Risiko- und Schutzfaktoren, Längsschnittuntersuchungen an Kohorten und moderne experimentelle Modelle für neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems, die stark mit dem Lebensalter zusammenhängen. Die Alzheimer Demenz und mit ihr verwandte Störungen sind die am häufigsten auftretenden neurodegenerativen Erkrankungen. In Europa sind zwischen 6,3 und 7,3 Millionen Menschen hiervon betroffen. Es wird erwartet, dass sich diese Zahl aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung alle 20 Jahre verdoppelt.

Neurodegenerative Erkrankungen sind bislang unheilbar. Derzeit verfügbare Therapieansätze setzen überwiegend bei den Symptomen an, nicht jedoch bei den Krankheitsursachen. Um diese Situation zu verbessern, ist weitere Forschung notwendig. Für diese Bekanntmachung wurden daher drei Forschungsgebiete von hoher Priorität ausgewählt:

• Genetische, epigenetische und umweltbedingte Risiko- und Schutzfaktoren
• Längsschnittuntersuchungen an Kohorten
• Moderne experimentelle Modelle

Alle drei Themen profitieren von Forschungsansätzen, bei dem Expertisen aus verschiedenen Ländern zusammengeführt werden. Die gemeinsame Bekanntmachung soll daher einen Mehrwert gegenüber bestehenden nationalen Förderaktivitäten im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen erbringen. Sie wurde zeitgleich durch die Förderorganisationen der jeweiligen JPND Mitgliedsstaaten veröffentlicht.

• Deutschland, Bundesministerium für Bildung und Forschung
• Belgien
- Research Foundation – Flanders
- The Fund for Scientific Research
• Dänemark, Innovation Fund Denmark
• Finnland, Academy of Finland
• Frankreich, French National Research Agency
• Großbritannien, Medical Research Council
• Israel, Chief Scientist Office, Ministry of Health
• Italien
- Ministry of Health
- Ministry of Education, Universities and Research
• Kanada, Canadian Institutes of Health Research
• Luxemburg, National Research Fund
• Niederlande, The Netherlands Organisation for Health Research and Development
• Norwegen, The Research Council of Norway
• Österreich, Federal Ministry of Science, Research and Economy
• Polen, National Centre for Research and Development
• Portugal, Foundation for Science and Technology
• Rumänien, Ministry of National Education
• Slowakische Republik, Ministry of Education, Science, Research and Sport of the Slovak Republic
• Spanien, National Institute of Health Carlos III
• Schweden, Swedish Research Council
• Türkei, Scientific and Technological Research Council of Turkey

1. Ziele der Fördermaßnahme

Ziel der Bekanntmachung ist die Förderung einer begrenzten Anzahl ambitionierter, innovativer, multinationaler und multidisziplinärer Verbundvorhaben, die einen Mehrwert für das jeweilige Forschungsgebiet erzeugen. Anträge können dabei mehrere der oben genannten Themen umfassen. Gefördert werden ausschließlich Vorhaben zu neurodegenerativen Erkrankungen, z.B. der Alzheimererkrankung und anderen Demenzen, Parkinsonerkrankung und mit Parkinson verwandte Erkrankungen, Prionenerkrankungen, Huntington-Krankheit, Motoneuronerkrankungen, Spinozerebelläre Ataxie (SCA) oder Spinale Muskelatrophie (SMA).

2. Stand der Fördermaßnahme

Die „Richtlinien zur Förderung von Europäischen Forschungsprojekten zu Neurodege-nerativen Erkrankungen: Risiko- und Schutzfaktoren, Längsschnittuntersuchungen an Kohorten und moderne experimentelle Modelle“ wurden im Januar 2015 von den teilnehmenden JPND-Partnerländern veröffentlicht. Auf die Bekanntmachung gingen insgesamt 175 Projektskizzen ein. Hiervon wurden, nach einer wissenschaftlichen Bewertung, 55 Projektskizzen für einen Vollantrag ausgewählt. Die Begutachtung der 55 Vollanträge erfolgte durch ein internationales Expertinnen- und Expertengremium. Im September 2015 wurden daraufhin 29 transnationale Forschungsverbünde zur Förderung empfohlen.

3. Geförderte Vorhaben

a) Kurzbeschreibungen der laufenden Vorhaben

JPND Arbeitsgruppe EUFIND - Europäisches Netzwerk für Ultrahochfeld-Bildgebung bei neurodegenerativen Erkrankungen

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Standort Magdeburg Leipziger Str. 44, Haus 15 39120 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Emrah Düzel 0391 67250-51 01ED1620 50.000 EUR 01.10.2016 - 30.06.2017

Die Arbeitsgruppe EUFIND bringt Vertreterinnen und Vertreter von 20 7Tesla-Standorten in Europa sowie führende europäische Demenzexpertinnen und -experten zusammen. Die Gruppe verfolgt das Ziel, die Möglichkeiten und Herausforderungen von 7T-MRI bei neurodegenerativen Erkrankungen zu identifizieren und eine Roadmap für die Implementierung und Harmonisierung von Ultrahochfeld-MRI in diesem Bereich zu erstellen. Der Hauptfokus von EUFIND wird die Alzheimer Demenz sein, aber auch häufige andere neurodegenerative Erkrankjungen, z. B. die Parkinson-Krankheit, sollen berücksichtigt werden. EUFIND wird sich auf sehr hoch aufgelöste strukturelle Bildgebung, quantitative Anatomie, submillimeter funktionelle Bildgebung, makromolekulare Bildgebung (z. B. Eisenablagerungen), Diffusionsbildgebung und Traktographie, Spektroskopie, vaskuläre Pathologie und Gefäßbildgebung sowie subkortikale und Hirnstammstrukturen fokussieren. Im ersten Working Group Meeting werden sogenannte "Subgroup-Sprecher" bzw. "Subgroup-Sprecherinnen" für diese Themenbereiche gewählt. Jede Subgroup wird daraufhin ein Dokument mit Vorschlägen zur Innovation und Harmonisierung erstellen. Zwei Telefonkonferenzen werden die Fortschritte monitoren und diesen Prozess unterstützen. Im abschließenden Workshop wird angestrebt, einen Konsensus für Harmonisierung und Innovation zu etablieren. Schließlich soll ein Roadmap Report für JPND erstellt werden.

