Trilaterale Zusammenarbeit Deutschland - Frankreich - Kanada

Öffentliche Bekanntmachung:	2014
Förderzeitraum:	2016 – 2018
Gesamtvolumen:	2,8 Mio. EUR
Geförderte Verbünde:	4 Verbünde mit insgesamt 7 Zuwendungen

1. Ziele des Förderschwerpunktes

Die Komplexität und großvolumigen Dimensionen der Epigenomik erfordern zunehmend eine Zusammenarbeit über Ländergrenzen hinweg. Verschiedene nationale Forschungs-anstrengungen sollen Synergie-orientiert zusammengeführt werden, um zusammen eine kritische Masse entstehen lassen zu können. Diesem Ziel dient die gemeinsame Fördermaßnahme von BMBF, der Agence National de la Recherche ANR (Frankreich), den Canadian Institutes of Health Research CIHR und dem Fonds de la Recherche en Santé du Québec FRSQ. Sie soll interdisziplinäre Kooperationen zwischen Forschenden in Deutschland, Frankreich und Kanada anregen und unterstützen.

2. Stand der Fördermaßnahme

Es werden trinationale Forschungsverbünde mit drei bis sechs Teilprojekten gefördert, die die vielfältigen Funktionen des Epigenoms in der Entstehung und/ oder dem Fortschreiten von Volkskrankheiten und komplexen Erkrankungen untersuchen und die dafür relevanten epigenomischen Mechanismen identifizieren und analysieren. Es werden hochwertige Kartierungsaktivitäten (u. a. große Analysen von DNA-Methylierung und Histonmodifikationen sowie Transkriptionsanalysen) mit funktioneller Analyse kombiniert, die perspektivisch einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung neuer Ansätze für Prävention, Diagnose und Therapie eröffnen.
Insgesamt arbeiten sieben deutsche universitäre und außeruniversitäre Forschungseinrichtungen mit insgesamt 15 französischen und kanadischen Partnern in den Verbünden in den Krankheitsfeldern Adipositas, Asthma, Parkinson und Depression zusammen.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

Umfassende Studie kleiner nicht-kodierender RNAs in der Depression

Max-Planck-Gesellschaft (MPG), vertreten durch das Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstr. 2+10 80804 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Alon Chen 089 30622-492 01KU1504 386.630 EUR 01.04.2016 - 31.03.2019

In einem umfassenden, multidisziplinären Ansatz soll die Rolle kleiner nicht-kodierender RNAs bei der Depression untersucht werden. Das Vorhaben basiert auf einzigartigen post-mortem Hirngewebeproben, umfassender Expertise im Bereich der Tier- und Zellmodelle, sowie Zugang zu einer sehr großen Sammlung von Blutproben aus klinischen Untersuchungen zur Depression (N>3.000). Das Vorhaben ist Teil eines kanadisch-deutsch-französischen Verbundprojektes. Im ersten Schritt des Arbeitsplanes wird die Expression kleiner nicht-kodierender RNAs in menschlichen post-mortem Gehirngewebeproben untersucht und dann diese Ergebnisse in einer Serie von in vitro- und in vivo-Tierexperimenten validiert. Damit soll eine Liste kleiner ncRNAs erarbeitet werden, die vielversprechende Biomarker für Depression darstellen. Im zweiten Schritt werden diese potenziellen Biomarker auf ihre Eignung hin untersucht, die Wirkung verschiedener Antidepressiva auf Patienten vorhersagen zu können. Dafür werden voneinander unabhängige klinische Proben verwendet.

