Transnationale Projekte 2015

Europäisches Diamond-Blackfan-Anämie-Konsortium (EuroDBA)

Die Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) ist eine schwere chronische Blutarmut mit einer zu geringen Anzahl an roten Blutkörperchen. Sie tritt bei Betroffenen meist bereits während des ersten Lebensjahrs auf. Neben Knochenmarkversagen leiden die Betroffenen häufig an verschiedenen körperlichen Fehlbildungen. Die klinische Diagnose der DBA stellt aufgrund zahlreicher Krankheitsausprägungen eine besondere Herausforderung dar. Ziel des Forschungsverbundes EuroDBA ist es, die Erkenntnisse über die genetischen Ursachen und die Krankheitsentstehung der DBA zu verbessern. In der klinischen Plattform des Verbundes werden die Patientendaten aus den verschiedenen Ländern zusammengeführt, um die Diagnosemöglichkeiten zu verbessern und den Verlauf und die Ausprägung der Erkrankung besser zu verstehen. Dies gilt insbesondere für die Krankheitsanzeichen, die sich nicht auf die Blutarmut beziehen. Darüber hinaus werden neue genetische Methoden getestet, die die Diagnose erleichtern und beschleunigen können. Schließlich werden die Krankheitsmechanismen speziell von neu entdeckten Erbfehlern in verschiedenen Testsystemen weiter untersucht. Im Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus sechs Ländern gemeinsam an der Lösung der Forschungsfrage. Mit den Fördermaßnahmen wird das Ziel verfolgt, ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei der Diagnose und Therapie seltener Krankheiten ermöglicht werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen wären.

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Universitätsklinikum Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Mathildenstr. 1 79106 Freiburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Marcin Wlodarski 0761 270-43000 01GM1609 269.009 EUR 01.09.2016 - 31.08.2019

Das erste EuroDBA Konsortium wurde 2012 mit dem Ziel gegründet, neue genetische Defekte zu identifizieren und die Pathogenese von DBA zu untersuchen. Seither wurden erfolgreich die großen europäischen DBA-Patientenregister etabliert, neue Gen-Mutationen identifiziert und charakterisiert, sowie Studien zu neuen molekularen Pathomechanismen publiziert. Dies führte zu großer internationaler Akzeptanz und Beachtung, sowohl in der DBA-Forschergemeinschaft als auch bei Patienten. Um diese erfolgreiche Arbeit weiterzuführen, soll das Konsortium um weitere europäische Gruppen erweitert werden. Diese sollen bei der Etablierung nationaler Register/Biobanken und Patientenselbsthilfegruppen unterstützt werden.

 

Harmonisierung von phänotypischen Informationen bei seltenen Erkrankungen (Hipbi-RD)

Ein Problem bei der Erforschung seltener Erkrankungen ist, dass die vorhandenen Datenbanken und Materialsammlungen sehr häufig nur lokal begrenzt, nicht zugänglich und nicht standardisiert sind. Schwierigkeiten beim Auffinden relevanter Informationen erschweren den wissenschaftlichen Fortschritt sowie die Verbesserung der Versorgung. Dabei besitzen diese Daten ein enormes Potenzial, klinisch relevante prognostische und therapeutische Merkmale schnell aufzudecken und somit das Verständnis seltener Erkrankungen zu verbessern. Gerade die Interpretation der umfangreichen vorliegenden genetischen Daten könnte durch eine Harmonisierung maßgeblich verbessert werden. In diesem Vorhaben sollen daher in enger Zusammenarbeit mit europäischen Partnern die Informationen zu seltenen Erkrankungen harmonisiert und standardisiert werden. Dabei baut das Projekt auf drei Ressourcen auf, die im Feld der seltenen Erkrankungen bereits etabliert sind: Orphanet (Datenbank zu seltenen Erkrankungen), HPO (Vokabular zur Beschreibung genetischer Merkmale) und PhenoTips (Software zur Sammlung und Analyse genetischer Daten). Diese wichtigsten informatischen Ressourcen für die Forschung und Versorgung seltener Erkrankungen sollen nun zusammengeführt und verbessert werden. Dadurch werden die Informationen besser zugänglich und nutzbar für Analysen. Die Ergebnisse können so schneller und effektiver für die Therapie und in die Versorgung betroffener Menschen umgesetzt werden.

