprojekt Heidelberg
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Dr. Benjamin Meder |
Teilprojekt Göttingen
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Georg-August-Universität Göttingen‘ |
Leiter: |
Prof. Gerd Hasenfuß |
Verbundprojekt „e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: MelEVIR - Ein systembiologischer Ansatz zur Einschätzung des Rezidivrisikos von Melanompatienten anhand der Messung extrazellulärer Vesikel im Blut“
Das Verbundprojekt MeIEVIR beschäftigt sich mit dem Thema Krebs. Eine der wesentlichen Herausforderungen in der klinischen Onkologie heutzutage ist es, die sogenannte minimale Resterkrankung (MRD – minimal residual disease) richtig einzuschätzen. Die minimale Resterkrankung tritt besonders häufig nach der operativen Entfernung eines hochinvasiven primären Tumors wie z. B. eines Melanoms auf. Sie wird von kleinsten Tumorzellansammlungen – den sogenannten Mikrometastasen – verursacht, die nach einer Krebsoperation im Patienten verblieben sind. Die Entdeckung dieser Überreste ist mit den aktuellen Diagnosemethoden kaum möglich, da Mikrometastasen aufgrund ihrer geringen Größe zu keiner Erhöhung typischer Tumormarker führen. Mikrometastasen können jahrelang unentdeckt bleiben, bevor sie zu wachsen beginnen und dann in kurzer Zeit eine gefährliche Größe erreichen.
Die aktuelle Forschung richtet daher ihr Augenmerk auf die im Blutplasma vorkommenden sogenannten extrazellulären Vesikel (pEV) Diese werden von Zellen in ihre Umgebung abgegeben. Hochrisikopatienten zeigen stark erhöhte pEV-Werte. Es wird jedoch vermutet, dass der erhöhte pEV-Wert nicht direkt von den wenigen, im Körper verbliebenen Tumorzellen stammt, sondern von körpereigenen Immunsystem-Zellen, die nach Kontakt mit den Tumorzellen als Immunantwort schnell große Mengen an pEV gebildet haben. Zur Abschätzung der minimalen Resterkrankung könnte daher auch der pEV-Wert genutzt werden.
Das Projekt MelEVIR möchte diese Hypothese überprüfen. Dazu ist geplant, ein diagnostisches Tool zu entwickeln, zu testen und für den klinischen Alltag vorzubereiten, das Rückfälle anhand des pEV-Inhalts vorhersagt. Durch die Integration sowohl von klinischen Daten als auch von Laborversuchen mit Hochdurchsatz-Datenanalyse, Netzwerk-Rekonstruktion und mathematischer Modellierung sollen micro RNAs, long non-coding RNAs und Proteine identifiziert werden, die in Patientenblutproben gemessen werden können. Ein erfolgreicher Abschluss des Projekts wird wesentlich dazu beitragen, künftig auch klinische Studien mit der hier beschriebenen Methode durchzuführen.
Teilprojekt Erlangen
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg |
Leiter: |
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Teilprojekt Rostock
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Universität Rostock |
Leiter: |
Prof. Dr. Olaf Wolkenhauer |
Nachwuchsgruppe „e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: EA:sys - Evaluation und Bewertung systembiologischer Methoden mit Anwendung bei Erforschung von Signaltransduktion und Medikamentenentwicklung“
Das Nachwuchsgruppen-Projekt EA:sys beschäftigt sich mit der Prüfung, Bewertung und Optimierung von statistischen Konzepten in der Systembiologie. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Methoden zur Analyse experimenteller Daten entwickelt. Viele dieser Methoden wurden bislang jedoch kaum in Anwendungen getestet, da u.a. die Voraussetzungen für ihre Anwendbarkeit unklar sind. Das Ziel der Nachwuchsgruppe ist es daher, statistische Methoden in der Systembiologie umfassend zu bewerten und Entscheidungsbäume zur Methodenwahl zu etablieren. Dafür sollen Prinzipien der statischen Planung und Auswertung, wie sie etwa für klinische Studien etabliert wurden, auf die Bewertung von systembiologischen Methoden übertragen werden.
Zu Beginn des Projekts ist vorgesehen, zunächst Methodenvergleiche aus der wissenschaftlichen Literatur zusammenzutragen und in einer dafür entwickelten Datenbank verfügbar zu machen. Anschließend ist geplant, die Evidenz der publizierten Resultate zu bewerten und konsens-basierte Leitlinien zu erarbeiten. Zahlreiche Methodenvergleiche sollen dabei von der Nachwuchsgruppe selbst durchgeführt werden, um bestehende Wissens- und Bewertungslücken zu schließen. Die Resultate werden dann in Projekten mit experimentellen Kooperationspartnern bei der Signalweg-Erforschung und bei der Medikamenten-Entwicklung angewendet und validiert. Mit der Etablierung von Entscheidungsbäumen zur optimalen Wahl sowohl von Methoden als auch von gründlich getesteten Analyseabläufen soll den Transfer systembiologischer Methoden in die alltägliche klinische, pharmakologische und molekularbiologische Forschung vorangetrieben werden. Dies würde insbesondere bei der Entwicklung von neuen Medikamenten eine entscheidende Verbesserung darstellen.
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Dr. Clemens Kreutz |
Verbundprojekt „e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: HotSysAPP - Heiße Angewandte System Biologie - Sulfolobus acidocaldarius als neues archaeelles, thermoacidophiles Chassis für die industrielle Biotechnologie“
Das Verbundprojekt HotSysAPP beschäftigt sich mit einzelligen Organismen, den sogenannten Archaeen. Ziel ist die Verbesserung der nachhaltigen biotechnologischen Produktion von Chemikalien (wie Bioalkohole und Biotreibstoffe) aus Lignocellulose. Lignocellulose ist ein pflanzlicher Rohstoff, der bereits zur Herstellung von Chemikalien genutzt wird. Das derzeitige Verfahren könnte jedoch in Bezug auf Prozesskosten, Effizienz und Nachhaltigkeit noch optimiert werden. Dies soll mit Hilfe von Archaeen gelingen, die vor etwa 40 Jahren als dritte Domäne des Lebens neben Bakterien und Eukaryonten etabliert wurden und verstärkt in Umgebungen mit extremen Lebensbedingungen vorkommen.
Ihre Robustheit und einzigartigen Stoffwechseleigenschaften sowie ihre stabilen Enzyme (die sogenannten Extremozyme) machen Archaeen für biotechnologische Anwendungen besonders interessant. Das Projekt HotSysAPP hat das Archaeon Sulfolobus acidocaldarius (Saci) als Modell-Organismus ausgewählt, um das Lignocellulose-Verfahren zu verbessern. Die Wachstumsbedingungen von Saci (niedriger pH und hohe Temperaturen) entsprechen den Bedingungen beim Prozess der Lignocellulose-Vorbehandlung. Zudem ist es ein vielseitiger „Chassis“ (Schlitten), für den bereits genetische Werkzeuge etabliert sind, so dass die Einführung neuer Gene und damit neuer Fähigkeiten erleichtert wird. Mittels eines modellbasierten, systembiologisch datengetriebenen Ansatzes und durch den Einsatz von aktuellen Techniken der Transkriptom-, Proteom-, und Metabolom-Analyse soll nun Saci im Zuge des Verbundprojektes als Chassis für die Produktion von Chemikalien aus Lignocellulose angepasst und optimiert werden.
Teilprojekt Essen
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Universität Duisburg-Essen |
Leiterin: |
Prof. Dr. Bettina Siebers |
Teilprojekt Freiburg
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiterin: |
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Teilprojekt Bielefeld
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Universität Bielefeld |
Leiter: |
Prof. Dr. Jörn Kalinowski |
Teilprojekt Gießen
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Justus-Liebig-Universität Gießen |
Leiter: |
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Teilprojekt Braunschweig
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Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig |
Leiter: |
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Teilprojekt Straubing
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Technische Universität München |
Leiter: |
Prof. Volker Sieber |
Teilprojekt Erftstadt
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enzymeta GmbH |
Leiterin: |
Dr. Ida Schomburg |
Verbundprojekt „e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: PRECiSe - Prätherapeutische epigenetische Stratifikation von CLL-Patienten“
Das Verbundprojekt PRECiSe thematisiert die Volkskrankheit Krebs, genauer gesagt die Krebsart Chronisch-Lymphatische Leukämie (CLL). Krebstherapien unterliegen derzeit einer grundlegenden Reformierung. Diese führt dazu, dass konventionelle, weitgehend unspezifische Chemotherapien zunehmend durch spezifische und individualisierte Behandlungskonzepte ersetzt werden. Dies trifft auch auf die Therapien der Chronisch-Lymphatischen Leukämie zu. Mit dieser Erkrankung beschäftigen sich im Rahmen des Verbundprojekts PRECiSe drei Kooperationspartner von drei deutschen Institutionen. Sie besitzen eine weitreichende Expertise auf den Gebieten der Medizin, der Molekularbiologie und der Systembiologie.
Das Ziel von PRECiSe ist es, mit Hilfe eines integrativen systembiologischen Ansatzes neue epigenetische Biomarker für klinische Studien zu identifizieren. Die Arbeiten sollen die Mechanismen der Deregulation von epigenetischen Mustern, von Chromatinzuständen und der Transkription bei der Chronisch-Lymphatischen Leukämie aufklären. Darüber hinaus ist das Ziel, den Zusammenhang zwischen der Effizienz neuer therapeutischer Hemmstoffe des sogenannten BCR-Signaltransduktionsweges und patientenspezifischen, epigenetischen Mustern aufzudecken. Zum Ende des Projekts sollen die neuen Erkenntnisse auf existierende sowie prospektive klinische Studien angewendet werden. Zudem können die gewonnenen Erkenntnisse als Basis für neue Modelle dienen, mit denen die Risiken während eines Krankheitsverlaufes für einzelne Patienten künftig besser abgeschätzt werden können.
Teilprojekt Heidelberg I
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiter: |
PD Dr. Karsten Rippe |
Teilprojekt Heidelberg II
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Prof. Roland Eils |
Teilprojekt Ulm
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Universität Ulm |
Leiter: |
Dr. Daniel Mertens |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: System-iPS - Ein iPS-basierter Systembiologie-Ansatz zur kausalen Erforschung von erblich bedingten Erkrankungen der Basalganglien und zur Ermittlung entsprechender therapeutischer Strategien
Es existiert ein Mangel an vitalen menschlichen Gehirnzellen, um bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems die pathophysiologischen Grundlagen zu erforschen und potentielle Therapeutika zu identifizieren. Dies hat einen signifikanten Einfluss auf die aktuelle Prognose dieser Erkrankungen. Um diesen Mangel zu umgehen, setzt die Nachwuchsgruppe System-iPS die Methode der zellulären Reprogrammierung für die Erstellung von neuronalem Gewebe aus leicht zugänglichem Patientenmaterial (z.B. Hautzellen) ein. Das experimentell generierte Zielgewebe soll dann für pharmakologische Wirkstoffanalysen genutzt werden.