 

Verbundvorhaben: decipherPD - Charakterisierung des Epigenoms in Morbus Parkinson

Als häufigste neurodegenerative Erkrankung mit Bewegungsstörungen trifft Parkinson bereits heute allein in Deutschland rund 400.000 - zumeist ältere - Menschen. Der demographische Wandel und die damit einhergehenden sozioökonomischen Veränderungen verdeutlichen diese Zahl und die Tragweite der Krankheit für unsere Gesellschaft weit über die medizinischen Aspekte hinaus. Obwohl genetische Ursachen für spezielle Formen von Parkinson identifiziert wurden, treten rund 90% der Fälle scheinbar spontan auf, entziehen sich genetischen Erklärungen und bleiben damit höchst rätselhaft. Es zeichnet sich vielmehr ein multifaktorieller Krankheitsverlauf ab, in dem zu genetischen Prädispositionen und Altersprozessen Risikofaktoren im Hinblick auf Lebensstil, Ernährung und Umwelt entscheidend beizutragen scheinen. In diesem komplexen Zusammenspiel entlang der Gen-Umwelt-Achse tritt das Epigenom zunehmend als zentraler Nexus hervor, der umweltbedingte Variablen in das genetische Programm und seine Regulation integriert. Daher wird mit decipherPD ein Multi-Omics-Ansatz angestrengt, der unterschiedlichste zelluläre Regulationsebenen aus verschiedenen Perspektiven unter Einfluss krankheitsassoziierter Umweltfaktoren profiliert. Ziel ist es, dabei aufzuklären, welche epigenetischen Veränderungen mit Parkinson einhergehen, welche Plastizität das Epigenom unter Einfluss von Umweltfaktoren aufweist und wie es modulierend auf den Pathomechanismus einwirkt.

Teilprojekt Tübingen

Eberhard Karls Universität Tübingen Universitätsklinikum Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik Calwerstr. 7 72076 Tübingen

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Julia Schulze-Hentrich 07071 29-72276 01KU1503A 509.975 EUR 01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Teilprojekt werden in zwei komplementären SNCA-Mausmodellen für die  Parkinson-Krankheit die Charakterisierung von Genexpressions- und Histonmodifikations-Signaturen und die Plastizität epigenetischer Modifikationen unter Einfluss von Umweltfaktoren erforscht werden. Zudem erfolgt am Standort die Bioinformatische Aufbereitung der Datensätze hin zu einer system-medizinischen Integration und Analyse.

 

Teilprojekt Göttingen

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Zentrum Neurologische Medizin Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung Waldweg 33 37073 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Tiago Outeiro 0551 39-13544 01KU1503B 273.509 EUR 01.02.2016 - 31.01.2019

In diesem Teilprojekt werden Gehirnzellkulturen (LUHMES-Zellen) genutzt, um mittels RNA-Seq, ChIP-Seq und MeDIP-Seq parallel und hochauflösend Genexpression, Histon- Modifikationen und DNA-(Hydroxy-) Methylierung zu profilieren und Veränderungen über krankheitsassoziierte chemische Effektoren zu induzieren.

 

Verbundvorhaben: RESET-AID

Die Häufigkeit der Neuerkrankungen von Asthma und Typ 1 Diabetes hat in den vergangenen Jahrzehnten ständig zugenommen. Als eine der wesentlichen Ursachen dafür wird die Veränderung von Umweltbedingungen verantwortlich gemacht. Insbesondere scheinen hier frühkindliche Infektionen eine Rolle zu spielen. Systematische wissenschaftliche Beobachtungen zur Ausbreitung dieser Krankheiten legen eine Interaktion von genetischer Veranlagung und äußeren Anstoßeffekten im Sinne einer Immunreaktion nahe. Somit ist nur logisch, dass Zellen des Immunsystems zunehmend in den Fokus der Untersuchungen zur Entstehung und zum Verlauf dieser Autoimmun-Erkrankungen gelangen. Umweltfaktoren und Verhaltensweisen beeinflussen das sogenannte Epigenom. Beim Epigenom handelt es sich um Veränderungen am Erbmolekül DNA, die die Ablesung der auf der DNA gespeicherten biologischen Informationen regulieren. Die Herausforderung ist es nun, die Gen-Orte und epigenetischen Mechanismen zu identifizieren, die mit der Anfälligkeit und Krankheitsentstehung einhergehen, um neuartige Ansätze für eine verbesserte Diagnose, Therapie und Verhinderung von Asthma und Typ 1 Diabetes zu schaffen. Der Verbund „RESET-AID; System-epigenomische Analyse von T-Zellen bei Autoimmun- und Entzündungs-Erkrankungen“ wird innerhalb der deutsch-französisch-kanadischen Fördermaßnahme "Epigenomik komplexer Erkrankungen" gefördert. An dem Verbund sind zwei deutsche, zwei französische und eine kanadische Forschungsgruppe beteiligt. Das Konsortium verfolgt einen system-medizinischen Ansatz, der die Krankheitsentstehung unter dem Einfluss von genetischen und Umweltfaktoren untersucht.