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Peter Robinson 030 450-566006 01GM1608 241.546 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

Die Erforschung der seltenen Erkrankungen (SE) bedarf der bioinformatischen Analyse. Die Sequenzierung kompletter Genome hat die Identifizierung der Ursachen Mendelscher Erkrankungen enorm beschleunigt. Die Analyse von phänotypischen Abnormitäten bildet eine translationale Brücke zwischen der Genombiologie und der humanen Pathologie. Detaillierte Phänotypdaten besitzen, in Verbindung mit genomischen Daten, ein enormes Potenzial, die Aufdeckung von klinisch relevanten prognostischen und therapeutischen Merkmalen zu beschleunigen und somit unser Verständnis der SE zu verbessern. Die Harmonisierung von phänotypischen Informationen zu Erkrankungen und phänotypischen Merkmalen in unterschiedlichen Kontexten (Patientenakten, Datenbanken, Register) ist eine Voraussetzung für die reproduzierbare und fundierte Forschung. Dieses Projekt baut auf drei in der SE-Szene weit verbreiteten Ressourcen: Orphanet und die Ontologie ORDO, Human Phenotype Ontology (HPO) und PhenoTips. Es soll eine integrierte informatische Umgebung für die SE-Forschung und -Versorgung etabliert werden, um relevante klinische Informationen zu harmonisieren und somit die Interoperabilität zwischen Datenbanken und Patientenakten zu ermöglichen. Die Umgebung wird eine Sammlung von Applikationen und Ontologien umfassen, die für die Interoperabilität optimiert und Wissenschaftlern sowie Klinikern zur Verfügung gestellt werden. Darüber hinaus wird die SE-Umgebung zur verbesserten Interpretation von in Exom- und Genomanalysen identifizierten Varianten beitragen, da insbesondere phänotypische Daten harmonisiert und standardisiert werden.

 

Vorbereitung von Therapien bei autosomal-rezessiven Ataxien (PREPARE)

Bei autosomal-rezessiven Ataxien handelt es sich um eine erblich bedingte Erkrankung des Kleinhirns. Als Folge ist die Koordination von Bewegungsabläufen gestört, sodass das Stehen und Gehen beeinträchtigt sind und auch die Sprache und das Sehvermögen betroffen sein können. Begleitend treten manchmal Blutzuckerprobleme oder Herzkrankheiten auf. Bei dieser Form der Ataxie zeigen sich die Symptome bereits vor dem 25. Lebensjahr. Eine anerkannte Therapie, die diese Erkrankung heilen kann, fehlt bislang. In diesem Vorhaben sollen in enger Zusammenarbeit mit europäischen Partnern Patientenkohorten mit rezessiven Ataxien aufgebaut werden, um Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Die Kohorten können als Basis für zukünftige klinische Therapiestudien dienen. Weiterhin sollen neue Gene identifiziert werden, die für die Erkrankung verantwortlich sind, sowie neue Substanzen, die therapeutisch eingesetzt werden können. Erste Substanzen, die für eine Therapie in Frage kommen, sollen zunächst an Mäusen getestet werden. In diesem Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus sieben Ländern gemeinsam an der Lösung der Forschungsfrage.