 

JPND Verbundprojekt EADB

Nach derzeitigem Wissen ist das Alter der wichtigste Risikofaktor für die Alzheimer Demenz. Es ist jedoch bekannt, dass neben dem Alter noch andere Risikofaktoren für diese Erkrankung existieren. Besonders wichtig sind hierbei genetische Faktoren. Man geht davon aus, dass sie für einen Großteil der krankheitsrelevanten Vorgänge bei der Alzheimer Demenz verantwortlich oder zumindest relevant sind. Nach aktuellen Einschätzungen sind jedoch viele dieser Risikofaktoren noch unbekannt. Weitere Forschungsarbeiten sind daher nötig, um die Ursachen und die Krankheitsmechanismen der Alzheimer Demenz besser zu verstehen.
Das transnationale Forschungsvorhaben „EADB“ erforscht bekannte und neue genetische Risikofaktoren der Alzheimer Demenz. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler stützen ihre Arbeit auf genetische Proben von Patientinnen und Patienten sowie gesunden Kontrollpersonen. Diese Proben werden in einer genetischen Biomaterialbank, einer sogenannten „DNA-Bank“, gespeichert. Das Ziel des Verbundes ist es, die bereits vorhandene DNA-Bank um zusätzliche Proben zu erweitern. Hierdurch soll die größte europäische DNA-Bank für Alzheimer Demenz in Europa entstehen. Die hohe Probenzahl ermöglicht dann besonders tiefgehende und verlässliche genetische Analysen.

Identifizierung genetischer Risikofaktoren, die einen Einfluss auf die Progressionsrate der Alzheimer Erkrankung haben.

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Alfredo Ramirez 0228 287-19323 01ED1619A 313.531 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Kernziel des Projektes ist es, eine europäische DNA-Bank für AD auszubauen. Durch die Aufnahme weiterer Proben soll die europaweit größte DNA-Bank für AD entstehen. Die Universität Bonn wird hierfür Proben von Patientinnen und Patienten, die in laufenden Kohortenstudien in Deutschland gesammelt wurden, einbringen. Die Patientinnen- und Patientenproben werden ergänzt durch Proben von Personen mit leichter kognitiver Gedächtnisstörung (MCI), ein prä-Demenz Stadium der AD, sowie von Kontrollpersonen. Alle einzubringenden Proben werden genetisch analysiert und qualitätsgesichert. Anhand des so gewonnenen Datensatzes sollen genetische Varianten identifiziert werden, die einen Einfluss auf den Verlauf der Alzheimer Demenz haben. Hierbei steht insbesondere die Analyse genetischer Effekte, die bereits in Frühstadien der Erkrankung Einfluss auf eine kognitive Verschlechterung der Gehirnleistung haben, im Mittelpunkt. Die zu identifizierenden Gen-Varianten könnten Ziele für eine zukünftige Therapieentwicklung darstellen.

 

Charakterisierung und Definition klinischer Phänotypen von MCI und AD sowie Definition medizinischer Ausschlusskriterien des EADB-Kollektivs

Universität zu Köln Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Kerpener Str. 62 50937 Köln

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Frank Jessen 0221 478-4010 01ED1619B 88.256 EUR 01.05.2016 - 31.12.2017

Das Vorhaben der Uniklinik Köln ist Teil des europäischen Forschungsverbundes EADB. In dem Verbundprojekt werden genetische Risikofaktoren der Alzheimer-Erkrankung erforscht. Hierfür wird eine europäische Biomaterialbank, die DNA-Proben von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer-Demenz (AD) sowie von gesunden Personen enthält, ausgebaut. Aus Deutschland werden überwiegend DNA-Proben, die in laufenden Studien gesammelt wurden und werden, verwendet. Hierfür identifizieren die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zunächst die geeigneten Studien für das EADB-Kollektiv. Dies geschieht in enger Abstimmung mit dem Verbundpartner in Bonn. In den ausgesuchten Studien werden alle verfügbaren klinischen Informationen, die zu den jeweiligen Proben gehören, gesammelt. Gleichzeitig wird die Harmonisierbarkeit der Daten aus den unterschiedlichen Studien überprüft und es werden vergleichbare Gruppen über die verschiedenen Studien hinweg gebildet. Die genetischen Arbeiten erfolgen ebenfalls in enger Kooperation mit dem Universitätsklinikum Bonn. Die gewonnenen Daten sollen dabei helfen, neue Methoden zur Vorhersage kognitiver Verschlechterung zu entwickeln.

 

JPND Verbundprojekt DACAPO-AD

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Sowohl genetische als auch äußere Risikofaktoren beeinflussen den Ausbruch der Erkrankung  maßgeblich. Zu den äußeren Risikofaktoren zählen fettreiche Ernährung, Kopfverletzungen, Schlafstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und systemische Infekte. Es ist bekannt, dass eine bestimmte Ausprägung im sogenannten „Apolipoprotein-E4-Gen“ (ApoE-Gen) das Risiko einer Alzheimer-Demenz deutlich erhöht, insbesondere wenn einer der äußeren Risikofaktoren vorliegt. Hingegen gibt es eine andere Ausprägung im gleichen Gen, die das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings noch weitgehend unerforscht. Im transnationalen Forschungsvorhaben DACAPO-AD werden die Interaktionen zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor auf dem ApoE-Gen und den oben genannten äußeren Risikofaktoren erforscht. Dabei untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Signalwege in Mausmodellen, die entweder die gefährdende oder die schützende Genvariante des ApoE-Gens tragen und die systematisch den erworbenen Risikofaktoren ausgesetzt werden. Langfristig können die Ergebnisse dazu beitragen, neue Behandlungsansätze zu entwickeln.