Ziel des experimentell-theoretischen Projektes ist es, zwei genetische Erkrankungen der Basalganglien mittels dieser neuer Methoden zu untersuchen. Der Fokus liegt hierbei auf dem mütterlich vererbten Leigh-Syndrom (MILS) und der Chorea Huntington (HD), einer erblichen Erkrankung des Gehirns, auch als Veitstanz bekannt. Aus Patientenbiopsien werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) gewonnen. Diese Stammzellen werden differenziert zu Neuronen der Basalganglien und mit Hilfe von "OMICS"-Technologien (Transcriptomics, Proteomics und Metabolomics) analysiert. Die generierten Daten werden integriert, um computergestützte Krankheitsmodelle zu entwickeln und potentielle Zielmoleküle für Interventionen vorherzusagen. Anschließend sollen spezifische funktionelle Hochdurchsatz-Screenings entwickelt werden, die auf bildgebenden und bioenergetischen Verfahren basieren. Damit sollen die vorhergesagten Ziele am neurologisch-differenzierten Patientenmaterial validiert werden. Dieser Ansatz könnte eine neuartige Plattform zur Medikamentenforschung für komplexe genetische Gehirnerkrankungen darstellen.
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft |
Leiter: |
Dr. Alessandro Prigione |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: McBiogas - Metabolische Modellierung von anaerober Vergärung für die Biogasproduktion
Biogas etabliert sich zunehmend als Komponente der Energiewirtschaft. Die Grundlagen der Biogaserzeugung durch anaerobe Vergärung wurden bereits weitgehend aufgeklärt. Forschungsbedarf besteht hingegen noch bei der Acetogenese und der Methanogenese, die durch eine mikrobielle Gemeinschaft katalysiert werden: Die genauen Interaktionen , die bei diesen beiden Schritte der Methanerzeugung ablaufen, sind bislang nur lückenhaft bekannt. Dadurch kommt es immer wieder zu Schwankungen im Reaktorprozess, die die Ausbeute erheblich mindern können.
Ziel des Projektes McBiogas ist es daher, die anaerobe Vergärung von organischem Material zur Biogaserzeugung auf der Ebene des Stoffwechsels einer mikrobiellen Artengemeinschaft aufzuklären. Dazu wird ein vereinfachter Biogasprozess in Laborreaktoren etabliert und mittels komplementären experimentellen Techniken untersucht. Am Ende des Projekts soll ein prozessbasiertes Computermodell etabliert sein, das in der Lage ist, Stoffflüsse innerhalb der mikrobiellen Gemeinschaft abzubilden und in Relation zur Gesamtdynamik des Reaktors zu stellen. Das Modell soll zum einen die Reaktordynamik vorhersagen und somit zum Monitoring von Biogasanlagen eingesetzt werden können. Zum anderen sollen durch das so gewonnene verbesserte Prozessverständnis Wege zur Optimierung aufgezeigt werden.
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Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung GmbH |
Leiter: |
Dr. Florian Centler |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: SysToxChip - Individualisierter mikrofluidischer Multiorgan-Chip für die Analyse von substanzinduzierter Toxizität
Das Verbundprojekt SysToxChip beschäftigt sich mit dem Thema Arzneimittelsicherheit. Im Rahmen des Projektes sollen neue Verfahren für die individuelle, Patienten-bezogene Überprüfung der Sicherheit von Arzneimitteln entwickelt werden. Ziel des Projektes ist es, mit Hilfe von systembiologischen Methoden geeignete Reporter-Systeme zu entwickeln und zu evaluieren, die später für die individualisierte Erfassung von giftigen Wirkungen bzw. Nebenwirkungen von Arzneimitteln genutzt werden können. Dazu soll ein diagnostischer, mikro-fluidischer Multiorgan-Chip entwickelt werden. Dieser Chip beruht auf Patienten-spezifischen Stammzellen. Auf diese Weise sollen individuelle Risiken für die Schädigung von Leber und Niere erfasst und leberfunktionsabhängige toxische Wirkungen auf individueller Basis untersucht werden. Die zu entwickelnden Technologien werden die Grundlage für klinisch-diagnostische Tests im Chipformat bieten.
Es ist geplant, patientenspezifische Leber- und Nierenzellen aus ethisch unbedenklichen Stammzellen – den sogenannten induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPS) – herzustellen. Diese werden mit DNA-Konstrukten transfiziert, die eine quantitative Messung der Aktivierung von Stress-spezifischen Zielgenen mit Hilfe fluoreszierender Reportergene erlauben. Anschließend sollen diese auf einem Mikrochip kultiviert werden. Auf dem Mikrochip sind die beiden Zelltypen hintereinander in Kammern angeordnet, die mit Kanälchen miteinander verbunden sind und mit Flüssigkeit in einem zirkulären System durchspült werden, die den zu untersuchende Wirkstoff enthält. Der Effekt des Wirkstoffs und seiner Abbauprodukte auf Nieren- und Leberzellen wird durch die inserierten Stress-Reporter-Konstrukte anhand einer Biolumineszenz-Reaktion detektiert. Die spezifische Versuchsanordnung erlaubt es dann, etwaige toxische Nebenwirkungen eines Arzneimittels in einem physiologisch-relevanten System zu untersuchen.
Teilprojekt Jena I
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Universitätsklinikum Jena |
Leiter: |
Prof. Dr. Ralf Mrowka |
Teilprojekt Berlin I
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Charité - Universitätsmedizin Berlin |
Leiter: |
Dr. Andreas Kurtz |
Teilprojekt Berlin II
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiterin: |
Prof. Dr. Edda Klipp |
Teilprojekt Heidelberg
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Prof. Dr. Stefan Wölfl |
Teilprojekt München
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Genomatix GmbH |
Leiter: |
Dr. Martin Seifert |
Teilprojekt Jena II
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Microfluidic ChipShop GmbH |
Leiter: |
Dr. Holger Becker |
Teilprojekt Mainz
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Johannes Gutenberg-Universität Mainz |
Leiter: |
Dr. Miguel Andrade |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: Endolysion - Integrative Systembiologie der endosomalen/ lysosomalen Ionenhomöostase
Das Nachwuchsgruppen-Projekt Endolysion verfolgt einen interdisziplinären Ansatz in der Grundlagenforschung bei der Untersuchung der organellären Ionen-Homöostase im endosomalen/lysosomalen Stoffwechselweg. Innerhalb jeder menschlichen Zelle gibt es verschiedene Kompartimente, in denen bestimmte biochemische Prozesse ablaufen. Die für die jeweilige Funktion nötigen Konzentrationen unterschiedlicher Ionen werden durch ionen-transportierende Eiweiße in der umhüllenden Membran bewerkstelligt. Dabei müssen die Transportaktivitäten der Eiweiße aufeinander abgestimmt sein und sich den vorliegenden Ionenkonzentrationen anpassen.
Das Ziel des Projektes besteht darin, zu einem umfassenden Verständnis dieses komplexen Systems für bestimmte Kompartimente – die sogenannten Endosomen und Lysosomen – beizutragen. Durch das systematische Ausschalten einzelner Gene in Zellkultur soll nach Genen gesucht werden, deren Eiweiß-Produkte die Aufnahme von Calcium-Ionen in Lysosomen vermitteln. Treffer aus dieser Suche werden nachfolgend zellbiologisch und biophysikalisch untersucht. Der Einsatz von Farbstoffen zur Messung verschiedener Ionenkonzentrationen (Protonen, Chlorid-Ionen, Kationen) und anderer wichtiger Werte (elektrische Spannung) innerhalb bestimmter Kompartimente in Zellkultur oder nach Isolierung aus Zellen soll entwickelt und angewendet werden. Damit können dann Änderungen dieser Werte durch bestimmte Reagenzien und die genetische Elimination einzelner Ionen-Transporter in Zellkultur gemessen werden. Ein mathematisches Modell dieses komplexen Systems, das unterschiedliche Ionen und das Zusammenwirken verschiedener Ionen-Transporter beinhaltet, wird erstellt.
Die zu erwartenden wichtigen Einblicke in die Ionen-Homöostase und Zellbiologie des endosomalen/lysosomalen Weges sind nicht nur für die Grundlagenforschung interessant. Sie haben zusätzlich das Potential für eine hohe medizinische Relevanz, da sie zum Verständnis beigetragen werden, wie Fehlfunktionen einzelner Transporter zu zellulären Fehlfunktionen und zu verschiedenen Krankheiten beim Menschen führen können. Die gewonnen Erkenntnisse können somit insbesondere der personalisierten Medizin bei seltenen Erkrankungen zugutekommen. Darüber hinaus können die aufgestellten Modelle des subzellulären Systems bei der Entwicklung von Pharmaka und der Vorhersage ihrer Wirkung von Nutzen sein.
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Freie Universität Berlin |
Leiter: |
Dr. Tobias Stauber |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: ChlamyInt - Systembiologie der Grünalge Chlamydomonas rheinhardtii zur Ertragssteigerung Bio-basierter Kraftstoffe
Das Nachwuchsgruppen-Projekt ChlamyInt beschäftigt sich mit Einzellern, genauer gesagt mit der einzelligen Grünalge Chlamydomonas reinhardtii, die in den letzten Jahren bei der Suche nach alternativen Energien ins Zentrum der Aufmerksamkeit gerückt ist. Dies liegt im Wesentlichen daran, dass diese einzellige Grünalge einerseits genauso wie Pflanzen die in der Sonnenstrahlung enthaltene Energie zur Produktion von Biomasse nutzen kann, andererseits dabei aber nicht mit der Landwirtschaft um wichtige Ressourcen konkurriert. Zudem ist sie ein weitverbreitetes Modell für das Studium von grundlegenden pflanzlichen Stoffwechsel-Prozessen. Das biotechnologische Anwendungspotential hat in der Vergangenheit bereits dazu geführt, dass erste Computermodelle über Stoffwechselvorgänge entwickelt wurden. Diese Modelle sind jedoch noch stark eingeschränkt, da ihnen verschiedene Informationen fehlen.