Eberhard Karls Universität Tübingen Universitätsklinikum - Neurologische Universitätsklinik Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Matthis Synofzik 07071 29-2060 01GM1607 334.724 EUR 01.06.2016 - 31.05.2019

In diesem Projekt sollen systematisch Therapiestudien für Patienten mit rezessiven Ataxien (ARCAs) vorbereitet werden. Dazu wird weltweise eine große Kohorte von ARCA-Patienten zusammengestellt, anhand eines gemeinsamen Registers systematisch klinisch und genetisch charakterisiert, und mittels Exomsequenzierung  auf Mutationen in bekannten oder neuen Genen untersucht. Letztere werden mittels Drosophila-Modellen funktionell untersucht. Es wird eine prototypische Strategie entwickelt, diese Patienten einer Therapiestudie zuzuführen und diese systematisch vorzubereiten. Letzteres umfasst die Entwickung von Biomarkern und Outcome-Maßen sowie Substanz-Testung in Mausmodellen. Dieses wird für zwei ARCAs exemplarisch gezeigt werden (ARSACS, ADCK3).

 

Neue Gentherapie für Thalassämie - Präklinische Entwicklung und Untersuchung im Tier- und Stammzellmodell (Gethertalplus)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Translationale Onkologie Im Neuenheimer Feld 350 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christof von Kalle 06221 56-6991 01GM1606 281.776 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Das Projekt basiert auf dem erfolgreichen EU- Projekt GETHERTHAL mit dem Ziel, die Gentherapie für Thalassämie weiter zu optimieren. Gentherapie mittels lentiviraler Vektoren (LV) wird derzeit als therapeutische Alternative für die Behandlung der -Thalassämie angesehen. Limitationen der verwendeten LV können sein: i) niedrige Effizienz des Gentransfers in ruhende Zellen, ii) fehlerhafte Expression in der Nähe von Integrationsstellen iii) Mangel an Langzeitexpression des Transgens vermutlich aufgrund von Gen-Stilllegung. Ziel ist deshalb der Fokus auf spezifische Aspekte des Globingentransfers und der -therapie, als da wären 1) Verbesserung der derzeitigen Vektortechnologie; 2) Entwicklung neuer Strategien für die Zielzelltransduktion und 3) Etablierung einer umfassenden Genotoxizitätsstudie zur Entwicklung eines Zellmodells, welches eine Aussage über die Patientensicherheit in künftigen klinischen Studien erlaubt bzw. vorhersagt. Um die Auswirkungen der Insertionsmutagenese zu minimieren, konnte im Rahmen des bisher geförderten Konsortiums GETHERTHAL gezeigt werden, dass bei einem Arrest der CD34+ Zielzellpopulation in der G0/G1 Phase des Zellzyklus während der Transduktion mit Thymidin die Zahl der Vektorintegrationen in Zellzyklus-abhängigen Genen signifikant zurückgeht und somit auch das Risiko der Insertionsmutagenese. In diesem Vorhaben soll das lentivirale Integrationsmuster in CD34+ Zellen, die in der G0 und CD34+ Zellen, die in der G1 Phase des Zellzyklus arretiert wurden, untersucht werden. Ein weiterer interessanter Punkt bei einer solchen Untersuchung ist, zu analysieren, inwiefern mit den neuen pseudotypisierten LV eine effiziente Transduktion der Zellen der G0 Phase möglich ist. Es wird erwartet, dass diese LV unter spezifischen Voraussetzungen den bisher verwendeten konventionellen VSV-G pseudotypisierten Vektoren gegenüber überlegen sind.

 

Modulation des Neuregulin-1 Signalweges als eine effektive Therapiestrategie für die hereditäre Charcot-Marie-Tooth Neuropathie

Universitätsmedizin Göttingen Zentrum Neurologische Medizin Abt. Klinische Neurophysiologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

MD Michael-Werner Sereda 0551 39 9662 01GM1605 333.994 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Das Projekt befasst sich mit der Rolle des Neuregulin-1 Signalweges als vielversprechenden neuen Ansatz für die Behandlung erblicher Neuropathien. Diese Charcot-Marie-Tooth Erkrankungen bilden eine Gruppe von Neuropathien, welche durch unterschiedliche genetische Defekte zu Stande kommen. Die demyelinisierenden Formen sind  durch Veränderungen der Myelindicke (Hypo- oder  Hypermyelinisierung) gekennzeichnet. Neuregulin-1 reguliert die Myelindicke im peripheren Nervensystem und es konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass eine Modulation des Neuregulin-1 Signalweges die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung verbessern kann. Im Rahmen dieses Projektes sollen diese Vorergebnisse weiter untersucht werden, mit dem Ziel einer langfristigen Translation auf betroffene Patienten.