Entschlüsselung der Interaktionen zwischen äußeren Risikofaktoren und ApoE-Signalwegen bei der Alzheimer-Erkrankung

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Standort Uniklinik Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Gabor Petzold 0228 287-51625 01ED1618A 347.357 EUR 01.09.2016 - 31.08.2019

Die zur Neurodegeneration bei der Alzheimer-Erkrankung führenden Signalwege sind weitgehend unbekannt. Epidemiologisch ist gesichert, dass es erworbene Risikofaktoren gibt – z.B. fettreiche Ernährung, Schädel-Hirn-Trauma, Schlafstörungen, zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen und systemische Infekte. Darüber hinaus ist bekannt, dass es einen Polymorphismus im Apolipoprotein-E4-Gen gibt (ApoE4-e4), der das Risiko einer Alzheimer-Demenz per se deutlich erhöht und auch das Risiko einer Demenz überproportional steigert, wenn eine der oben genannten erworbenen Risikofaktoren vorliegt. Des weiteren gibt es einen Polymorphismus im gleichen Gen (ApoE4-e2), der das Risiko einer Demenz deutlich senkt. Die zugrundeliegenden Signalwege dieser Zusammenhänge sind allerdings weitgehend unerforscht. Daher wurde das Ziel formuliert, die Interaktion zwischen dem häufigsten genetischen Risikofaktor (ApoE4-e4) und den häufigsten erworbenen Risikofaktoren in Mausmodellen zu entschlüsseln. Diese Erkenntnisse könnten wichtige Implikationen für die Vorbeugung beinhalten und zu klinischen Interventionsstudien führen. Arbeitspaket 1 - Herstellung und Charakterisierung der Mauslinien: Hierzu wird das Alzheimer-Mausmodell APP/PS1 mit transgenen Linien verkreuzt, die entweder das humane ApoE2-Gen oder das humane ApoE4-Gen tragen. Dann werden diese Linien und ihre Kontrollgruppen getestet hinsichtlich Amyloidpathologie, Verhalten, Amyloid-Clearance, Neuroinflammation, Funktion der Blut-Hirn-Schranke, elektrophysiologischer Veränderungen und neuro-glialer Netzwerkveränderungen. Arbeitspaket 2 - Interaktion mit erworbenen Risikofaktoren: Die o. g. Mauslinien werden den akquirierten Risikofaktoren Ernährung (fettreich oder fett- und zuckerreich), Schädel-Hirn-Trauma, systemische Entzündung, chronische Minderdurchblutung/Hypoxie und Schlafmangel exponiert und mit o. g. Methoden untersucht. Auch die Signalwege zwischen genetischen und erworbenen Risikofaktoren untersucht.

 

Untersuchung zu äußeren Risikofaktoren und dem ApoE-Genotyp bei der Alzheimer-Erkrankung

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Klinik und Poliklinik für Neurologie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Michael Heneka 0228 287-13091 01ED1618B 305.189 EUR 01.09.2016 - 31.08.2019

>Ein wesentliches Problem der aktuellen Alzheimer-Forschung besteht in der nur unzureichenden Abbildung der komplexen Lebensumstände, die zur Entwicklung der Krankheit beitragen durch gängige Mausmodelle, die üblicherweise in translationalen Forschungsprojekten eingesetzt werden. ApoE4 ist ein wichtiger und häufiger genetischer Risikofaktor, dessen Rolle für die Pathogenese der Alzheimer Krankheit jedoch noch weitgehend unklar ist. In diesem Projekt wird die Interaktion dieses genetischen Risikofaktors und insbesondere seine Wirkung zusammen mit Faktoren des Lebensstils und anderer erworbener Risikofaktoren untersucht. Hierzu gehören die traumatische Hirnschädigung, die systemische Entzündung, Nahrungs-abhängige Faktoren und pathologische Gefäßveränderungen. Ziel ist es verbesserte Mausmodelle für translationale Untersuchungen der Alzheimer Krankheit zu generieren. Hierzu sollen zwei unterschiedliche genetische Hintergründe analysiert werden. Zum einen werden APP/PS1 transgene Tiere auf einem genetisch vor der Krankheit schützenden Faktor, ApoE-e2, zum anderen auf einem genetisch das Krankheitsrisiko verstärkenden Faktor ApoE-e4 untersucht. In diesem vergleichenden Versuchsansatz werden die Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten hinsichtlich der Amyloidpathologie, der Lern- und Gedächtnisdefizite, der Neuroinflammation, der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und elektrophysiologischer Korrelate der Gedächtnisbildung untersucht und Schlüsselbefunde an humanen Proben verifiziert.

 

JPND-Verbundprojekt SNOWBALL

Im Verlauf der Alzheimer Demenz sterben Nervenzellen im Gehirn ab, oftmals bedingt durch toxische Reaktionen oder Entzündungsprozesse. Dieselben drastischen Auswirkungen kann auch ein Schlaganfall auf Nervenzellen haben. Jedoch sind die Ursachen hierfür völlig verschieden, denn ein Schlaganfall ist die Folge einer Durchblutungsstörung und damit eines Sauerstoffmangels im Gehirn (Ischämie). Obwohl sich beide Erkrankungen fundamental unterscheiden, bedingen sie sich möglicherweise gegenseitig. Forschungsergebnisse zeigen, dass ein Schlaganfall die Entwicklung einer Demenz vorantreiben kann. Die Krankheitsmechanismen, die hierbei wirken, sind jedoch bislang unzureichend erforscht. Das transnationale Forschungsvorhaben „SNOWBALL“ untersucht die komplexen Wechselwirkungen von Alzheimer Demenz und Schlaganfall. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konzentrieren sich hierbei auf den gegenseitigen Einfluss von toxischen Proteinablagerungen und Entzündungsreaktionen im Gehirn, biochemischen Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke und Gefäßverschlüssen. Die Arbeiten erfolgen überwiegend an Mausmodellen. Proben von Zerebrospinalflüssigkeit, die von Schlaganfallpatientinnen und -patienten gewonnen werden, ergänzen jedoch die gewonnenen Erkenntnisse.