Das Ziel des Projektes ist es nun, ein Interaktionsnetzwerk des Stoffwechsels von C. reinhardtii systematisch experimentell zu charakterisieren. Es soll eine computerbasierte Stoffwechselkarte erstellt werden, mit deren Hilfe ein besseres Verständnis der Regulationsvorgänge der Alge erfolgen kann. Hierfür werden im Rahmen des Projektes insgesamt 9.000 Genprodukte aus C. reinhardtii auf Ihre Stoffwechselinteraktion unter bestimmten Bedingungen untersucht. Die aus diesen Interaktionsanalysen gewonnenen Daten fließen anschließend in die Entwicklung von quantitativen Computermodellen ein. Es ist geplant, diese dann zu nutzen, um Vorhersagen für die gezielte genetische Modifizierung der Alge zu treffen. Über diesen systembiologischen Ansatz soll am Ende schließlich der Stoffwechsel der Alge so modifiziert werden, dass der Ertrag von ökonomisch relevanten Produkten aus Chlamydomonas-Kulturen gezielt gesteigert wird und sich ein Einsatz von C. reinhardtii in der industriellen Nutzung lohnt.
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Technische Universität München |
Leiter: |
Dr. Pascal Braun |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: SysBioTerp - Innovative Strategien zur nachhaltigen Synthese bioaktiver Moleküle - Eine integrierte systembiologische Plattform zur Produktion von strukturell minimierten Taxoid-Derivaten
Das Verbundprojekt SysBioTerp beschäftigt sich mit der Herstellung von Wirkstoffen, die gegen Krebs eingesetzt werden. Im Rahmen des Projektes soll ein neues Verfahren entwickelt werden, mit dem der Naturstoff Taxol sowohl wirtschaftlich als auch umweltverträglich hergestellt werden kann.
Der zur Gruppe der Taxane gehörende Naturstoff Taxol zählt zu einem der wichtigsten Medikamente in der klinischen Tumortherapie. Zu den Anwendungsgebieten von Taxol und dessen Derivaten – den sogenannten Taxoiden – gehören viele verschiedene Krebserkrankungen, unter anderem Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs. Zusätzlich haben Taxoide in neuen Studien auch anti-neurodegenerative und anti-mikrobielle Aktivitäten gezeigt. Taxol wurde in der Vergangenheit primär aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert, wobei der Baum dafür gefällt werden muss. Das Verbreitungsgebiet dieses in den USA geschützten Baumes ist jedoch auf das pazifische Nordamerika beschränkt. Zudem gehört die pazifische Eibe zu den am langsamsten wachsenden Bäumen der Welt und zur Behandlung einer einzigen Krebspatientin benötigt man in der Regel die Rinde von sechs hundertjährigen Bäume. Um die sprunghaft gestiegene Nachfrage an Taxol dennoch zu befriedigen, werden heute hauptsächlich zwei alternative Herstellungsverfahren eingesetzt. Beide Verfahren bieten jedoch nur eine geringe Wertschöpfung und enthalten mehrere umweltbelastende Prozesse.
Ziel des Verbundprojektes ist es daher, eine sowohl wirtschaftliche als auch umweltfreundliche mikrobielle Produktionsplattform zu entwickeln, die zur Herstellung taxoider Naturstoffe auf Basis nachwachsender Rohstoffe genutzt werden kann. Komplementiert wird dieses primäre Ziel mit der gezielten Selektion neuer taxoider Wirkstoffe mit anti-tumuraler, anti-neuropathischer und anti-mikrobieller Aktivität. Aufgrund der Komplexität der beteiligten biologischen Prozesse ist der in diesem Projekt angewandte systembiologische Forschungsansatz mit seinem charakteristischen Wechselspiel aus Computersimulationen und experimenteller Forschungsarbeit in idealer Weise dazu geeignet, dieses ambitionierte Ziel zu erreichen.
Teilprojekt Garching
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Technische Universität München |
Leiter: |
Prof. Dr. Thomas Brück |
Teilprojekt Bochum
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Ruhr-Universität Bochum |
Leiter: |
Prof. Dr. Robert Kourist |
Teilprojekt Stuttgart
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Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik (IGB) |
Leiter: |
Dr. Michael Hofer |
Teilprojekt Köln
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Phytowelt Greentechnologies GmbH |
Leiter: |
Dr. Guido Jach |
Teilprojekt Erlangen
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg - Technische Fakultät |
Leiter: |
Prof. Dr. Rainer Buchholz |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: 0,6Plus - Verbesserung grundlegender Wachstumseigenschaften von C. glutamicum zur Verbreiterung der industriellen Anwendbarkeit
Das Verbundprojekt 0,6Plus beschäftigt sich mit dem Bakterium Corynebacterium glutamicum, genauer gesagt mit den Wachstumsraten dieses Bakteriums. Im Rahmen des Projektes sollen die Kultivierungsbedingungen von C. glutamicum so optimiert werden, dass das Bakterium künftig in weiteren biotechnologischen Industrieprozessen eingesetzt werden kann. Innerhalb der industriellen Biotechnologie ist das Bakterium C. glutamicum derzeit bereits eines der "Arbeitstiere" der weltweiten Aminosäureproduktion und als solches für mehr als drei Millionen Tonnen jährliche Produktherstellung verantwortlich. Dabei wird C. glutamicum jedoch aufgrund seiner suboptimalen Wachstumsraten nahezu ausschließlich in Herstellungsprozessen eingesetzt, die zu einem signifikanten Anteil wachstumsentkoppelt ablaufen, d.h. von der Wachstumsrate des jeweiligen Mikroorganismus unabhängig sind. Ziel des Verbundprojektes ist es, mit Hilfe eines systembiologischen Forschungsansatzes die maximale Wachstumsrate von C. glutamicum zu steigern. Dadurch soll der industrielle Einsatz des Bakteriums als Produktionssystem auf den Bereich der wachstumsgekoppelten Produktionsprozesse erweitert werden. Dies betrifft beispielsweise die Produktion von rekombinanten Proteinen wie Insulin oder Impfstoffe.
Es ist geplant, mit Hilfe von genetischen, zellbiologischen und biochemischen Ansätzen unter anderem die Komponenten des Zellteilungsapparates in C. glutamiucm zu untersuchen. Das gewonnene Wissen dient der Konstruktion von Stämmen, in denen Zellteilungskomponenten und deren Regulatoren synthetisch reguliert werden können. Zudem sollen die Kontrollmechanismen zur Koordination der Glykolyse (Abbau von Glukose) und der Substrataufnahme erforscht werden; die Kenntnis dieser Kontrollmechanismen kann dann zur Optimierung der Substrataufnahme in C. glutamicum-Stämmen angewandt werden. So wäre es möglich, eine Grundvoraussetzung für schnelleres Wachstum und erhöhte Produktivität ausnutzen zu können.
Aufgrund der bereits jetzt schon großen industriellen Bedeutung von C. glutamicum würde ein Gelingen dieses Forschungsprojektes ein außerordentlich hohes wirtschaftliches Verwertungspotential mit sich bringen und den Biotechnologiestandort Deutschland in diesem Feld nachhaltig stärken.
Teilprojekt Stuttgart I
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Universität Stuttgart |
Leiter: |
Prof. Dr.-Ing. Ralf Takors |
Teilprojekt Planegg
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Ludwig-Maximilians-Universität München |
Leiter: |
Prof. Dr. Marc Bramkamp |
Teilprojekt Jülich
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Forschungszentrum Jülich GmbH |
Leiter: |
Prof. Michael Bott |
Teilprojekt Ulm I
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Universität Ulm |
Leiter: |
Dr. Gerd Michael Seibold |
Teilprojekt Ulm II
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Universität Ulm |
Leiter: |
Prof. Dr. Bernhard Eikmanns |
Teilprojekt Bielefeld
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Universität Bielefeld |
Leiter: |
Prof. Dr. Jörn Kalinowski |
Teilprojekt Erlangen
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg - Naturwissenschaftliche Fakultät |
Leiter: |
Prof. Dr. Andreas Burkovski |
Teilprojekt Stuttgart II
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INSILICO biotechnology AG |
Leiter: |
Dr.-Ing. Joachim Schmid |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: YeastScent - Volatile Metabolite als quantitativer Proxy für die Funktion des metabolischen Netzwerks von Saccharomyces cerevisiae
Das Verbundprojekt YeastScent beschäftigt sich mit dem Hefepilz Saccharomyces cerevisiae, besser bekannt als Bäckerhefe. Im Rahmen des Projektes soll die Bäckerhefeherstellung so optimiert werden, dass künftig eine maximale Raum-Zeit-Ausbeute bei garantiert hoher Produktqualität und ohne Fehlcharge erzielt werden kann.
Dieses Ziel soll mittels einer neuen Regelungsstrategie erreicht werden, die die Überfütterung der Hefe verhindert und damit den sogenannten Crabtree-Effekt vermeidet, bei dem die Produktion auf Ethanol umgestellt wird. Hierfür sollen volatile "Reporter"-Metabolite identifiziert und mittels Ionen-Mobilitäts-Spektrometrie (IMS) online quantifiziert werden. Die Konzentrationen dieser Reporter-Metabolite dienen als Eingangssignal des Reglers, der die Fütterungsrate anpasst und dadurch ein Sinken der Produktausbeute und das Auftreten von Qualitätsproblemen durch die Bildung von Ethanol vermeidet. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse in die Industrie wird durch Fermentationen auf Industriemedien mit Industriehefen gewährleistet.
Die im Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse sind ein erster Schritt in Richtung einer neuartigen modellbasierten Regelungsstrategie, die zunächst in der Bäckerhefeherstellung getestet und etabliert werden soll. Eine Übertragbarkeit auf andere biotechnologische Produktionsprozesse ist im Erfolgsfall möglich.
Teilprojekt Aachen
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Rheinisch-Westfälische |
Leiter: |
Prof. Dr. Lars Blank |
Teilprojekt Dortmund I
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Technische Universität Dortmund |
Leiter: |
Prof. Dr. Sebastian Engell |
Teilprojekt Essen
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Universität Duisburg-Essen |
Leiter: |
Prof. Dr. Sven Rahmann |
Teilprojekt Reutlingen
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Hochschule Reutlingen |
Leiter: |
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Teilprojekt Berlin
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Versuchsanstalt der Hefeindustrie e. V. |
Leiter: |
Dr.-Ing. Michael Quantz |
Teilprojekt Dortmund II
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B & S Analytik GmbH |
Leiterin: |
Jessica Zierow |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: InTraSig – Entwicklung einer personalisierten Anti-Entzündungstherapie zur Inhibition des Interleukin-6-Trans-Signallings
Das Verbundprojekt InTraSig beschäftigt sich mit der Entwicklung einer personalisierten Anti-Entzündungstherapie. Viele Entzündungsprozesse im Körper werden durch den wichtigen Botenstoff Interleukin-6 (IL-6) reguliert. Dabei vermitteln zwei unterschiedliche Signalwege die pro-entzündliche Wirkung von IL-6 und die Abwehr von Infektionen durch IL-6. Derzeit werden bei einer Therapie – etwa bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis – beide Signalwege blockiert. Wiederkehrende bakterielle Infektionen sind daher ein ernstes Problem bei dieser Therapiemethode.