 

Europäisches Forschungsnetzwerk mit dem Ziel, die Diagnose und Behandlung von angeborenen Glykosylierungsdefekten zu verbessern (EURO-CDG-2)

Angeborene Defekte der Glykosylierung (CDG) sind seltene Erkrankungen, die dadurch begründet sind, dass wichtige Proteine in der Zelle nicht mit den für ihre Funktion notwendigen Zuckermolekülen verknüpft werden. Dies führt zur Fehlfunktion und -entwicklung unterschiedlichster Organsysteme. Aufgrund der komplexen Natur der Glykosylierungsdefekte ist die Zahl der Patientinnen und Patienten, die eine wirksame Behandlung erhalten, bislang nur sehr klein. Ziel des Forschungsverbundes ist es unter anderem, nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten zu suchen. Hierzu zählen beispielsweise die Verbesserung der bestehenden Therapie mit einzelnen Zuckern, die Überprüfung von neuen molekularen Therapieansätzen sowie Untersuchungen zur möglichen Verwendung von Chloroquin und anderen pharmakologischen Wirkstoffen als neue therapeutische Ansätze, um die fehlerhafte Glykosylierung wieder herzustellen. Die Studien werden sowohl im Zellkultursystem als auch im Tiermodell erfolgen. Parallel dazu werden auch Wege zur schnelleren Diagnose und Aufklärung von bekannten und neuen CDG-Typen untersucht sowie überprüft, inwieweit andere unterstützende Maßnahmen das Leben der Patientinnen und Patienten und ihrer Familien positiv beeinflussen.

Vorhaben der Universität Heidelberg

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin - Klinik Kinderheilkunde I Im Neuenheimer Feld 430 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Christian Thiel 06221 56-39994 01GM1604A 186.187 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Ziel des Forschungsverbundes ist es unter anderem, nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten zu suchen. Hierzu zählen beispielsweise die Verbesserung der bestehenden Monosaccharidtherapie, die Überprüfung von molekularen Chaperonen und Antisense-vermitteltem Exon-Skipping sowie Untersuchungen zur möglichen Verwendung von Chloroquin und anderen pharmakologischen Wirkstoffen als neue therapeutische Ansätze, um die fehlerhafte Glykosylierung wieder herzustellen. Die Studien werden sowohl im Zellkultursystem als auch im Tiermodell erfolgen. Parallel dazu werden auch Wege zur schnelleren Diagnose und Aufklärung von bekannten und neuen CDG-Typen untersucht sowie überprüft, inwieweit andere unterstützende Maßnahmen das Leben der Patienten und ihrer Familien positiv beeinflussen. Die ermittelten Daten werden in eine Datenbank eingepflegt. Der Arbeitsplan sieht zunächst vor, geeignete Zellkultur- und Mausmodelle für die anstehenden Untersuchungen zu generieren, wobei der Schwerpunkt auf den Defekten PMM2-, MPI-, PGM1-, TMEM165- und ATP6V0AP2-CDG liegen wird. Neben Supplementationsstudien mit Mannose, Galaktose oder Chloroquin sollen auch Chaperone und das Verfahren des `Exonskippings´ als therapeutischer Ansatz ausprobiert werden. Zudem werden auch neue pharmakologisch wirksame Moleküle mittels Hochdurchsatzuntersuchungen identifiziert und getestet werden. Weiterer Schwerpunkt ist die Verbesserung der Diagnostik sowie die Sammlung von Daten zur klinischen und allgemeinen Lebenssituation der Patienten und deren Eingabe in eine Datenbank.