System-epigenomische Analyse von T-Zellen bei Autoimmun- und Entzündungs-Erkrankungen

Universität Ulm Universitätsklinikum Institut für Humangenetik Albert-Einstein-Allee 11 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Reiner Siebert 0731 500-65400 01KU1502A 370.538 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) Fetscherstr. 105 01307 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ezio Bonifacio 0351 458-82100 01KU1502B 124.744 EUR 01.11.2016 - 30.04.2019

Bei der Entstehung von Asthma und Typ 1 Diabetes (T1D) spielen Umwelt- und genetische Faktoren eine Rolle. Mit beiden Erkrankungen sind Varianten im Genom assoziiert, die in regulatorischen Bereichen für T-Zellen liegen. Das Verbundprojekt RESET-AID hat das Ziel, die Interaktion von genetischen und exogenen Faktoren auf das Epigenom von T-Zellen bei der Entstehung von Asthma und T1D zu analysieren. Dazu sollen kausale Varianten der DNA-Methylierung in Arbeitspaket (AP) 1 mittels Epigenom-weiten Assoziations-Studien (EWAS) identifiziert und in AP2 in primären T-Zell-Proben nachverfolgt werden. In AP3 sollen zur Translation der erhobenen Befunde Methoden für Chromatin-weite Assoziationsstudien als auch für die Validierung der EWAS Befunde in kleinen Zellmengen/Einzelzellen etablierte werden. Zur integrativen Auswertung der Daten soll AP4 analytische Methoden bereitstellen. Im Kontext des Vorhabens wird Partner 6 am Standort Dresden Aufgaben im AP2 mit dem Ziel der Entwicklung und Anwendung von Methoden zur Validierung von EWAS Befunden an geringen Zellmengen und Einzelzellen übernehmen.

 

Verbundvorhaben: EpiTrio

Die Zuckerkrankheit – und innerhalb dieser insbesondere der sogenannte Typ-2 Diabetes – ist eine sehr weit verbreitete Volkskrankheit bei Menschen im fortgeschrittenen Lebensalter. Sie besteht in einer krankhaft erhöhten Konzentration von Zucker im Blut. Diese beruht auf einer fehlerhaften Steuerungswirkung des körpereigenen Hormons Insulin. Die sich über Jahre langsam entwickelnden Spätfolgen dieser häufig zusammen mit der Fettleibigkeit (Adipositas) auftretenden Erkrankung können beinahe jeden Bereich des Körpers ernstlich betreffen. Es kann zu negativen Blutgefäßveränderungen, Hautschäden, Sehstörungen, Nerven- oder Nierenschädigungen bis hin zu Herzinfarkt oder Schlaganfall kommen. Dabei haben die beiden Krankheiten eine sich gegenseitig jeweils verstärkende negative Wirkung. Für die Betroffenen bedeutet das eine fortschreitende erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität. Wegen der medizinischen Komplexität und der weiten Verbreitung stellen diese beiden Erkrankungen auch eine enorme sozioökonomische Herausforderung dar.
Epigenetische Faktoren spielen bei der Entstehung der Zuckerkrankheit und der Fettleibigkeit eine wichtige Rolle. Umweltfaktoren und Verhaltensweisen beeinflussen die als Epigenom bezeichneten Veränderungen am Erbmolekül DNA und die Ablesung der auf ihm gespeicherten biologischen Informationen. Sie können so zur Krankheitsentstehung beitragen. Durch die Erforschung der epigenetischen Mechanismen und ihrer Wirkungsweise können neuartige Ansätze für eine verbesserte Diagnose, Therapie und Verhinderung der Zuckerkrankheit und der Fettleibigkeit geschaffen werden.