Im Rahmen des Projektes soll die komplexe und dynamische Wechselbeziehung der beiden Signalwege genauer untersucht werden. Dafür ist geplant, experimentell wichtige Komponenten der IL-6-Signalwege quantitativ zu bestimmen und ihren Einfluss auf die Signalübertragung zu erforschen. Des Weiteren sollen die Mechanismen der Hemmung der IL-6-Signalwege durch das sgp130-Protein und weiterer Varianten dieses Proteins genauer untersucht werden. Alle experimentellen Daten werden in mathematischen Modellen zusammengeführt. Aus diesen Modellen werden dann Vorhersagen über das Verhalten der IL-6-Signalwege erstellt. Dies dient in einem letzten Schritt dazu, die Therapie mit sgp130-Proteinen auf die in Patienten gemessenen Konzentrationen von wichtigen Signalmolekülen anzupassen und neue Varianten dieser Proteine zu entwickeln.
Die im Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse sind ein erster Schritt in Richtung einer personalisierten Anti-Entzündungstherapie. Zusätzlich können die entwickelten Methoden auch bei anderen Krankheiten zur Vorhersage von Schlüsselkomponenten von Signalwegen und möglichen Therapiezielen genutzt werden.
TeilprojektMagdeburg
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Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Fred Schaper |
Teilprojekt Kiel
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Christian-Albrechts-Universität zu Kiel |
Leiter: |
Prof. Dr. Stefan Rose-John |
Teilprojekt Düsseldorf
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf |
Leiter: |
Prof. Dr. Jürgen Scheller |
Teilprojekt Kiel
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Conaris Research Institute AG |
Leiter: |
Dr. Dirk Seegert |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: RNA-Code - Ein systembiologischer Weg zur Analyse der funktionellen Interaktion von proteinkodierenden RNAs und nichtkodierenden RNAs
Das Verbundprojekt RNA-Code beschäftigt sich mit Ribonukleinsäuren (RNAs), genauer gesagt mit der Regulation der Expression von Rezeptoren an der Zelloberfläche durch nicht-kodierende RNAs. Im Gegensatz zu regulären (kodierenden) RNAs, die Sequenzinformationen zur Biosynthese von Proteinen enthalten, haben nicht-kodierende RNAs vor allem regulatorische Aufgaben. Die im Rahmen des Projekts untersuchten Rezeptoren – die sogenannten Integrine – sind eine wichtige Komponente für den Prozess der Zelladhäsion, also die Anhaftung von Zellen auf anderen Oberflächen. Sie sind an der Entstehung zahlreicher Krankheiten beteiligt und daher interessante pharmazeutische Ziele. Der Ansatz, diese Integrine über regulatorische nicht-kodierende RNAs zu beeinflussen, ist daher eine mögliche neue Behandlungsoption bei verschiedenen Krankheiten.
Ziel des Projektes ist es, mit Hilfe von verschiedenen Hochdurchsatz-Verfahren die an der Zelladhäsion beteiligten nicht-kodierenden RNAs zu identifizieren. Ihr Einfluss auf die Expression von Integrinen und ihren Transport an die Zelloberfläche soll analysiert werden. Alle experimentellen Daten werden in mathematischen Modellen abgebildet, um Netzwerke von Interaktionen der RNAs genauer zu untersuchen. In einem nächsten Schritt sollen dann Interferenz-RNAs hergestellt werden, die spezifisch die wichtigen nicht-kodierenden RNAs blockieren.
Die im Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse sind ein erster Schritt zu einem tieferen Verständnis von grundlegenden Regulationsprozessen der Genexpression. Sie können als Grundlage für mögliche Therapien mittels Interferenz-RNA dienen. Die entwickelten Methoden können in der Untersuchung verschiedene Krankheiten, an denen Integrine beteiligt sind, angewandt werden.
Alle sieben Teilprojekte des Verbundes werden an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg durchgeführt.
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
Dr. Holger Erfle |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: PROGReSs - Systembiologische Ansätze zur Vorhersage und Modellierung von Hybridleistung und Ertragszuwachs beim Raps
Das Verbundprojekt PROGReSs beschäftigt sich mit Raps, genauer gesagt mit der Züchtung und dem Anbau von Raps. Im Rahmen des Projektes sollen ertragsbildende Faktoren und die Entwicklung von innovativen Selektionswerkzeugen für die Rapszüchtung erforscht und verbessert werden, so dass eine signifikante Beschleunigung des Zuchtfortschritts erzielt werden kann.
Ziel bei der Rapszüchtung ist es, das genetische Ertragspotenzial der zur Verfügung stehenden Variabilität in möglichst hohem Maße auszuschöpfen. Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Kostensenkung im Züchtungsprozess durch die Vorhersage von Ertragsleistung schon zu Beginn des Züchtungsprozesses. Im Rahmen des Projektes soll in einem interdisziplinären Netzwerk die iterative Modellierung mit experimentell erzeugten quantitativen Daten kombiniert werden. Dazu ist geplant, mit einem systembiologischen Ansatz große Mengen hoch komplexer Daten aus drei verschiedenen Komplexitätsebenen – genomische Daten, phänotypische Daten sowie Umweltdaten - in mehreren iterativen Prozessen zu kombinieren und miteinander zu vernetzen. Zudem sollen neue Techniken in der Hochdurchsatz-Genotypisierung und -Phänotypisierung, Feldsensoren und deren Kalibrierung sowie Geo-Referenzierung im Rahmen konventioneller Züchtungsmethoden angewandt werden. Mit Hilfe dieser Techniken sollen Modelle zur Vorhersage des Ertrags und des Phänomens der sogenannten Heterosis – der besonders ausgeprägten Leistungsfähigkeit von Hybriden – beim Raps unter verschiedenen Bedingungen entwickelt werden. So wird eine sehr konkrete Grundlage für die Bereitstellung von Rapspflanzen unter sich ändernden Standortbedingungen geschaffen.
Teilprojekt Holtsee
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NPZ Innovation GmbH |
Leiter: |
Dr. Amine Abbadi |
Teilprojekt Gießen
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Justus-Liebig-Universität Gießen |
Leiter: |
Prof. Dr. Rod Snowdon |
Teilprojekt Salzkotten
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Deutsche Saatveredelung AG |
Leiter: |
Dr. Carsten Oertel |
Teilprojekt Adelschlag
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geo-konzept |
Leiter: |
Matthias Leipnitz |
Teilprojekt Jülich
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Forschungszentrum Jülich GmbH |
Leiterin: |
Dr. Kerstin Nagel |
Teilprojekt Hamburg
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Universität Hamburg |
Leiter: |
PD Dr. Stefan Scholten |
Teilprojekt Wildau
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Technische Hochschule Wildau (FH) |
Leiterin: |
Prof. Dr. Heike Pospisil |
Teilprojekt Braunschweig
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Julius Kühn-Institut |
Leiter: |
Dr. Holger Lilienthal |
Teilprojekt Bonn
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Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn |
Leiter: |
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Teilprojekt Aachen
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Rheinisch-Westfälische |
Leiter: |
Dr. Björn Usadel |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: CiRSPLICE - Zirkadiane Regulierung des Spleißens in der Tumorprogression: Ein systembiologischer Ansatz
Das Nachwuchsgruppen-Projekt CiRSPLICE beschäftigt sich mit zircadianer Rhythmik, genauer gesagt mit den Auswirkungen der zirkadianen Rhythmik auf Krebszellen. Alle Zellen des menschlichen Körpers besitzen eine interne – sogenannte zirkadiane – Uhr, die täglich endogene Rhythmen erzeugt. Diese endogenen Rhythmen bieten die Möglichkeit, auf externe Reize zu reagieren, ein bestimmtes Verhalten zu antizipieren und molekulare Prozesse an bestimmte Tageszeiten anzupassen. Neuere Studien deuten zudem auf einen Zusammenhang zwischen der zirkadianen Uhr, der Regulierung bestimmter Gene und der Entstehung von Krankheiten hin. Hierbei spielen Gene, die durch einen "molekularen Uhrenmechanismus" kontrolliert werden, eine besondere Rolle. Bei vielen Krankheiten konnte eigens gezeigt werden, dass diese ebenfalls mit einer Fehlregulierung der zirkadianen Uhr einhergehen. Insbesondere konnte bei bestimmten Krebs-Entitäten ein direkter Zusammenhang mit Störungen des zirkadianen Systems aufgezeigt werden; die beteiligten Mechanismen sind hierbei allerdings noch nicht eindeutig identifiziert.
Im Rahmen des Projektes soll nun das zirkadiane Netzwerk als Regulator der Tumorentstehung beschrieben werden. Dies soll mit Hilfe eines interdisziplinären und systembiologischen Ansatzes geschehen. Von einem solchen Ansatz wird erwartet, dass die Erkenntnisse über bestimmte Zielgene, die eine wichtige Rolle in zirkadianen Prozessen spielen, auch in der Therapie von Tumoren verwendet werden können. Genaue Kenntnisse darüber bieten die Möglichkeit, bei einer Krebstherapie optimale medizinische Zeitfenster zu etablieren, die auf zirkadianen Rhythmen basieren und so bei Krebspatienten eine chemotherapeutische Behandlung im erfolgversprechendsten Zeitfenster durchgeführt werden kann.
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Charité - Universitätsmedizin Berlin |
Leiterin: |
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e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: SyBioT - Systembiologie der TGF-beta-Netzwerkdynamik
Das Nachwuchsgruppen-Projekt SyBioT beschäftigt sich mit Wachstumsfaktoren, genauer gesagt mit dem Wachstumsfaktor TGF-beta. Dieser spielt eine wichtige Rolle in vielen medizinisch relevanten Prozessen wie beispielsweise Entzündungen, der Immunantwort oder bei Krebs. Die Dynamik der Zellantwort auf diesen Wachstumsfaktor bestimmt dabei, welche Reaktion der Zellen ausgelöst wird - Zellwachstum, Vermehrung oder Zelltod. Im Rahmen des Projekts soll mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes, der Laborexperimente mit mathematischen Modellen verknüpft, die Regulation der Zellantwort untersucht werden. Das Verständnis dieser komplexen Regulation wird dabei helfen, mögliche Ziele für eine pharmakologische Intervention zu identifizieren.