 

Vorhaben der Charité Berlin

Charité - Universitätsmedizin Berlin Berlin-Brandenburg Center für Regenerative Therapien (BCRT) Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Uwe Kornak 030 450-569134 01GM1604B 217.055 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Angeborene Defekte der Glykosylierung (CDG) sind seltene Erkrankungen und führen zur Fehlfunktion und -entwicklung unterschiedlichster Organsysteme. Über 30 solcher CDG-Syndrome sind bisher bekannt, aber es wird vermutet, dass es noch mehr genetische Defekte gibt, die einen Glykosylierungsdefekt hervorrufen. Ziel dieses Projekts ist eine möglichst schnelle diagnostische Abklärung durch Hochdurchsatzsequenzierung von Patienten mit Hinweis auf ein CDG-Syndrom und ggf. die Identifizierung neuer genetischer Ursachen. Durch Genom-Editierung sollen Zellmodelle für verschiedene CDGs für ein Screening nach neuen therapeutischen Ansätzen erzeugt werden. Anhand von Mausmodellen werden die genauen Pathomechanismen der TMEM165- und ATP6V0A2-CDG vergleichend untersucht. Auf der Basis der Ergebnisse aus dem therapeutischen Screening und der Erkenntnisse aus der Phänotyp-Analyse sollen in beiden Tiermodellen therapeutische Ansätze erprobt werden.

 

Diagnostik und Therapie von mitochondrialen Erkrankungen (GENOMIT)

Bei mitochondrialen Erkrankungen handelt es sich um eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen, die durch eine mangelnde Energieversorgung der Zellen entstehen. Deshalb sind besonders Organe mit hohem Energieumsatz, d.h. Skelettmuskel, Herz und das zentrale Nervensystem am häufigsten betroffen. Prinzipiell kann jedes Organ in jedem Alter und mit jedem Schweregrad betroffen sein, so dass es eine Vielzahl an möglichen Symptom-Konstellationen gibt. Diese Heterogenität steht einer schnellen diagnostischen Klärung häufig im Wege. Trotz der großen Fortschritte in der Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen und der Aufklärung ihrer molekularen Mechanismen gibt es bislang keine ursächliche Therapie. In diesem Vorhaben sollen daher in enger Zusammenarbeit mit europäischen Partnern die Diagnose und Behandlung der Betroffenen verbessert werden. In einer ersten Förderphase wurden bereits Daten ausgetauscht, neue Gene beschrieben und Therapien erprobt. In der zweiten Förderphase sollen diese Ansätze weiter vertieft werden. In einem Register werden ergänzende Daten gesammelt und stehen so für weiterführende Studien zur Verfügung. Die sich daraus ergebenden Therapieansätze werden dann an Mäusen erprobt.

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Institut für Humangenetik Trogerstr. 32 81675 München

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Holger Prokisch 089 3187-2890 01GM1603 579.643 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

Erstens soll ein gemeinsames Register für Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen eingerichtet werden (WP1). Hierfür muss ein gemeinsamer minimaler Datensatz definiert werden. Zweitens soll eine Datenbank für DNA-Sequenzinformationen eingerichtet werden, die von allen Partnern genutzt werden kann (WP2). Drittens sollen funktionelle Studien zum Pathomechanismus mitochondrialer Erkrankungen durchgeführt werden (WP3) und eine neue Therapieoption in Zellkultur und Mausmodell erprobt werden (WP4).

 

Europäisches Netzwerk für Noonan-Syndrom und verwandte Erkrankungen (NSEuroNet)

Bei dem Noonan-Syndrom handelt es sich um genetisch bedingte Entwicklungsstörungen, die durch Kleinwuchs, Fehlbildungen des Gesichtes und Herzfehler gekennzeichnet sind. Häufig ist das Noonan-Syndrom schwer zu diagnostizieren, da es kein einheitliches Erscheinungsbild gibt. Dieser Verbund hat sich deshalb zum Ziel gesetzt, die Klärung der genetischen Ursachen durch den Einsatz von Genomanalysen weiter voranzutreiben. Das Vorhaben Düsseldorf befasst sich dabei mit den Auswirkungen von Mutationen auf krankheitsrelevante Proteine und deren Netzwerke. Das Verständnis dieser Mechanismen kann zukünftig für die Wirkstoffentdeckung zur Therapie der Erkrankung genutzt werden. Im Vorhaben Magdeburg wird eine europaweite Datenbank weitergeführt, in der Mutationen und klinische Daten gesammelt und analysiert werden können. Aus den Ergebnissen sollen Empfehlungen für eine individualisierte Patientenbetreuung abgeleitet werden.