 

Vollständige epigenomische Kartierung von typisch und stochastischer Fettleibigkeit des Menschen und der Maus

Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik Stübeweg 51 79108 Freiburg im Breisgau

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. John Andrew Pospisilik 0761 5108-757 01KU1501A 338.566 EUR 01.03.2016 - 28.02.2019

Zelluläre Prozesse werden durch komplexe Wechselwirkungen von Genom und Umwelt kontrolliert. Insbesondere die dynamische Organisation der DNA in verschiedene Chromatinzustände (das Epigenom) hat einen wichtigen Einfluss auf die zelluläre Funktion und die spezifische Regulation von Genen. In diesem Projekt  wird die genomweite Organisation von Chromatin für ausgewählte Zelltypen, sowie deren Veränderung in metabolischen  Krankheiten untersucht. Die generierten Epigenomdaten sollen helfen, regulatorische Krankheitsmechanismen modellieren zu können und so zu einer verbesserten Diagnose und Therapie beizutragen.

 

Integrative Epigenomic der Fettleibigkeit und ihrer metabolischen Komplikationen

Technische Universität Dresden Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus Medizinische Klinik und Poliklinik I Fetscherstr. 74 01307 Dresden

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Jochen Hampe 0351 458-5643 01KU1501B 468.019 EUR 01.03.2016 - 28.02.2019

Ziel des Gesamtkonsortiums ist ein besseres Verständnis der Komplikationen des Typ 2 Diabetes. Das genetische Risikoprofil der Erkrankung ist gut untersucht - vermittelt aber nur moderate bis niedrige Risiken. Epigenetische Faktoren könnten hier wesentliche neue Einblicke in die Pathogenese bringen. Dazu wird im Konsortium ein multidimensionales epigenomisches mapping in präklinischen Modellen und in Patienten in den relevanten zellulären Subpopulationen durchgeführt um die Pathomechanismen besser zu verstehen und neue Biomarker für die Krankheitsprogression zu etablieren. Aufgabe des Partners 4 (TU Dresden, Uniklinikum) und des Collaborators 1 (Uni-Saarland, im Unterauftrag) ist die Charakterisierung des Leberepigenoms von Patienten nach bariatrischer Chirurgie. Dabei werden durch Partner 4 die probennahen Agenden (Gewebscharakterisierung, Mikrodissektion, Optimierung von in situ-Protokollen) und von Collaborator 1 unter Nutzung der IHEC und DEEP Protokolle die epigenetische Charakterisierung (insbesondere Methyl-Seq durchgeführt). Wichtiger Punkt wird die gemeinsame Protokolloptimierung sein, um möglichst kleine Zellsubpopulationen charakterisieren zu können.

 

Epigenetische Profile verschiedener Zelltypen und Gewebe

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Robert Schneider 089 3187-3586 01KU1501C 326.394 EUR 01.01.2017 - 31.03.2019

Genom-Umwelt-Wechselwirkungen kontrollieren viele zelluläre Prozesse. Die dynamische Organisation von DNA in verschiedene Chromatinzustände (die das sogenannte Epigenom bilden) hat einen wichtigen Einfluss auf die Expression von Genen und allen DNA-abhängigen Prozessen. In diesem EpiTriO-Projekt wird die genom-weite Organisation von Chromatin in ausgewählten humanen Zelltypen sowie Tiermodellen untersucht und dessen Veränderung in metabolischen Krankheiten aufgeklärt. Die erzeugten Epigenom-Daten werden helfen, Krankheitsmechanismen besser zu verstehen, um so zu einer verbesserten Diagnose und Therapie von z. B. metabolischen Erkrankungen beizutragen.