Die Dynamik der TGF-beta-Signalantwort hängt von verschiedenen Faktoren ab. Daher ist zunächst geplant, die Rückkopplungsmechanismen und der Einfluss der Zellkompartimente auf die Signalstärke und Signaldauer in den Zellen zu untersuchen. Hinzu kommt, dass individuelle Zellen eine unterschiedliche Dynamik aufweisen können. Diese soll im Vergleich zu der Antwort der Gesamtheit der Zellen untersucht werden. Es ist vorgesehen, die Ergebnisse der Laborexperimente in mathematische Modelle zu integrieren. Diese Modelle sollen dabei helfen, die Komplexität der Zellantwort zu verstehen, die durch die Kombination der verschiedenen Regulationsmechanismen entsteht. Ebenso können die mathematischen Modelle Vorhersagen treffen, die zur Identifikation möglicher neuer pharmakologischer Ziele führen.
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Max-Planck-Institut für molekulare Genetik |
Leiter: |
Dr. Zhike Zi |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: AML - Identifizierung neuer Zielmoleküle für die klinische Therapie der akuten myeloischen Leukämie
Das Verbundprojekt AML beschäftigt sich mit dem Thema Leukämie und besteht aus vier Teilprojekten, die alle an der Universität Magdeburg durchgeführt werden. Ziel des interdisziplinären Verbundprojektes aus dem Bereich der translationalen Medizin ist es, therapeutische Zielmoleküle zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu identifizieren. Im Rahmen des Projekts sollen regulatorische Schlüsselmoleküle detailliert, qualitativ und quantitativ untersucht werden. Derzeit stellt die gezielte Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB und die daraus folgende Auslösung der Apoptose (des sogenannten Programmierten Zelltods) eine vielversprechende Therapiestrategie bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie dar.
Die geplante detaillierte, qualitative und quantitative Untersuchung von therapeutisch relevanten Zielmolekülen soll in primären AML-Zellen von Patienten erfolgen. Aufgrund der molekularen Heterogenität in diesen Zellen sollen zudem klinisch relevante Subtypen der akuten myeloischen Leukämie mit definierten molekularen Abweichungen (Aberrationen) untersucht werden. Zwingend notwendig in den Untersuchungen ist die iterative Wechselwirkung zwischen experimentellen Untersuchungen und der mathematischen Modellierung, die auf qualitativen Netzwerken und quantitativen Analysen basieren. Die identifizierten Zielmoleküle sollen nach und nach in die mathematischen Modelle implementiert und validiert werden.
Die Ergebnisse der Forschungsarbeiten können zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Interventionsstrategien – insbesondere zur Individualtherapie – beitragen und im Erfolgsfall zur Identifizierung wichtiger Biomarker bei der Diagnose der akuten myeloischen Leukämie führen.
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Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Michael Naumann |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: e:biofilm - Neue Wirkstoffe gegen Biofilme von Streptokokken
Das Verbundprojekt e:biofilm beschäftigt sich mit sogenannten Biofilmen, einer Schleimschicht, in die Mikroorganismen eingebettet sind. Im Rahmen des Projektes wird mit einem systembiologischen Ansatz versucht, Wirkstoffe gegen bakterielle Biofilme zu entwickeln. Der Fokus liegt dabei auf Biofilmen im Zahnbereich, wie sie beispielsweise bei Karies und Parodentitis auftreten. Es ist geplant, die Wirksamkeit des biotechnologisch hergestellten Wirkstoffes Carolacton sowohl unter Laborbedingungen als auch in klinischen Tests an menschlichen Probanden zu klären. Mathematische Modelle sollen dabei die Untersuchung der Regulation des Biofilmswachstums unterstützen.
Der Wirkstoff Carolacton ist ein Biofilm-Hemmstoff, der die Signalübertragung durch Serin-Threonin-Proteinkinasen hemmt und dadurch die Zellteilung und das Wachstum der Zellen stört. Zur Untersuchung der regulatorischen Netzwerke ist vorgesehen, deren Wirkung von Carolacton auf das Kariesbakterium Streptococcus mutans auf verwandte pathogene Streptokokken zu übertragen. Hierzu sollen zeitaufgelöste Daten auf Genom- und Proteomebene generiert und systembiologische Werkzeuge zur Netzwerkkonstruktion eingesetzt werden. Wesentliche Teilnetzwerke sollen dabei in mathematischen Modellen quantitativ beschrieben werden. Für eine erste klinische Anwendung von Carolacton in dentalen Materialen ist geplant, den biotechnologischen Zugang zu diesem Naturstoff durch den Produzenten, das Bakterium Sorangium cellulosum, zu optimieren. Ferner sollen eine chemische Derivatisierung und eine biotechnologische Produktion aus gezielt veränderten Ausgangsstoffen eingesetzt werden, um einfachere oder aktivere Derivate von Carolacton zu erhalten. Schließlich ist vorgesehen, in präklinischen Modellsystemen und in einer klinischen Testung an Menschen die Wirksamkeit von Carolacton-haltigen dentalen Materialien gegen natürliche Biofilme zu prüfen.
Teilprojekt Braunschweig
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Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH |
Leiterin: |
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Teilprojekt Hamburg
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Technische Universität Hamburg-Harburg |
Leiter: |
Prof. Dr. An-Ping Zeng |
Teilprojekt Garching
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Technische Universität München |
Leiter: |
Prof. Dr. Andreas Kremling |
Teilprojekt Aachen
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Universitätsklinikum Aachen |
Leiter: |
Prof. Dr. Christian Apel |
Teilprojekt Braunschweig
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Technische Universität |
Leiter: |
Prof. Dr. Stefan Schulz |
Teilprojekt Cuxhaven
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VOCO GmbH |
Leiter: |
Dr. Andree Barg |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: BovSys - Mathematische Modellierung der Rinderfertilität und des Metabolismus
Das Nachwuchsgruppen-Projekt BovSys beschäftigt sich mit dem Thema Milchproduktion, genauer gesagt mit der Frage, wie die Milchleistung und die Fruchtbarkeit bei einer Milchkuh zusammenhängen. Es ist geplant, diese antagonistische Beziehung auf der Grundlage eines dynamischen, mechanistischen, bio-mathematischen Modells des Brunstzyklus zu erforschen. Dabei soll insbesondere der Zusammenhang zwischen Fertilität, Fütterung, Milchleistung und genetischer Disposition näher untersucht werden. Das Projekt beinhaltet sowohl die Modell- als auch die Algorithmenentwicklung.
Es ist vorgesehen, das Modell parallel in drei Stufen zu entwickeln: Zum einen soll die wellenartige Follikelreifung unter Berücksichtigung metabolischer Faktoren modelliert werden. Des Weiteren ist geplant, den Mineralstoffwechsel mit Fokus auf der Post-Partum-Periode modellbasiert zu analysieren. In der dritten Stufe sollen Fütterung, Milchleistung und genetische Faktoren in ein dynamisches Brunstzyklusmodell integriert werden. Für die Entwicklung der Algorithmen ist geplant, das Gauss-Newton-Verfahren für periodische Systeme zum Zwecke der Parameter-Identifizierung aus experimentellen Messdaten zu erweitern. Ferner soll die statistische Analyse von Parameterverteilungen zur Untersuchung der inter-individuellen und der intra-individuellen Variabilität verwendet werden. Die Modelle und Algorithmen werden in einer geeigneten Software implementiert und Anwendern aus Wissenschaft und Wirtschaft zur Verfügung.
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Konrad-Zuse-Zentrum für Informationstechnik Berlin (ZIB) |
Leiterin: |
Prof. Dr. Susanna Röblitz |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: Meth4SysPharm - Modellierung von Methoden für die System Pharmakologie und die Anwendung für HIV-1
Die Systembiologie ist inzwischen in der Lage, den Phänotyp kompletter Organismen am Computermodell zu studieren. Dieses Wissen kann dafür genutzt werden, um pharmazeutisch relevante Zielmoleküle zu identifizieren. Der nächste Schritt besteht nun darin, die Beeinträchtigung eines biologischen Systems durch einen zu entwickelnden Wirkstoff zu charakterisieren sowie Konsequenzen für den Wirkstoff-Nutzwert und die Therapie abzuschätzen. Das Nachwuchsgruppen-Projekt Meth4SysPharm arbeitet an genau diesem nächsten Schritt und hat das Ziel, hier neuartige mathematische Modellierungstechniken zu entwickeln.
Es ist geplant, auf der Ebene der Wirkstoff-Zielmolekül-Interaktion neuartige mathematische Methoden zu entwickeln, um diese zu quantifizieren. In Kombination mit pharmakokinetischer Modellierung erlaubt dieses Vorgehen, Wirkstoffeffekte in Abhängigkeit von Wirkstoffgabe und Wirkstoffdosierung zeitlich aufzulösen. Am Beispiel von HIV-1 sollen mögliche mutagene Pfade der Wirkstoff-Resistenzentwicklung studiert werden, um möglichst realistische Vorhersagen über die induzierte evolutionäre Dynamik zu treffen. Ferner ist vorgesehen, neuartige Methoden zur optimalen Therapieplanung zu entwickeln und auf das HIV-Modellsystem anzuwenden. Das Projekt befasst sich also mit dem gesamten Prozess – vom Zielmolekül bis zur Therapie – und wird methodische Fortschritte generieren, die die Weiterentwicklung der Systembiologie in Richtung System-Pharmakologie bestärkt.
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Freie Universität Berlin |
Leiter: |
PhD Max von Kleist |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: MessAge - Medizinische Systembiologie der alternden Hämatopoese
Das Nachwuchsgruppen-Projekt MessAge beschäftigt sich mit der Blutbildung. Ziel ist es, die alterungsbedingte Veränderung der Blutbildung mit Hilfe des systembiologischen Forschungsansatzes näher zu untersuchen. Dabei stehen neben Aspekten der natürlichen Alterung von Blutstammzellen vor allem die damit in Zusammenhang stehenden leukämischen Erkrankungen im Fokus. Es ist geplant, verschiedene Aspekte der altersbedingten Abnahme der funktionellen Qualität von Blutstammzellen zu untersuchen und in ein mathematisches Modell zu intergieren.
Schwerpunkte bilden dabei die Klonalität und die Teilungspolarität von Blutstammzellen als zwei wichtige Komponenten der Regulation des blutbildenden Systems. Des Weiteren sollen die Krankheitsbilder „Fanconi-Anämie“ und „Thrombozytopenie“ als anerkannte Modellsysteme für eine vorzeitige Alterung des Knochenmarks analysiert und mathematisch modelliert werden. Mit Hilfe von Computersimulationen können die zugrundeliegenden Pathomechanismen detailliert untersucht und Parallelen zum normalen Alterungsprozess der Blutstammzellen gezogen werden.