TP2: Genetik und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei RASopathien, Pathophysiologie der RASopathie-assoziierten Kardiomyopathie

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Medizinische Fakultät Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Martin Zenker 0391 67-15062 01GM1602A 277.910 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

In enger Kooperation mit den Partnern des NSEuroNet-Verbundes soll die Identifikation neuer genetischer Ursachen für das Noonan-Syndrom mit Hilfe moderner Sequenzierungsmethoden vorangetrieben werden. Es wird eine gemeinsame Mutations- und Phänotyp-Datenbank (www.nseuronet.com) weitergeführt, die der Untersuchung von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und der molekularen Epidemiologie der RASopathien dient. Aus den Ergebnissen werden Empfehlungen für eine individualisierte Patientenbetreuung abgeleitet. Es werden iPS-Zelllinien aus Patientenfibroblasten und ein in vitro-Modellsystem für die RASopathie-assoziierte hypertrophe Kardiomyopathie etabliert zur Erforschung pathophysiologischer Mechanismen und der Möglichkeiten einer pharmakologischen Beeinflussung.

 

TP 3: Strukturelle and funktionelle Charakterisierung neu identifizierter RAS- und CDC42-Mutationen bei Patienten mit Noonan-Syndrom und verwandter Erkrankunge

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Institut für Biochemie und Molekularbiologie II Universitätsstr. 1 40225 Düsseldorf

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Reza Ahmadian 0211 81-12384 01GM1602B 250.325 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

In diesem Verbund werden die molekularen und pathophysiologischen Grundlagen des Noonan-Syndroms und verwandter Erkrankungen erforscht. Die Ergebnisse können für die Ebenen Diagnostik, Patienten-Management und Therapie genutzt werden. Ziele dieses Vorhabens sind 1) die strukturelle und biochemische Analyse neu identifizierter Mutationen (z.B. CDC42, SOS2, SHOC2, SPRED2) bei Noonan-Syndrom-Patienten, und 2) die Identifizierung und Validierung neuartiger, krankheitsrelevanter Zielstrukturen und deren Interaktionsflächen.

 

Induzierte pluripotente Stammzellen zur Identifizierung neuartiger Wirkstoffkombinationen für die Behandlung Mukoviszidose-basierter Lungen- und Lebererkrankungen

Die Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF) ist eine tödlich verlaufende Erkrankung, die einen von 2000 bis 3000 Menschen in Europa betrifft. Bisher gibt es keine wirksamen Medikamente zur Behandlung der CF und den damit verbundenen Lungen- und Lebererkrankungen. Hervorgerufen wird die CF durch Mutationen am CFTR-Gen. Daher ist es notwendig, Therapien zu entwickeln, die die Funktion des mutierten CFTR-Gens wiederherstellen können. Damit die infrage kommenden Wirkstoffkombinationen erforscht werden können, werden Zellmodelle benötigt, die die besonderen Eigenschaften der klinisch von der CF am stärksten betroffenen Organe (Lunge und Leber) widerspiegeln. Diese gibt es bisher nur in unzureichender Form. Der Forschungsverbund hat zum Ziel, diese Zellmodelle unter Verwendung von pluripotenten Stammzellen betroffener Patientinnen und Patienten zu entwickeln. In einem weiteren Schritt sollen die Zellmodelle mit einer Substanzsammlung mittels Hochdurchsatz-Screening abgeglichen werden, um (bessere) Wirkstoffkombinationen zu identifizieren. Im Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus fünf Ländern gemeinsam an der Lösung der Forschungsfragen.

Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ulrich Martin 0511 532-8820 01GM1601 301.734 EUR 01.06.2016 - 31.05.2019

Bisher gibt es keine wirksamen Medikamente zur Behandlung von Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF) und damit verbundener Lungen- und Lebererkrankungen. Aus diesem Grund ist es notwendig, neuartige Wirkstoffe zu identifizieren und auch an bestimmte Mutationen des betroffenen Ionenkanals (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR), verschiedene betroffene Gewebetypen oder auch an die betroffenen Patienten individuell anzupassen.

 

Entwicklung von Therapien für primäre Lymphödeme

Westfälische Wilhelms-Universität Münster Medizinische Fakultät Institut für Kardiovaskuläre Organogenese und Regeneration Mendelstr. 7 48149 Münster

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Schulte-Merker 0251 98-02977 01GM1509 227.580 EUR 01.03.2016 - 28.02.2018

Unter primären Lymphödemen werden verschiedene, seltene Entwicklungsstörungen zusammengefasst, die auf eine Fehlbildung der Lymphgefäße und/oder der Lymphknoten zurückgehen. Typische Symptome sind sicht- und tastbare Flüssigkeitsansammlungen in den Zellzwischenräumen der betroffenen Körperteile und ein geschwächtes Immunsystem. Bislang sind keine nachhaltigen Behandlungsmöglichkeiten bekannt, sodass der Entwicklung von Therapieansätzen eine besondere Bedeutung zukommt. In diesem Vorhaben werden am Beispiel eines primären Lymphödems, des Hennekam Syndroms, gentherapeutische Behandlungsansätze in Maus-Modellen untersucht. In Hennekam Syndrom Patienten ist als Folge von Defekten in dem Gen CCBE1 die Funktion lymphatischer Gefäße stark reduziert (aber nicht vollständig ausgeschaltet). Ein therapeutischer Ansatz für diese Patienten könnte darin bestehen, die noch existierenden Gefäße zu stimulieren. Im Falle des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C (VEGFC) konnte bereits gezeigt werden, dass ein solcher Ansatz positive Effekte haben kann. Im Fall von Hennekam Syndrom Patienten soll ein vergleichbarer Ansatz mit dem CCBE1 Gen in Mausmodellen durchgeführt werden. Darüber hinaus soll mit induzierbarem knock-out CCBE1 Allelen ein besseres Verständnis der Lymphödem-Entwicklung erreicht werden. Mit diesem präklinischen Mausmodell sollen Parameter für eine auf Adenoviren basierende Therapie definiert werden. Zusätzlich wird im Rahmen des Vorhabens die Verwendbarkeit von künstlichen, in Zellkultur generierten Lymphknoten in ähnlichen Verfahren evaluiert.

 

Pharmakologische Chaperone für genetische Prionerkrankungen

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Ludwig-Erhard-Allee 2 53175 Bonn

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Ina Vorberg 0228 43302-560 01GM1501 122.874 EUR 01.02.2016 - 30.06.2018