Wechselwirkung und Einfluss von zerebralem Amyloid und zerebraler Ischämie auf das Fortschreiten einer Neurodegeneration

Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Mannheim Neurologische Klinik Theodor-Kutzer-Ufer 1-3 68167 Mannheim

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Marc Fatar 0621 383-3953 01ED1617A 345.196 EUR 01.04.2016 - 31.03.2019

Ähnlich der Entwicklung eines Schneeballs zu einer Lawine kann auch ein Schlaganfall die Entwicklung einer Demenz vorantreiben. Hierfür sind mehrere Faktoren ausschlaggebend: 1) Ablagerungen des Proteins Amyloid, eines der bekannten Kennzeichen der Alzheimer Demenz; 2) Entzündungsreaktionen des Nervensystems; 3) Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn u. a. vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern und  Giften schützt und 4) Verschlüssen in Blutgefäßen, was zur Unterversorgung des Körpers und des Gehirns mit Sauerstoff führen kann. Nach aktuellen Erkenntnissen der  Forschung kann eine Kombination dieser Faktoren eine fortschreitende Neurodegeneration verursachen. Die genauen Mechanismen der Interaktion sind jedoch weitgehend unbekannt. Das Verbundprojekt SNOWBALL  untersucht daher diese Wechselwirkung durch Analyse verschiedener Schlüsselmoleküle. Dies geschieht am Beispiel der zerebralen Amyloid Angiopathie, einer Erkrankung der Blutgefäße des Gehirns. Durch bildgebende Techniken werden neuronale Netzwerke im Gehirn und Transportvorgänge an der Blut-Hirn-Schranke von Mäusen untersucht. Die Ergebnisse dieser Forschung sollen mit Daten von Schlaganfallpatientinnen und -patienten verglichen werden. Der interdisziplinäre Ansatz bindet Pharmakologen, Biologen, Radiologen sowie labortechnische und klinische Expertinnen und Experten auf den Gebieten der Neurodegeneration und der Schlaganfallforschung ein.

 

Einfluss von Mikroglia und mikroglialem MyD88 auf die Wechselwirkung von zerebralem Amyloid und zerebraler Ischämie bei Neurodegeneration

Universität des Saarlandes Universitätsklinikum des Saarlandes Klinik für Neurologie Kirrberger Str., Gebäude 90 66424 Homburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Klaus Fassbender 06841 16-24102 01ED1617B 169.384 EUR 01.04.2016 - 31.03.2019

Ein weit bekanntes Merkmal der Alzheimer Demenz ist die Ablagerung von Amyloid-ß-Peptiden (Aß). Diese Ablagerungen finden sich vorwiegend im Gehirn der Erkrankten. Sie kommen jedoch auch außerhalb des Gehirns vor, beispielsweise in Gefäßwänden und im sogenannten perivaskulären Raum. Letzterer ist ein mit Gehirnflüssigkeit gefüllter Raum, der die Blutgefäße des zentralen Nervensystems umgibt. Aß-Ablagerungen in Gefäßen verursachen eine zerebrale Amyloid-Angiopathie, also eine Erkrankung der Blutgefäße des Gehirns. Diese beschädigt die Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn u. a. vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern und  Giften schützt. Eine positive Rückkoppelung begünstigt schließlich den Prozess der Neurodegeneration. Die genauen Prozesse und Krankheitsmechanismen sind jedoch noch unzureichend erforscht. Jedoch scheinen Mikrogliazellen hierbei eine wichtige Rolle zu spielen. Mikrogliazellen sind spezielle  Immunzellen des zentralen Nervensystems. Im Vorhaben wird daher der Einfluss von Mikrogliazellen auf die Transportprozesse an der Blut-Hirn-Schranke untersucht. Hierfür werden Mäuse verwendet, in denen eine zerebrale Amyloide Angiopathie künstlich ausgelöst wird. Zusätzlich werden die Mikrogliazellen in den Mäusen durch genetische Techniken ausgeschaltet. Anschließend untersuchen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler das Gehirn der Tiere, beispielsweise mit Blick auf den Blutfluss, das Blutvolumen oder die Stärke von Entzündungsreaktionen. Die gewonnenen Daten sollen außerdem mit Daten von Schlaganfallpatientinnen und -patienten verglichen werden.

 

JPND Verbundprojekt CicProt

Alzheimer Demenz (AD) und die Huntington Erkrankung (HD) werden durch eine gestörte Signalweitergabe in den neuronalen Netzwerken des Gehirns hervorgerufen. Besonders betroffen sind hierbei die Gehirnregionen des Neocortex, Hippocampus und das Striatum. Bislang existieren keine effizienten Behandlungsmethoden für diese Erkrankungen. Daher ist es besonders wichtig, Schutzmechanismen und präventive Aspekte zu erforschen. Das Protein BDNF ist hierbei interessant, denn es wirkt protektiv gegen AD und HD. Veränderungen des BDNF-Stoffwechsels spielen nach derzeitigen Erkenntnissen eine Rolle beim Ausbruch beider Erkrankungen. Die zellulären Ursachen dafür sind jedoch noch weitgehend unverstanden. Das CircProt Konsortium wird daher die Funktion von BDNF für den Schutz der neuronalen Netzwerke, die bei den beiden Erkrankungen betroffen sind, näher erforschen. Das interdisziplinäre und transnationale Konsortium umfasst insgesamt acht europäische Forschungsgruppen.

Protektion synaptischer Schaltkreise durch BDNF/TrkB- und Arc-Signalwege in Mausmodellen der Alzheimer-Demenz (AD) und des Morbus Huntington (HD)

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Institut für Physiologie Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Volkmar Lessmann 0391 6714282 01ED1616A 326.677 EUR 01.04.2016 - 31.03.2019

Das Vorhaben der Universität Magdeburg konzentriert sich auf Mausmodelle beider Erkrankungen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen mit mikroskopischen Techniken die synaptische Sekretion von BDNF in AD/HD-Mäusen. Störungen der synaptischen Plastizität werden mit elektrophysiologischen Methoden in Hirnschnitten untersucht. Verändertes Lernen (bei AD) bzw. veränderte Motorik (bei HD) werden verhaltensphysiologisch ausgewertet. Im Zuge der Arbeiten werden pharmakologische und aktivitätsabhängige Therapiemöglichkeiten betrachtet.

 

Dynamik dendritischer "spines" und strukturelle Plastizität

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Medizinische Fakultät Universitätsklinikum Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie Universitätsstr. 1, Geb. 22.03 40225 Düsseldorf

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Kurt Gottmann 0211 81-15716 01ED1616B 282.802 EUR 01.04.2016 - 31.03.2019

Das Düsseldorfer Vorhaben beschäftigt sich insbesondere mit sogenannten dendritischen Dornfortsätzen (Spines). Hierbei handelt es sich um feine, oft pilzförmige Vorwölbungen der Oberfläche von Nervenzellen, die sich überwiegend an Nervenzellen des Gehirns finden. Spines nehmen Einfluss auf die Funktion einer Synapse (synaptische Plastizität) und können zu Verstärkungen von synaptischen Verknüpfungen führen. In neurodegenerativen Erkrankungen ist die Stabilität und Dynamik dieser Spines, und damit auch die Stabilität von Synapsen, gestört. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen daher eine mögliche protektive Rolle von BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) bei der Stabilisierung von Spines. Sie untersuchen die Veränderungen der Dynamik von spines in Mausmodellen von Alzheimer Demenz (AD) und der Huntington Erkrankung (HD), bei denen BDNF aufgrund genetischer Defekte nur noch reduziert gebildet wird. Um die Funktion von BDNF auf mechanistischer Ebene besser zu verstehen, wird der Einfluss des Zelladhäsionsproteins N-cadherin auf die Dynamik von Spines untersucht. Im Zuge der Arbeiten sollen stets auch mögliche Therapiemöglichkeiten betrachtet werden.