Die im Rahmen des Vorhabens gewonnenen Erkenntnisse und entwickelten Modelle können einen konkreten Beitrag zur Entwicklung von Patienten-spezifischen Therapie-Optionen bei Erkrankungen des blutbildenden Systems leisten. Ein weiteres Ziel ist es, die Erfolgsquote bei Transplantationen von Knochenmark und Blutstammzellen zu erhöhen.
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Technische Universität Dresden |
Leiter: |
Dr. Ingmar Glauche |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: INDRA - Ein Modell der Stammzellnische des Darms: Entwicklung, Regeneration und Alterung
Das Nachwuchsgruppen-Projekt INDRA beschäftigt sich mit dem Darm, genauer gesagt mit dem Darmepithel (Darmschleimhaut). Ziel des experimentell-theoretischen Projektes ist es, wesentliche Grundlagen für ein systembiologisches Modell der Organisation des Darmepithels zu legen. Hierbei sind die Entwicklung des Gewebes, seine Regeneration nach einer Schädigung und die altersbedingten Veränderungen Gegenstand der Forschung. Ausgehend von einem etablierten Einzelzell-basierten Modell der Gewebshomöostase wird schrittweise ein Multiskalen-Modell dieser Prozesse für das Dünndarm-Epithel von Mäusen entwickelt. Dieses Modell soll das System auf molekularer, zellulärer und Gewebsebene auf unterschiedlichen Zeitskalen beschreiben. Für seine Validierung dienen komplexe molekulare und zellbiologische Daten zu Darm-Stammzellen (ISCs).
Insbesondere soll die Organisation der sogenannten Darm-Stammzell-Nische untersucht werden. Um hier entscheidende regulatorische Prozesse identifizieren zu können, die den Übergang vom neugeborenen zum adulten Darm kontrollieren und daher mit der Bildung der Stammzellnische assoziiert sind, sollen Daten erhoben werden, die die Stabilität der Nische im entwickelten Gewebe während der Regeneration und der Alterung charakterisieren. Zusätzlich ist geplant, Genom-weite Daten zu erheben, die zu Änderungen der Genexpression, zur DNA-Methylierung und zu ausgewählten Histone-Modifikationen im Rahmen dieser Prozesse führen. Mittels Online-Mikroskopie soll das Wachstum von Organoiden unter gezielt manipulierten Kulturbedingungen verfolgt werden, die aus Darm-Stammzellen der unterschiedlichen Entwicklungs- und Altersstufen generiert wurden.
Es ist vorgesehen, das validierte Multiskalen-Modell dafür zu nutzen, um sowohl mögliche Risiken einer epigenetischen Veränderung der Stammzellen während ihrer Expansion in Organoiden zu identifizieren als auch mögliche Strategien zur Reaktivierung des Längenwachstums im adulten Darmepithel zu evaluieren. Die geplanten Studien werden das Verständnis von gewebsspezifischen Mechanismen der Stammzellalterung verbessern und erste Daten zur altersabhängigen Empfindlichkeit des Darmgewebes für die Expansion transformierter Klone bereitstellen. Auf dieser Grundlage wird das Projekt zur Entwicklung sicherer Applikationen von Darm-Stammzellen in Transplantationsstudien beitragen, indem es altersspezifische Risiken der Darm-Stammzell-Transplantation quantifiziert.
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Universität Leipzig |
Leiter: |
Dr. Jörg Galle |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: inteRNAct - Ein integrativer Ansatz zur Analyse von RNA-RNA Interaktionen
Das Nachwuchsgruppen-Projekt inteRNAct beschäftigt sich mit der RNA, genauer gesagt mit RNA-RNA-Interaktionen. Die Steuerung dynamischer und komplexer Lebensvorgänge erfolgt durch verschiedenste Komponenten. In diesem Zusammenhang wird seit einigen Jahren die Rolle der sogenannten regulatorischen RNA immer deutlicher, die beispielsweise die Aktivität von Genen moduliert. Im Rahmen des Projekts inteRNAct sollen nun die Interaktionen von RNAs miteinander untersucht werden, um dadurch die entstehenden Netzwerke verstehen zu können.
Es ist geplant, in einem ersten Schritt Interaktionen zu fixieren und die beteiligten RNA-Partner zu identifizieren. Durch eine Vielzahl solcher Analysen soll eine Interaktionen-Datenbank entstehen, aus der mit Hilfe von bioinformatischen Methoden die biologischen Netzwerke ermittelt werden sollen. Da diese Netzwerke beispielsweise auf Umwelteinflüsse reagieren, soll die Dynamik der RNA-Interaktionen unter verschiedenen Bedingungen untersucht werden. Um die Gene zu finden, die durch die identifizierten RNAs reguliert werden, sollen computergestützte Simulationen und Strukturvorhersagen durchgeführt werden. Die Versuche werden zunächst am Modellorganismus Escherichia coli durchgeführt; es ist jedoch vorgesehen, die Versuche in einem späteren Stadium des Vorhabens auch auf andere Organismen zu übertragen. Die im Rahmen des Projekts gewonnenen grundsätzlichen Erkenntnisse zur Genregulation durch RNAs können dazu dienen, Fehlregulationen bei Krankheiten wie Krebs besser zu verstehen und als diagnostische Werkzeuge zu nutzen.
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Dr. Björn Voß |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: SysRetPro - Entwicklung eines systembiologischen Retinamodells zur Verbesserung der Effektivität existierender Netzhautimplantate
Das Nachwuchsgruppen-Projekt SysRetPro beschäftigt sich mit der Netzhaut des Auges. Verschiedene Erkrankungen wie beispielsweise Retinitis pigmentosa führen zur Degeneration der Netzhaut des Auges. Durch eine elektronische Netzhautprothese kann der Sehsinn jedoch zum Teil wiederhergestellt werden. Das Projekt SysRetPro verfolgt das Ziel, Bildverarbeitungsschritte der biologischen Netzhaut zu untersuchen, um diese in existierende Netzhautprothesen einzusetzen und die Prothesen so zu verbessern.
Es ist vorgesehen, zunächst das Verhalten einer isolierten Netzhaut durch Stimulation mit speziellen Lichtmustern experimentell zu untersuchen. Aus den gemessenen Antworten der Netzhaut soll dann in einem iterativen Verfahren ein mathematisches Modell erstellt werden. Für ein zweites mathematisches Modell wird das Verhalten einer Netzhautprothese im Zusammenspiel mit einer geschädigten Netzhaut analysiert. Anhand der beiden Modelle sollen anschließend Bildverarbeitungsschritte identifiziert werden, die von der gesunden Netzhaut, nicht aber von der Prothese geleistet werden. Es ist geplant, diese Schritte dann in eine experimentelle Netzhautprothese zu integrieren und abschließend in einer kommerziellen Prothese zu nutzen.
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Eberhard-Karls-Universität Tübingen |
Leiter: |
Dr. Daniel Rathbun |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: OptiStrat: Evolutionär optimierte Strategien des Metabolismus und der Wachstumskontrolle in multizellulären Organismen
Das Nachwuchsgruppen-Projekt OptiStrat beschäftigt sich mit dem Thema „Wachstum und Entwicklung von Organismen“. Das Überleben jedes Organismus´ hängt von der erfolgreichen Koordination vielfältiger physiologischer Parameter ab, die wiederum von internen und externen Informationen und Faktoren abhängig sind. Das Verständnis einzelner Aspekte wie beispielsweise der Ablauf verschiedener Stoffwechselwege ist dank umfangreicher biochemischer, genetischer und physiologischer Untersuchungen sehr gut. Anders sieht es beim Wissen über die übergeordnete Koordination aus, die in eine bestimmte Wachstumsstrategie mündet: Hier sind die Kenntnisse insbesondere bei multizellulären Organismen noch sehr begrenzt. Im Rahmen des vorliegenden Projektes soll diese Koordination der Wachstumsstrategien am Modellorganismus Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) in Abhängigkeit von Ernährung, Umwelt und Darmflora näher erforscht werden.
Dafür ist vorgesehen, zunächst verschiedene Parameter von Wachstum und Stoffwechsel experimentell zu bestimmen und in ein mathematisches Modell zu integrieren. Mit Hilfe dieses Modelles sollen dann wichtige Parameter, die die Fruchtfliege zur Regulation ihres Wachstums nutzt, gefunden werden. Neben physiologischen Parametern soll auch die Aktivität von Schlüsselsignalwegen bestimmt und beispielsweise der Einfluss von verschiedenen Umweltbedingungen auf die Physiologie erforscht werden.
Da bekannt ist, dass die den Darm besiedelnden Bakterien einen großen Einfluss auf die verfügbaren Nährstoffe haben, sollen auch in diesem Bereich weitere Untersuchungen vorgenommen werden. Es ist vorgesehen, alle Bakterien zu identifizieren, die den Darm der Fruchtfliege besiedeln bzw. es ist geplant, bestimmte Bakterienarten in den Darm einzubringen, um ihren Einfluss auf Wachstum und Stoffwechsel zu messen. In einem letzten Schritt sollen dann die Wechselwirkungen zwischen Immunsystem, Stoffwechsel und Darmbakterien untersucht werden.
Die im Vorhaben gewonnenen grundsätzlichen Erkenntnisse zur Wachstumssteuerung und die entstehenden Modelle werden einen theoretischen Ansatz liefern, durch den künftig Situationen, in denen – wie etwa auch bei bestimmten Erkrankungen des Menschen – die Koordination gestört ist, besser erklärbar und Lösungsansätze eventuell erkennbar werden.
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf |
Leiter: |
Dr. Mathias Beller |
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt: ImmunoQuant - Multiskalenmodellierung der angeborenen Immunabwehr gegen virale Infektionen
Das Verbundprojekt ImmunoQuant beschäftigt sich mit dem Immunsystem, genauer gesagt mit der angeborenen Interferon-vermittelten Immunantwort. Im Rahmen des Projektes soll – basierend auf einem integrativen systembiologischen Ansatz – ein breites Verständnis für diese Art der Immunantwort entwickelt werden.
Bei einem Virusbefall reagiert der betroffene Organismus unmittelbar mit der Aktivierung der angeborenen Immunantwort, deren zentraler Bestandteil das Interferon (IFN)-System ist. Sensoren des IFN-Systems erkennen virale Strukturen und induzieren als Antwort über Signaltransduktionskaskaden die Expression antiviraler Effektorproteine. Diese tragen dazu bei, das Virus zu erkennen und abzutöten. Humanpathogene Viren verfügen über Mechanismen, um diese Immunantwort zu unterdrücken und verursachen auf diese Weise Infektionen oder chronische Erkrankungen mit teilweise tödlichen Folgen.