Genetische Prionerkrankungen sind tödlich verlaufende neurodegenerative Krankheiten, für die keine Heilmittel existieren. Krankheitsassoziierte Mutationen im Prion Protein PrP führen zu einer Fehlfaltung und Ablagerung des Proteins im zentralen Nervensystem. Ziel dieses Projekts ist es, die Aggregation des zellulären PrP durch eine Stabilisierung seiner natürlichen Faltung zu verhindern. Computergestützte Analysen identifizierten bereits Liganden mit PrP-aggregationshemmender Wirkung. Die identifizierten Liganden sollen pharmakokinetisch optimiert und weitere Liganden identifiziert werden. Biochemisch und biophysikalisch charakterisierte Liganden werden auf ihre PrP-aggregationshemmende Wirkung in Zellkulturmodellen und organotypischen Hirnschnittkulturen hin überprüft. Die in vivo-Wirksamkeit ausgesuchter Liganden wird in Tiermodellen für genetische Prionerkrankungen verifiziert. Der multidisziplinäre Ansatz soll so ermöglichen, neue Therapieansätze für genetische Prionerkrankungen zu entwickeln. In diesem Teilprojekt sollen Liganden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organischen Hirnschnitten von Mäusen getestet werden. Es werden Derivatisierungsstudien der bereits identifizierten Liganden durchgeführt, die Affinität synthetisierter Liganden für PrP überprüft und neue Liganden identifiziert (Arbeitspaket 1: Wirkstoffidentifizierung). Identifizierte Liganden werden biochemisch und biophysikalisch weiter charakterisiert und ihre Wirksamkeit validiert. Die Toxizität und Aktivität der identifizierten Substanzen wird in Prionzellkulturmodellen untersucht. Die Liganden werden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organotypischen Hirnschnitten von Mäusen getestet, die mutiertes PrPC exprimieren (Arbeitspaket 2: Hitvalidierung). Identifizierte Substanzen werden in Mausmodellen auf ihre Wirksamkeit untersucht (Arbeitspaket 3: Therapeutische Effizienz).

 

Retinitis Pigmentosa, Diagnose und Therapie: Retinale Veränderungen bei Netzhautdegenerationen und optogenetische Reaktivierung der degenerierten Netzhaut (OPTOREMODE)

Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main FB 16 Medizin und Klinikum Dr. Senckenbergische Anatomie Anatomie III - Zelluläre und molekulare Anatomie Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt am Main

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Silke Haverkamp 069 6301-83322 01GM1402A 139.885 EUR 01.05.2016 - 30.06.2017

Retinitis Pigmentosa (RP) umfasst eine genetisch heterogene Gruppe erblicher Netzhautdegenerationen, die zu schweren visuellen Funktionsausfällen bis hin zur Erblindung führen. Einen neuen Therapieansatz bietet die Optogenetik, wobei lichtsensitive Ionenpumpen auf gentechnischem Weg in noch vorhandene Photorezeptoren eingebracht und diese dadurch reaktiviert werden. Allerdings muss für zukünftige Therapieansätze berücksichtigt werden, dass nicht nur die Photorezeptoren degenerieren, sondern auch die inneren Netzhautschichten beeinträchtigt sind. Ziel ist es, zum einen die Plastizität des Gewebes auf funktioneller und anatomischer Ebene zu beschreiben und zum anderen herauszufinden, ob die Degeneration in der inneren Netzhaut gestoppt werden kann, wenn das Gewebe rechtzeitig optogenetisch reaktiviert wird. Weiterhin soll, um die RP-Diagnose zu verbessern und den Verlauf der Reaktivierung in optogenetisch modifizierten Tieren zu beobachten, eine mathematische Analyse des Elektroretinogramms entwickelt werden, die auch minimale, bislang verborgene, retinale Aktivität in vivo aufdeckt. Der Funktionszustand der Retina wird durch Ableitung von Lichtantworten in retinalen Ganglienzellen untersucht, nachdem lichtsensitive Ionenpumpen in Zapfen bzw. ON-Bipolarzellen exprimiert werden. Die Ableitung der Zellen erfolgt durch Multielektrodenarrays. Die Injektion der AAV Vektoren in Retinadegeneration-1 (rd1) Mäusen erfolgt intravitreal oder subretinal. Die Retina wird anschließend anatomisch untersucht. Durch Immunfärbungen mit prä- und postsynaptischen Markern und Laser-Scanning-Mikroskopie werden die noch vorhandenen Zapfenterminalien hochauflösend untersucht; zusätzlich wird die Ultrastruktur charakterisiert. Um festzustellen, ob die Zapfenreaktivierung den Degenerationsverlauf stoppen kann, werden die AAV Vektoren schon sehr früh injiziert (1Monat) und die ersten Tiere bereits zwei Wochen später untersucht.