 

JPND Verbundprojekt BRIDGET

Die Entwicklung von Präventionsstrategien gegen Demenzen, insbesondere gegen die Alzheimer Demenz, ist eine große Herausforderung. Eine wichtige Hürde stellt die Identifikation pathologischer Prozesse dar, die schon viele Jahre vor dem Ausbruch der Demenz beginnen und deren Erforschung zur Entwicklung effizienter Präventionsansätze beitragen könnte. Das Vorhaben der Universitätsmedizin Greifswald ist Teil eines transnationalen Kooperationsprojektes. Im Vorhaben werden genetische Risikovarianten sowie protektive genetische Varianten dahingehend erforscht, inwiefern sie bei der strukturellen Alterung des Gehirns eine Rolle spielen. Außerdem sollen Veränderungen der kognitiven Leistungsfähigkeit mit neuen bildgebenden Verfahren im alternden Gehirn analysiert werden. Dazu werden Menschen der Allgemeinbevölkerung untersucht, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer Demenz haben.

Bildgebung, Kognition, Demenz und Next Generation Sequencing - Ein interdisziplinärer Ansatz zur  Analyse und Identifikation von Risikofaktoren und protektiven Faktoren neurodegenerativer Erkrankungen

Universitätsmedizin Greifswald Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ellernholzstr. 1-2 17489 Greifswald

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hans-Jörgen Grabe 03834 86-6915 01ED1615 390.000 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Die Entwicklung effizienter Präventionsstrategien gegen Demenzen, insbesondere gegen die Alzheimer Demenz (AD) ist eine große Herausforderung. Eine wichtige Hürde stellt die Identifikation pathologischer Prozesse dar, die schon viele Jahre vor dem initialen Ausbruch der AD beginnen und damit zur effizienten Prävention genutzt werden könnten. Hierfür ist es notwendig, Individuen der Allgemeinbevölkerung zu identifizieren, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer AD haben. In diesen Individuen sollen die molekularen Grundlagen der der Demenz vorausgehenden strukturellen Gehirnveränderungen analysiert und identifiziert werden. Diese Erkenntnisse werden einen essentiellen Schritt für die Entwicklung von neuen Behandlungen darstellen können. Folgende Ziele sollen erreicht werden: 1. Identifikation von genetischen Varianten, die mit strukturellen Markern für Gehirnalterung assoziiert sind, in älteren Probanden der Allgemeinbevölkerung. 2. Exploration von Determinanten der Gehirnalterung, insbesondere im Hinblick auf longitudinale Genom/Epigenom- Profile und Umweltmarker. 3. Bewertung des Einflusses genetischer Determinanten der strukturellen Gehirnalterung in Zusammenhang mit der kognitiven Performanz und des kognitiven Abbaus sowie funktionale Exploration dieser genetischer Varianten.

 

JPND Verbundprojekt EPI-AD

Die Alzheimer Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie beeinflusst die Integrität und die Funktion des Gehirns, woraus eine fortschreitende kognitive Verschlechterung resultiert. Es ist bekannt, dass die Erkrankung teilweise auf vererbten Faktoren beruhen kann. Entsprechende genetische Merkmale, soweit diese bereits bekannt sind, gelten als Risikofaktoren. Gleichzeitig können aber auch umweltbedingte Einflüsse die genetische Konstitution eines Menschen beeinflussen. Solche Einflüsse werden als epigenetische Faktoren bezeichnet. Auch sie nehmen Einfluss auf die Alzheimer Erkrankung, jedoch sind epigenetische Einflüsse bislang wenig erforscht. Der transnationale Forschungsverbund EPI-AD untersucht epigenetische Mechanismen bei der Alzheimer Demenz. Hierbei konzentrieren sich die Arbeiten auf den Hirnstamm, der das Gehirn mit dem Rückenmark verbindet. Nach aktuellen Forschungsergebnissen kommt dem Hirnstamm eine Schlüsselrolle bei der epigenetisch bedingten Alzheimer Pathologie zu. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler analysieren die Auswirkungen epigenetischer Veränderungen im Hirnstamm auf die Entwicklung und den Verlauf der Alzheimer Demenz.

Bedeutung epigenetischer Dysregulation im Hirnstamm bei Alzheimerscher Erkrankung

Julius-Maximilians-Universität Würzburg Fakultät für Biologie Biozentrum - Institut für Humangenetik Am Hubland 97074 Würzburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Thomas Haaf 0931 31-88738 01ED1614A 415.000 EUR 01.08.2016 - 31.07.2019

Es bestehen Hinweise, dass der Hirnstamm eine grundlegende Rolle in der frühen Pathogenese der Alzheimerschen Krankheit (AD) spielt. Deshalb soll die Bedeutung von DNA-(Hydroxy)methylierung im Hirnstamm in der Entwicklung und Progression von AD aufgeklärt werden. EPI-AD teilt sich in sieben Arbeitspakete (davon vier in Würzburg) mit folgenden Zielen: 1) Identifizierung von AD-spezifischen DNA-(Hydroxy)methylom-Profilen im Hirnstamm unter Verwendung von menschlichem post-mortem Gehirngewebe von Patienten mit AD und parallelisierten Kontrollen; 2) Untersuchung der Beziehung zwischen AD-spezifischer DNA-(Hydroxy)methylierungs-Signaturen im Hirnstamm und peripheren Blutproben in dieser Kohorte; 3) Bestimmung der prädiktiven Relevanz (Biomarker) von ausgewählten epigenetischen Signaturen in longitudinalen Alterskohorten, einschließlich Individuen, die an "Mild Cognitive Impairment" (MCI) leiden; und 4) Testung von kausalen Beziehungen ausgewählter epigenetischer Markierungen in einem neuen Model für AD unter Verwendung von induzierbaren pluripotenten Stammzellen aus dem Blut von Patienten mit AD und parallelisierten Kontrollen.