Es ist geplant, die Auswirkungen von pro- und antiviralen molekularen Prozessen auf die Dynamik der Virusausbreitung und der Immunantwort zu untersuchen. Die verschiedenen Prozesse sollen mit bildgebenden Verfahren in lebenden Zellen analysiert und quantifiziert werden. Es ist vorgesehen, die Untersuchungen mit medizinisch-relevanten Modellviren in Zellkulturexperimenten und teilweise im Mausmodell durchzuführen. Die Ergebnisse sollen in skalenübergreifende mathematische Modelle integriert werden, die zukünftig dann genutzt werden sollen, um effizientere Therapieoptionen für Viruserkrankungen zu entwickeln.
Teilprojekt Heidelberg I
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiterin: |
Dr. Angela Mauer-Oberthür |
e:Bio - Modul II - Verbundprojekt: Microsystems - BioSystemanalyse von Mikrosporen zur Verbesserung der industriellen Embryoproduktion in Pflanzen
Das Verbundprojekt Microsystems beschäftigt sich mit dem Thema Pflanzenzüchtung, genauer gesagt mit den Abläufen bei der Züchtung von doppelt-haploiden Pflanzen. Die Herstellung von doppelt-haploiden Pflanzenlinien stellt eine bedeutende Methode dar, um die Dauer einer Züchtung von neuen Pflanzensorten zu verkürzen. Während dieses Verfahren bei vielen wichtigen Nutzpflanzen bereits routinemäßig erfolgt, konnte für Weizen bisher noch keine kostengünstige Produktionsmethode etabliert werden. Dies beruht unter anderem darauf, dass die Effizienz, mit der doppelt-haploide Weizenlinien erzeugt werden, noch sehr gering ist und zudem die biologischen Hintergründe für diesen Prozess weitestgehend ungeklärt sind.
Das Ziel des vorliegenden Vorhabens ist es daher, entscheidende biologische Mechanismen aufzuklären, unter denen eine kontrollierte Herstellung von doppelt-haploiden Pflanzen stattfindet. Hierfür werden im Rahmen des Verbundvorhabens mathematische Computermodelle entwickelt und mit Hilfe des besseren Verständnisses der biologischen Zusammenhänge durch die Modellvorhersagen bestehende Züchtungsprotokolle optimiert. Dies soll letztendlich zu einer deutlichen Effizienzsteigerung bei der Produktion von doppelt-haploiden Pflanzenlinien führen.
Teilprojekt Freiburg
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Albert-Ludwigs-Universität Freiburg |
Leiter: |
Prof. Dr. Klaus Palme |
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt: SysCore - Systembiologie der Genexpression: Analyse des Basalpromotors
Das Verbundprojekt SysCore beschäftigt sich mit dem Thema Genexpression. Im Rahmen des Projektes soll der fundamentale Prozess der Regulation der Genexpression im Detail untersucht werden. Hierfür werden sowohl genomweite experimentelle als auch bioinformatische Analysen des Basalpromotors durchgeführt. Basierend auf diesen Ergebnissen erfolgt dann eine Hochdurchsatzanalyse von synthetischen Promotoren. Diese Analysen bilden schließlich die Grundlage für die Erstellung quantitativer Modelle der Promotoraktivität.
Teilprojekt München
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Ludwig-Maximilians-Universität München |
Leiterin: |
Prof. Dr. Ulrike Gaul |
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt: MetastaSys - Analyse molekularer Marker und Pathways in Krebszellen und deren Microenvironment, welche Schicksal und Lokalisation von Tumormetastasen bestimmen
Das Verbundprojekt MetastaSys beschäftigt sich mit dem Thema Krebs, genauer gesagt mit der unterschiedlichen Metastasenbildung bei Darm- und Brustkrebs. Darm- und Brustkrebs gehören zu den drei häufigsten Krebserkrankungen in den westlichen Industrieländern. Beide Erkrankungen zeigen deutliche Tendenzen zur Metastasierung. Interessanterweise unterscheiden sie sich jedoch wesentlich in der Präferenz des Metastasierungsorgans. Während der Hauptort für primäre Metastasierung beim kolorektalen Karzinom die Leber ist, metastasiert Brustkrebs vor allem ins Gehirn. Es ist noch weitgehend unklar, inwieweit das metastatische Potential entweder durch Merkmale des primären Tumors oder durch Merkmale des Zielorgans der Metastasierung bestimmt wird.
Ziel des Projektes ist es, über einen systembiologischen Ansatz ein besseres Verständnis über die Einflussfaktoren zu erlangen. Mittels eines kombinierten systembiologischen Modellierungs- und High-Throughput-Ansatzes soll das Zusammenspiel wichtiger, krebsrelevanter Signalwege untersucht werden. Angestrebt wird die Identifizierung von klinisch relevanten Aktivierungsmuster, die als Biomarker bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs Verwendung finden können.
Teilprojekt Göttingen
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Georg-August-Universität Göttingen |
Leiter: |
Prof. Dr. Tim Beissbarth |
Teilprojekt Heidelberg
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiter: |
Dr. Stefan Wiemann |
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt - T-Sys: Immunmodulation statt alleiniger Immunsuppression
Das Immunsystem ist ein hochkomplexes Netzwerk, welches den Organismus vor fremden, aber auch vor fehlerhaften körpereigenen Substanzen schützt. T-Lymphozyten (kurz: „T-Zellen“) spielen eine zentrale Rolle bei der Immunabwehr und bei der Selbsttoleranz – der Fähigkeit des Immunsystems, körpereigene Stoffe von potentiell pathogenen körperfremden Stoffen zu unterscheiden. Verschiedene Subtypen von T-Zellen wie „naive Th-Zellen“, „Th-Gedächtniszellen“ oder „regulatorische T-Zellen“ erfüllen hierbei spezifische Aufgaben.
Ist die Entwicklung von T-Zellen gestört, so kann dies schwere Autoimmunerkrankungen oder Allergien zur Folge haben. Ein umfassendes Verständnis der Rolle von T-Zellen ist daher der Schlüssel zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien bei Autoimmunerkrankungen.
Die Pathophysiologie von Autoimmunerkrankungen und Allergien ist durch eine systemische Dysregulation des Immunsystems charakterisiert. Die bisher übliche Behandlung mit Immunsuppressiva ist nicht hochspezifisch, sondern hemmt das gesamte Immunsystem und bringt daher erhebliche Nebenwirkungen mit sich (erhöhte Infektionsanfälligkeit, erhöhtes Tumorrisiko etc.). Der hier verfolgte systembiologische Ansatz der Immunmodulation basiert auf der Intervention autoregulatorischer Prozesse. Das Konsortium untersucht die Möglichkeit der Aktivierung von Th-Zellen und somit ihrer Differenzierung durch gezielte Manipulationen, durch die Umprogrammierung pathogener Th-Gedächtniszellen und durch die Wiederherstellung des natürlichen Gleichgewichts des Immunsystems mittels einer hochspezifischen und daher weitestgehend nebenwirkungsarmen Therapie.
Teilprojekt Berlin I
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Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) |
Leiterin: |
Dr. Ria Baumgrass |
Teilprojekt Berlin II
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Charité |
Leiter: |
Prof. Dr. Hans-Peter Herzel |
e:Bio - Modul I - Verbundprojekt: JAK-Sys - Aufklärung der dysbalancierten Signaltransduktion durch JAK2-V617F in myeloproliferativen Neoplasien mittels qualitativer und quantitativer Modellierungsansätze
Das Verbundprojekt JAK-Sys beschäftigt sich mit Bluterkrankungen, genauer gesagt mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Im Rahmen des Projektes sollen die deregulierten komplexen Signal- und Einflussfaktoren von myeloproliferativen Neoplasien näher erforscht und potentielle therapeutische Ziele identifiziert werden.
Der Schwerpunkt des Projekts liegt dabei auf dem Verständnis der pathogenetischen Rolle eines konstitutiv aktiven Mutanten der Janus-Kinase 2 (JAK2) auf molekularer Ebene. Die aktivierende JAK2-V617F-Mutation wird bei 95 Prozent aller Patienten mit Polycythaemia vera gefunden, bei jedem zweiten Patienten mit essenzieller Thrombozythämie oder primärer Myelofibrose, seltener in anderen myeloischen Erkrankungen. Somit bilden mutierte Janus-Kinasen 2 und ihre spezifischen Signalwege attraktive therapeutische Ziele für MPN-Patienten.
Um das Zusammenspiel und die Rolle der beteiligten Faktoren zu verstehen, werden biologische Methoden und Experimente mit qualitativen und quantitativen Modellierungsansätzen kombiniert. Untersuchungen auf biochemischer und zellulärer Ebene mit unterschiedlichen Zelltypen und Zuständen sollen das Verhalten des (gestörten) Netzwerks aufklären.
Teilprojekt Magdeburg II
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Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme |
Leiter: |
Dr.-Ing. Steffen Klamt |
e:Bio - Modul I - Einzelprojekt: SBGN-ED+-Methoden und Software-Werkzeuge für die Systems Biology Graphical Notation
Die Systems Biology Graphical Notation (SBGN) stellt einen wichtigen Notationsstandard für alle Wissenschaftler dar, die im Bereich der Signalwege, Metabolischer Netzwerke oder auch der Genregulation arbeiten. Eine der wichtigsten Ausgaben von SBGN-Softwarewerkzeugen sind Karten, die bekannte oder angenommene Informationen graphisch aufbereiten. Diese Karten werden bei der Entwicklung von Modellen und bei der Planung von Experimenten benötigt, da aus ihnen abgelesen werden kann, welche Auswirkungen Beeinflussungen des Systems an einer bestimmten Stelle haben können. Ziel des Projektes ist es, eine umfassende Software für die SBGN zu entwickeln. Es sollen neuartige Methoden und Algorithmen für die Arbeit mit SBGN entwickelt, in der Open Source Software SBGN-ED+ implementiert sowie in internationalen Kooperationen angewandt und evaluiert werden.
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Universität Rostock |
Leiterin: |
Dr. Dagmar Waltemath |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: CyanoGrowth - Die Organisationsprinzipien des cyanobakteriellen Stoffwechsels
Das Vorhaben besitzt neben einem Grundlagen-orientierten Aspekt eine potentielle wirtschaftliche Relevanz. Cyanobakterien sind insofern von wirtschaftlicher Bedeutung, als dass sie auf vielfältige Weise eingesetzt werden können: So spielen sie sowohl bei der Produktion von Biokraftstoffen oder von weiterverwertbarer Biomasse als auch bei der Herstellung von Rohstoffen wie Vitaminen und Pigmenten eine Rolle. Aber auch hinsichtlich Umweltschutz-spezifischer Aspekte können die im vorliegenden Vorhaben gewonnenen Erkenntnisse sinnvoll genutzt werden. Hierbei besitzt speziell die Erforschung großer mehrzelliger Konsortien von Cyanobakterien – sogenannter Mikrobenmatten – eine besondere wirtschaftliche Relevanz, da diese beispielsweise bei der Bekämpfung von Ölverschmutzungen eingesetzt werden können.
Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf der Entwicklung mathematisch integrativer Modelle des phototrophen Wachstums, die in iterativen Zyklen mittels experimenteller Versuchsreihen ergänzt und erweitert werden. Diese Modelle werden anschließend per Computersimulation getestet. Die Ergebnisse der Simulationen werden zur Validierung von Hypothesen über das phototrophe Wachstumsverhalten sowie phototropher Stoffwechselvorgänge bei Cyanobakterien genutzt. Weiterhin wird es mit Hilfe dieser Modelle möglich sein, das biologisch komplexe Verhalten des Systems unter verschiedenen Bedingungen realitätsnah vorherzusagen.
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiter: |
Dr. Ralf Steuer |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: OpHeLIA - Optimierung der Halomonas elongata für industrielle Anwendungen
Das Nachwuchsgruppen-Projekt OpHeLIA beschäftigt sich mit dem Stoffwechsel-Netzwerk des Bakteriums Halomonas elongata. Dieses soll mit Hilfe der Systembiologie rekonstruiert werden, wobei der Fokus auf dem Ectoin-Metabolismus liegt. Auf diese Weise sollen neue Bakterienstämme entwickelt werden, die eine höhere Ausbeute an Ectoin ermöglichen. Ectoin ist ein Naturstoff, der häufig als Wirkstoff in der Hautpflege und im Sonnenschutz eingesetzt wird und daher von erheblichem industriellem Interesse ist. Die neuen Stämme sollen anschließend weiterentwickelt und soweit angepasst werden, dass sie zukünftig als brauchbare industrielle Produktionsstämme eingesetzt werden können.
Dafür sollen zunächst die für die Ectoin-Produktion relevanten Teilnetzwerke identifiziert und ein mathematisches Modell der Ectoin-Erzeugung entwickelt werden, das auf experimentellen Daten basiert. Anschließend ist geplant, modellgestützt ein Verfahren zur Erhöhung der Ausbeute der Ectoinproduktion zu entwickeln und Mutationstämme zu generieren. Diese sollen dann erst im Labor getestet und validiert werden, bevor das Prinzip auf industrielle Produktionsbedingungen übertragen wird.
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Technische Universität München |
Leiter: |
Dr. Alberto Marin-Sanguino |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: PreSys - Präzision und Dynamik molekularer Netzwerke
Das Nachwuchsgruppen-Projekt PreSys beschäftigt sich mit regulatorischen Netzwerken in der Zelle. Diese Netzwerke müssen trotz Schwankungen und sich ändernder Umgebung funktionieren. Im Rahmen des Projekts sollen nun mathematische Modelle zur Robustheit von zellulären Abläufen erarbeitet werden. Ein besonderer Fokus liegt auf der Modellierung der Genregulation, da genregulatorische Netzwerke zelluläre Entscheidungsprozesse vermitteln, ihre Dynamik bislang aber kaum verstanden ist.
Es ist geplant, zunächst die Robustheit gegenüber der dominanten Ursache der Variabilität in höheren Organismen – das sogenannte „extrinsische Rauschen" – zu untersuchen. Dafür sollen deterministische, auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierende Modelle mit experimentellen Daten abgeglichen werden. Ferner ist vorgesehen, die Präzision der Chromosomen-Trennung während der Zellteilung zu untersuchen, da dieser Prozess für eine verlässliche Weitergabe des Erbguts von zentraler Bedeutung ist. Auch die Frage, wie Hefezellen präzise den richtigen Partner während der sexuellen Vermehrung finden, soll analysiert werden. Hierbei spielen die robuste Interpretation extrazellulärer Pheromon-Gradienten sowie die Wechselwirkung von Signaltransduktionskaskaden und genregulatorischen Netzwerken eine wichtige Rolle. Zyklische Prozesse in der Genregulation werden in menschlichen Brustkrebszellen erforscht, um eine mechanistische Beschreibung der Transkriptions-Initiation abzuleiten. Diese Ansätze erweitern bestehende Robustheitskonzepte und erlauben eine integrative Beschreibung von Einzelzell- und Zellpopulations-Messungen. Die Methoden und Modelle werden nach der Laufzeit in standardisierter Form allgemein zugänglich gemacht werden.
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Institut für Molekulare Biologie gGmbH |
Leiter: |
Dr. Stefan Legewie |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: CELLEMENTAL - Beschreibung, Abbildung und Modellierung zellulärer Netzwerke anhand empirischer Daten
Das Nachwuchsgruppen-Projekt CELLEMENTAL hat das Ziel, einen Formalismus zu erarbeiten, um experimentelle Daten zu speichern, zu visualisieren und zur Modellierung zu verwenden. Der Formalismus soll als Software implementiert und für die Erstellung von Abbildungen und Modellen wichtiger zellulärer Netzwerke verwendet werden. Dadurch würden sich zukünftig Erkenntnisse auf einer „Systemebene" über die Netzwerke gewinnen lassen.
Durch die Wahl eines konzeptionell neuen Ansatzes könnten die gegenwärtigen Methoden erheblich verbessert werden. So wird eine präzisere Abbildung von experimentellen Daten in einem Format erlaubt, das an bisherige Abbildungen experimenteller Daten angelehnt ist. Zusätzlich wird eine automatisierte verschiedenartige und detaillierte Darstellung von Signalnetzwerken sowie eine automatische Erstellung von mathematischen Modellen ermöglicht. Während der Laufzeit des Projekts werden kontinuierlich Software-Updates veröffentlicht und über die Projektwebsite http://rxncon.org/ verbreitet.
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiter: |
Dr. Marcus Krantz |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: MoSTNet - Modulare Modellierungsmethoden für Signaltransduktionsnetzwerke
Das Nachwuchsgruppen-Projekt MoSTNet hat das Ziel, mathematische Methoden zur Modellierung, Modularisierung und Analyse von Signaltransduktionsnetzwerken zu entwickeln. Diese sollen es künftig erlauben, Module mit spezifischer Funktionalität innerhalb eines Signalnetzwerkes zu identifizieren. Für die Entwicklung der Methoden wird jeweils ein bedeutender Signalweg aus der Pflanze und aus dem Menschen herangezogen, um eine vielseitige Anwendung der Ergebnisse in der Biologie und der Medizin zu gewährleisten. Die Methoden und Modelle werden nach der Laufzeit in standardisierter Form allgemein zugänglich gemacht werden.
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Freie Universität Berlin |
Leiterin: |
Dr. Heike Siebert |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: SEMS - Standards, Konzepte und Werkzeuge zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit von Simulationsexperimenten in der Systembiologie
Das Nachwuchsgruppen-Projekt SEMS beschäftigt sich mit der Etablierung von Standards für die Modellsimulation. Das Vorhaben wird damit in Zukunft die Wiederverwendbarkeit von computergestützten biologischen Modellen und die Reproduzierbarkeit der entsprechenden Simulationsexperimente verbessern. Die Wiederverwendung bereits publizierter Modelle und Experimente bedingt wiederum eine verbesserte Evaluierung der Forschungsergebnisse. Dieser Synergieeffekt spart Zeit und finanzielle Mittel in der Entwicklung von Modellen, die auch in der Pharmazie immer mehr an Bedeutung gewinnen. Das Anwendungsgebiet sind Simulationsmodelle aus der computergestützten Biologie, vornehmlich Systembiologie und Neuroinformatik.
Es ist vorgesehen, gemeinsam mit weltweiten Kooperationspartnern das Standardformat für Simulationsexperimente zu erweitern und Techniken für die Kodierung und Speicherung von Simulationsexperimenten zu entwickeln. Hierbei werden die Experimentbeschreibungen auf ein XML-Standardformat abgebildet, gespeichert und anfragbar gemacht, so dass sie einem großen Forscherkreis zur Wiederverwendung zur Verfügung stehen.
Die in den Simulationsexperimenten verwendeten Modelle werden ebenfalls in XML-Standardformaten abgelegt. Um die korrekte Funktionalität der Simulationsmodelle in einer Experimentbeschreibung zu garantieren, auch wenn sich die referenzierten Modelle über die Zeit ändern, werden beispielhafte Modell-Historien untersucht und Algorithmen zur Darstellung der Modell-Evolution evaluiert und weiterentwickelt. Ein Fokus liegt auf Methoden zur XML-Versionskontrolle. Abschließend wird ein prototypisches, integriertes Managementsystem zur Verwaltung von Modellen und Simulationsexperimenten bereitgestellt.
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Universität Rostock |
Leiterin: |
Dr. Dagmar Waltemath |
e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: LysoSys - Systembiologie in Zellen und Würmern: Modellierung der In Vivo Lysosomalen Kontrolle über den Programmierten Zelltod in Krebs
Für den Erfolg von Krebstherapien ist Programmierter Zelltod (PZT) von zentraler Bedeutung. PZT wird durch das Zusammenspiel von genetisch definierten Signaltransduktionswegen reguliert. Da das Forschungsfeld des PZT beständig um fundamentale Entdeckungen erweitert wird, ist es eine wachsende Herausforderung, die Komplexität der PZT-Signaltransduktionswege zu addressieren. Durch die Integration von Daten und die Erstellung von mathematisch abgeleiteten, nicht-intuitiven Hypothesen bietet die Systembiologie Herangehensweisen, um die Komplexität der PZT-Signaltransduktionswege zu nutzen.
Der PZT erfährt eine umfangreiche positive und negative Regulation durch das endo-lysosomale Zellkompartiment. Das Nachwuchsgruppen-Projekt LysoSys hat das Ziel, die lysosomale Kontrolle des PZT in Krebszellen aufzuklären. Insbesondere sollen systematisch die regulatorischen Mechanismen identifiziert werden, die über das Zusammenspiel von lysosomalen und PZT-Signaltransduktionswegen entscheiden. Es ist ferner geplant, die in-vivo-Funktionalität zu bestätigen.
Das Projekt soll Einsichten in spezifische Mechanismen für die Optimierung von PZT in Krebszellen liefern. Kern des Vorhabens ist dabei die auf Zellkultur-Experimenten basierende Erstellung von theoretischen Modellen und die Testung der in vivo-Funktionalität im Modellorganismus C. elegans. Quantitative fluoreszenzmikroskopische und biochemische Methoden werden hierzu mit systembiologischen Modellierungsansätzen integriert und Erkenntnisse auf Organismen-Ebene übersetzt.
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Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiterin: |
Dr. Anne Hamacher-Brady |