 

Epigenetische Faktoren in der Progression der Alzheimer Erkrankung

Universitätsklinikum Bonn Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

PD Dr. Alfredo Ramirez 0228 287-19323 01ED1614B 240.390 EUR 01.08.2016 - 31.07.2019

Verschiedene Studien zur Alzheimer Demenz (AD) zeigen, dass bei der Entstehung der Krankheit nicht nur genetische, sondern auch epigenetische Faktoren relevant sind. Epigenetische Veränderungen der DNA beruhen etwa auf Umwelteinflüssen.

 

JPND Verbundprojekt STAD

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form der Demenz. Dabei ist in der Hirnregion des Hippocampus bereits in frühen Stadien der Erkrankung die Kommunikation zwischen Nervenzellen gestört. Langfristig führt dies zum Absterben von Nervenzellen. Die genauen zellulären Mechanismen sind jedoch noch unzureichend verstanden. Im transnationalen Forschungsverbund STAD wird erforscht, welche Rolle bestimmte Proteine bei der Regulation von Genexpression im Kontext der Alzheimer-Erkrankung spielen. Diese Proteine werden von den synaptischen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen in die Zellkerne transportiert. Es wird die Hypothese untersucht, dass Veränderungen im Proteintransport von der Synapse zum Zellkern zur Alzheimer-Erkrankung beitragen. Außerdem wird der Frage nachgegangen, welchen Einfluss dabei metabolische Faktoren haben, beispielsweise Diabetes oder Bluthochdruck. Am Universitätsklinikum Hamburg soll dafür ein Mausmodell entwickelt werden, in dem die Interaktion von synaptischer Dysfunktion, Proteinablagerungen und metabolischen Faktoren analysiert werden kann.

Die Kommunikation von Synapsen mit dem Zellkern bei der Alzheimer-Erkrankung

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) Falkenried 94 20251 Hamburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Michael R. Kreutz 040 7410-55815 01ED1613 276.372 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Zahlreiche Arbeiten aus der jüngsten Vergangenheit belegen, dass der Transport von Proteinen aus der Synapse in den Zellkern eine wichtige Rolle für synaptische Funktion und Plastizität spielt. Darüber hinaus zeigen viele Arbeiten dass der intrazelluläre Transport von Proteinen und Organellen bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen gestört ist. STAD verfolgt die Hypothese, dass Veränderungen im synapto-nukleären Proteintransport zur synaptischen Dysfunktion bei der Alzheimer'schen Erkrankung (AD) beitragen, und dass dies durch metabolische Faktoren beeinflusst wird. Verschiedene synaptische und extrasynaptische Signale induzieren den Kernimport von Proteinen. STAD wird die Eigenschaften dieser Proteine und ihren Beitrag zur AD untersuchen. Konzentriert wird sich insbesondere auf die synapto-nukleären Botenproteine Jacob, RNF10, und ICD um deren Rolle bei der Regulation von Genexpression im Kontext von AD zu untersuchen. Im Zentrum der Arbeiten werden glutamatergen Synapsen im Hippocampus stehen, eine Hirnregion in der synaptische Dysfunktion bereits in frühen Stadien der Erkrankung beschrieben wurde. Es werden innovative Mausmodelle genutzt, in denen die Interaktion von synaptischer Dysfunktion, Amyload-Ablagerung und metabolischen Syndrom analysiert werden kann. Das STAD Konsortium verfügt darüber hinaus über ein breites Spektrum an Methoden um diese Fragestellungen anzugehen. Mit der Implementierung von STAD wird ein weitgehend übersehener Aspekt von AD, die Rolle von Proteintransport aus der Synapse zum Zellkern, systematisch untersucht.

 

JPND Verbundprojekt GBA-PARK

Die Parkinson-Krankheit ist nach der Alzheimer Demenz die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie beginnt meist nach dem 55. Lebensjahr und sowohl Frauen als auch Männer sind betroffen. In Europa sind etwa 1,2 Millionen Menschen an Parkinson erkrankt. Für die Erkrankung ist ein fortschreitender Verlust bestimmter Nervenzellen verantwortlich. Dabei beeinflussen krankheitsspezifische Risikofaktoren den Ausbruch und den Verlauf der Erkrankung maßgeblich. Genetische Veränderungen im Glucocerebrosidase-Gen (GBA1) zählen zu den bedeutendsten Risikofaktoren bei Parkinson.

GBA1-Mutationen bei Morbus Parkinson: klinische und biochemische Prodromalsymptome, Risikoprofile und pathogenetische Nachbildung von therapeutischen Interventionen

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Sigmund-Freud-Str. 27 53127 Bonn

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Donato Di Monte 0228 43302-650 01ED1612 316.293 EUR 01.06.2016 - 31.05.2019

Das Vorhaben des DZNE e.V. ist Teil eines transnationalen Kooperationsprojektes, das den Einfluss von Veränderungen im GBA1 Gen untersucht. Im Vorhaben soll insbesondere die Wechselwirkung zwischen dem GBA1 Gen und weiteren Risikogenen der Parkinson-Krankheit (Gen-Gen-Interaktion) bzw. Umwelteinflüssen (Gen-Umwelt-Interaktionen) erforscht werden. Neben dieser krankheitsspezifischen Ursachenforschung sollen auch potenzielle neue Wirkstoffe auf ihr therapeutisches oder diagnostisches Potenzial überprüft werden.

 

 

JPND Verbundprojekt NAB3

Die Alzheimer Demenz ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie beruht auf Veränderungen im Gehirn, die das Absterben von Nervenzellen bewirken. Bei diesen Prozessen spielt die Blut-Hirn-Schranke eine wichtige Rolle. Sie trennt das zentrale Nervensystem vom Blutkreislauf und stellt somit eine Barriere dar, die nicht ungehindert passiert werden kann. Sie schützt dabei das Nervensystem ebenso wie sie mögliche Therapien beeinflusst, da auch Medikamente diese Barriere überwinden müssen. Die genauen physiologischen Prozesse an der Blut-Hirn-Schranke sind jedoch noch unzureichend verstanden und daher Gegenstand intensiver Forschung. Der transnationale Forschungsverbund NAB3 erforscht diese physiologischen Prozesse im Kontext der Alzheimer Erkrankung.

Entwicklung eines an die Alzheimer Erkrankung angelehnten in vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke 

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Charité-Mitte Institut für Integrative Neuroanatomie AG Klinische Zell- und Neurobiologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Thomas G. Ohm 030 450 528-202 01ED1610 322.596 EUR 01.06.2016 - 31.05.2019

Innerhalb des Verbundprojektes entwickelt die Charité Berlin ein komplexes in vitro-Modell, das die mit der Alzheimer Erkrankung verbundenen Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke berücksichtigt. Hierfür werden aus menschlichen Gehirnen, die von verstorbenen Patientinnen und Patienten gewonnen werden, feine Gefäße (Hirnkapillare) präpariert. Diese Hirnkapillare sind Bestandteile der Blut-Hirn-Schranke. Aus den Präparaten werden Genmaterial und Proteinproben isoliert. Anhand des isolierten genetischen Materials wird eine zweistufige genomische Analyse des gesamten Genoms durchgeführt. Die ebenfalls isolierten Proteingemische werden durch biochemische Methoden weiter aufgetrennt und anschließend einer Proteomanalyse unterzogen. Die hierbei im Genom und im Proteom identifizierten, bei Alzheimer auftretenden, Veränderungen werden in humanen Hirngefäßzelllinien in Zellkultur nachgestellt. Diese kultivierten Zellen werden dann gemeinsam mit Hirnschnittkulturen co-kultiviert. Hierdurch entsteht ein komplexes Modell einer an die Alzheimer-Erkrankung angelehnten Blut-Hirn-Schranke. Dieses kann zur prä-klinischen Testung von Medikamenten verwendet werden.

 

JPND Verbundprojekt 3DMinBrain

Das Risiko, an einer neurodegenerativen Erkrankung wie etwa der Alzheimer Demenz oder Parkinson zu erkranken, hängt von vielen Faktoren ab. Diese krankheitsabhängigen Risikofaktoren können beispielsweise genetisch bedingt oder umweltabhängig sein. Es ist wichtig, sie zu verstehen, um das Auftreten und den Verlauf der Erkrankung besser einschätzen zu können. Wovon das Risiko zu erkranken abhängt, ist bei neurodegenerativen Erkrankungen bislang aber noch unzureichend erforscht.
Das Vorhaben des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) ist Teil eines transnationalen Kooperationsprojektes. Im Vorhaben wird ein experimentelles Modell entwickelt, mit dem krankheitsabhängige Risikofaktoren analysiert werden können. Hierzu werden sogenannte „induzierte pluripotente“ Stammzellen speziell kultiviert und sollen die natürliche Komplexität eines menschlichen Gehirns nachbilden. Mit Hilfe dieses Modells künstlicher „Mini-Gehirne“ sollen anschließend genetische Risiken für die Alzheimer Demenz und die Parkinson Krankheit entschlüsselt werden.

Hochdurchsatz-Screening von humanen neuroektodermalen Organoiden für innovative Wirkstoffforschung bei neurodegenerativen Erkrankungen

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Standort Tübingen Otfried-Müller-Str. 23 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Peter Heutink 07071 9254-050 01ED1609 356.595 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

3D MinBrain ist ein innovatives und multidisziplinäres Kooperationsprojekt. In dem transnationalen Forschungsvorhaben wird die Machbarkeit eines experimentellen Modells getestet, um den Prognoseverlauf neurodegenerativer Erkrankungen analysieren zu können. Basis hierfür sind künstliche humane Mini-Gehirne, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) entwickelt werden. Die natürliche Komplexität von Gehirnen wird durch automatisierte 3D Kultivierung der Zellen nachgebildet. Durch bildgebende Verfahren werden molekulare Mechanismen untersucht, die bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen. Mit diesen Modellen sollen die wichtigsten genetischen Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD) weiter entschlüsselt werden. Diese genetischen Risikofaktoren wurden ursprünglich durch GWAS und Exom-Sequenzierungen identifiziert. So sollen etwa Signalwege charakterisiert werden, die zur Aß und Tau-Pathologie bei der Alzheimer Erkrankung sowie zur a-synuclein Aggregation und Toxizität in späten Formen der Parkinson Krankheit führen. Hierbei sollen auch die Aggregations- und Seeding-Hypothese von Proteinen in der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung bewertet sowie die Grenzen der Infektionsmöglichkeiten durch menschliche Prionen-Stämmen getestet werden.

 

JPND Verbundprojekt aSynProtec

Die Parkinson Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Betroffenen leiden an Symptomen wie etwa Muskelstarre, verlangsamten Bewegungen oder Haltungsinstabilität. Auf molekularer Ebene ist die Ansammlung des Proteins Alpha‐Synuclein charakteristisch für die Erkrankung. Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Entwicklung und der Verlauf der Parkinson Erkrankung durch die kontinuierliche Ausbreitung solcher Alpha‐Synuclein Aggregate angetrieben wird. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch erst zum Teil erforscht. Der transnationale Forschungsverbund aSynProtec untersucht die Mechanismen der Alpha‐Synuclein-Ausbreitung. Hierbei liegt der Schwerpunkt auf dem Zusammenspiel von genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren bei der Entstehung und dem Verlauf der Erkrankung. Ein besseres Verständnis der molekularen, strukturellen und zellulären Krankheitsprozesse ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Entwicklung neuer Therapien und präventiver Ansätze.

Ausbreitung von Alpha-Synuclein Aggregaten: Die Rolle des Mikrobioms

Georg-August-Universität Göttingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Zentrum Neurologische Medizin Neurodegeneration und Neurorestaurationsforschung Waldweg 33 37073 Göttingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Tiago Outeiro 0551 39-13544 01ED1608A 327.758 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

Die Fehlfaltung und Aggregation des Proteins Alpha-Synuclein (a-Syn) ist charakteristisch für die Parkinson Erkrankung. Entsprechende Proteinaggregate lassen sich in Form von Lewy-Körpern und Lewy-Neuriten feststellen, die neuropathologischen Merkmale der Parkinson-Erkrankung sind. Aktuelle Forschungsergebnisse zeigen, dass humane a-Syn Strukturen, sogenannte Fibrillen, von Nervenzellen aufgenommen werden können. Solche a-Syn Fibrillen können sowohl aus dem Gehirn von Parkinson Patientinnen und Patienten wie auch aus Tiermodellen der Parkinson Erkrankung, etwa aus Mäusen, isoliert werden. Die isolierten a-Syn Fibrillen führen wiederum zur Aggregation des körpereigenen a-Syn, etwa nach Injektion in das Gehirn gesunder Mäuse. Weiterhin ist bekannt, dass Mikroorganismen im menschlichen oder tierischen Körper Einfluss auf die Aggregation von a-Syn nehmen. Die Gesamtheit der körpereigenen Mikroorganismen, zu denen beispielsweise Bakterien gehören, wird als Mikrobiom bezeichnet. Die genauen molekularen Zusammenhänge und Mechanismen sind jedoch bislang nur wenig verstanden. Im Vorhaben der Universität Göttingen soll daher der Einfluss des Mikrobioms auf die Ausbreitung von a-Syn näher untersucht werden. Das Vorhaben beinhaltet Zellkulturversuche und verschiedene biochemische und zellbiologische Methoden. Die zu erwartenden Erkenntnisse stellen wichtige Informationen für die zukünftige Entwicklung von Therapien oder präventiven Ansätzen dar.

 

Einfluss der Darmflora auf die Entwicklung der Synucleinopathie in Nagetiermodellen des Morbus Parkinson

Eberhard Karls Universität Tübingen Universitätsklinikum Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik Calwerstr. 7 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Olaf Rieß 07071 29-76458 01ED1608B 341.402 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

Verschiedene Studien zeigen, dass die Parkinson Erkrankung im Gastrointestinal Trakt beginnt. Während die Rolle der Darmflora (auch Mikrobiom genannt) für die normale Funktion des Darms ausführlich untersucht wurde, ist über ihren Beitrag zur Entwicklung von Erkrankungen nur wenig bekannt. Um diese genauer zu untersuchen werden Laborratten verwendet, welche einer kontrollierten Diät unterliegen und der kontrollierten Exposition von Erregern ausgesetzt sind. Hierdurch wird eine reproduzierbarere und gleichzeitig weniger komplexe Darmflora erreicht als sie im Menschen zu finden ist. Zur Induktion von Parkinson wird ein transgenes Rattenmodell verwendet, welches eine erbliche Form der Parkinson Erkrankung modelliert. In vorherigen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass sich die Erkrankung in diesem Modell sowohl im Gehirn als auch im Darm entwickelt.

 

JPND Verbundprojekt REfrAME

Eine Gemeinsamkeit von verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen besteht darin, dass sich Proteine in abnorme Strukturvarianten umformen und im zentralen Nervensystem ablagern. Bei der am stärksten verbreiteten Form der Demenz, der Alzheimer Erkrankung, sind „Beta-Amyloid“ und „Tau“ betroffen, bei der Parkinson-Krankheit „Alpha-Synuclein“ und bei den Prionenerkrankungen „Prion-Proteine“. Die genauen Eigenschaften der missgefalteten Proteine sind jedoch noch unzureichend verstanden und daher Gegenstand intensiver Forschung. Das Vorhaben der Universität Tübingen ist Teil eines transnationalen Kooperationsprojektes. Im Vorhaben werden die missgefalteten Proteine „Beta-Amyloid“ und „Alpha-Synuclein“ biochemisch und biophysikalisch untersucht. Die Arbeiten werden an menschlichem Gehirngewebe sowie in transgenen Mäusen durchgeführt. Ziel ist es, die verschiedenen Strukturvarianten zu charakterisieren, um daraufhin ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu untersuchen.

Protein-Missfaltung in neurodegenerativen Erkrankungen - Risikoeinschätzung und Modellentwicklung

Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Hertie-Institut für klinische Hirnforschung Abt. Zellbiologie Neurologischer Erkrankungen Otfried-Müller-Str. 27 72076 Tübingen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Mathias Jucker 07071 29-86863 01ED1607 386.047 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Die Ablagerung missgefalteter Proteine im zentralen Nervensystem ist ein gemeinsames Merkmal verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen. Ein Charakteristikum der am stärksten verbreiteten Form der Demenz, der Alzheimer-Erkrankung, ist die zerebrale Ablagerung von aggregiertem Amyloid-ß und Tau, während für die Parkinson-Erkrankung neuronale Einschlüsse, sog. Lewy-Körperchen, charakteristisch sind, die vorwiegend aus dem Protein a-Synuclein bestehen. Bei den Prionenerkrankungen sind sog. Prionen, aggregierte, missgefaltete Prionenproteine, im gesamten zentralen Nervensystem verbreitet. Eine Vielzahl an Studien zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Umformung nativer Proteine in abnorme Strukturvarianten und der vielschichtigen Pathogenese. Das Ziel dieses Projekts ist die Erforschung der abnormalen Strukturvarianten innerhalb der verschiedenen Erkrankungen. Die so gewonnenen Resultate sollen dann mithilfe mehrerer Versuchswerkzeuge mit den funktionellen und klinischen Ergebnissen in Relation gesetzt werden. Es gibt mittlerweile immer mehr Anhaltspunkte, dass missgefaltete Proteine im Hirn unterschiedliche Missfaltungszustände, abnormale Strukturvarianten, annehmen können (ähnlich wie für die Prionen beschrieben), und dass solche abnormalen Strukturvarianten den klinischen Verlauf der Erkrankung beeinflussen können. In diesem Teilprojekt sollen solche strukturellen Varianten von Abeta und a-Synuclein in Autopsiehirnen von AD und PD (familiär und sporadisch) und entsprechenden transgenen Mäusen untersucht werden. Dazu werden a) lumineszente konjugierte Oligothiphene (LCO), b) eine neuartige Durchflusszytometrie-Technik und c) biochemische Methoden (Immunoblot, PK-Resistenz etc) benutzt. Abeta- und a-Synuclein-Strukturvarianten sollen in Mäusen propagiert und auf ihre biologische Aktivität untersucht werden. Das Ziel ist, gut definierte Strukturvarianten mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung zu korrelieren.