2016 - 2019

Die Behandlung von Heterogenität, Resistenz und Rekurrenz beim kindlichen Neuroblastom

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Frank Westermann 06221 42-3219 01KT1618 291.019 EUR 01.07.2016 - 30.06.2018

Das Konsortium ONTHETRRAC wird über vergleichende Analysen von Tumor-Einzelzellen und -Populationen die klonale Evolution und Selektion von resistenten Tumorzellen am Beispiel des kindlichen Neuroblastoms erforschen. Hierdurch können innovative therapeutische Konzepte entwickelt werden, die gezielt Mechanismen der Tumorresistenz und -rekurrenz angreifen.

 

Analyse der intratumoralen, molekularen Heterogenität (ITH) beim Neuroblastom in vivo

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Angelika Eggert 030 450-566132 01KT1617 249.514 EUR 01.07.2016 - 30.06.2018

Das Neuroblastom, der häufigste extra-kranielle Tumor im Kindesalter, zeichnet sich durch eine immense genetische Heterogenität aus. Obwohl es in den letzten Jahren gelungen ist, einige größtenteils verlässliche Marker zur Klassifizierung der Erkrankung zu identifizieren, nach der sich im weiteren Krankheitsverlauf die Therapie der Patienten richtet, macht es die große intratumorale genetische Heterogenität schwer, verlässliche Prognosen für ein Therapieansprechen der Patienten zu machen. Es zeichnet sich immer mehr ab, dass bestimmte Zellklone aus dem Primärtumor aufgrund ihrer besonderen genetischen Voraussetzungen nicht auf eine Initialtherapie ansprechen und daraufhin als sog. "seeding clones" die Bildung von Rezidiven bedingen, die gegenüber den herkömmlichen Therapieoptionen resistent sind. Gerade Kinder mit Hochrisiko-NB sind hiervon betroffen und ihre Überlebensraten sind nach wie vor schlecht. Es bedarf bereits zum Diagnosezeitpunkt einer intensiveren genetischen Analyse dieser Zellklone, sowohl im Primärtumor als auch in Flüssig-Biopsiematerial (Knochenmark, Blut, Urin), um die Therapie spezifisch auf die Resistenz-vermittelnden, (sub)klonalen Mutationen ausrichten zu können.

 

Untersuchungen der Evolution und Dynamik von Tumorheterogenität sowie Resistenzmechanismen im ösophagogastralen Adenokarzinom

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Innere Klinik (Tumorforschung) Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Jens Siveke 0201 7254580 01KT1616 300.258 EUR 01.08.2016 - 31.07.2019

Intratumorale Heterogenität ist ein wesentlicher Faktor der Therapieresistenz von bösartigen Tumoren. Das molekulare Verständnis von inter- und intratumoraler Heterogenität und deren Einbezug in Therapiestrategien erfordert die Identifikation von Tumorzellsubpopulationen sowie deren umfassende molekulare Charakterisierung.

 

Inter- und intratumorale Heterogenität beim Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Institut für Pathologie Ingolstädter Landstr. 1 85764 Neuherberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Axel Walch 089 3187-2637 01KT1615 285.789 EUR 01.08.2016 - 31.07.2019

Das Forschungsvorhaben soll dazu beitragen, die bisher in der onkologischen Therapie kaum berücksichtigte inter- und intratumorale Heterogenität in der individualisierten Medizin aufzugreifen und weiter zu entwickeln. Intratumorale Heterogenität ist ein wesentlicher Faktor der Therapieresistenz von bösartigen Tumoren. Das molekulare Verständnis von inter- und intratumoraler Heterogenität und deren Einbezug in Therapiestrategien erfordert die Identifikation von Tumorzellsubpopulationen sowie deren umfassende molekulare Charakterisierung. Aus diesem Erkenntnisgewinn kann der Einfluss einzelner Tumorzellsubpopulationen auf das tumorbiologische und therapeutische Geschehen eingeordnet und in therapeutische Strategien integriert werden.

 

Analyse der Tumorevolution und Identifizierung von Rezidiv-initiierenden Tumorzellen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom

Universität Duisburg-Essen Universitätsklinikum Innere Klinik (Tumorforschung) Hufelandstr. 55 45147 Essen

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Martin Schuler 0201 7232000 01KT1614 228.270 EUR 01.11.2016 - 30.04.2019

Zentrale Aufgabe ist die Rekrutierung von Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) und Bioproben für Analysen aller Arbeitspakete des Konsortiums. Dies erfolgt in Zusammenarbeit der thoraxchirurgischen und onkologischen Kliniken sowie der Westdeutschen Biobank des Universitätsklinikum Essen. In WP1 werden resezierte Primärtumore, Lymphknoten sowie Blutproben von Patienten früher Tumorstadien sowie Blutproben von Patienten mit metastasierter Erkrankung gewonnen, prozessiert und in WP2, WP3, WP4 und WP5 eingebracht. Darüber hinaus werden in WP3 Methoden des Nachweises genomischer Biomarker in aus zirkulierenden Tumorzellen (CTC) und Plasma isolierter DNA (ctDNA) vergleichend optimiert und angewandt. Ziel ist die Entwicklung hochsensitiver und verlässlicher Techniken zur molekularen Charakterisierung der Rezidiv-initiierenden Tumorzellen als potenzielle Biomarker zur Therapiesteuerung bei NSCLC.

 

Analyse der Tumorevolution und Identifizierung von Rezidiv-initiierenden Tumorzellen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Fraunhofer-Projektgruppe Personalisierte Tumortherapie Am BioPark 9 93053 Regensburg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Christoph Andreas Klein 0941 298480-55 01KT1613 231.140 EUR 01.11.2016 - 31.10.2019

Ziel des Vorhabens ist die eingehende Charakterisierung von disseminierten (DTC) und zirkulierenden (CTC) Tumorzellen zur Identifizierung von relapse-initiating cells (RICs), also Tumorzellen, die ein Wiederauftreten und eine Progression der Erkrankung vorantreiben.

 

Proteogenomische und zielgerichtete metabolische Analyse der Heterogenität von Ovarialkarzinomen und deren Beitrag zur Entwicklung von Rezidiven und Therapieresistenz

Proteome Sciences R&D GmbH & Co. KG Altenhöferallee 3 60438 Frankfurt am Main

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Sasa Koncarevic 069 50986736 01KT1612 104.172 EUR 01.10.2016 - 30.09.2019

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Hirntumor-Metabolismus (G161) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Christiane Opitz 06221 42-3839 01KT1611 211.804 EUR 01.10.2016 - 30.09.2019

Das primäre Ziel des Verbundvorhabens ist, den Beitrag der Tumorheterogenität zur Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven bei Eierstockkrebs durch Multi-Omics Messungen von gematchten Primärtumoren, Metastasen und Plasma festzustellen. Sekundäre Ziele sind 1) die Entwicklung von Assays für Marker klinisch relevanter Eierstockkrebs-Tumorheterogenität und 2) die Bewertung von Behandlungen, welche sich gegen die bei der Bearbeitung des Primärziels identifizierten heterogenen Faktoren, die zur Entwicklung von Resistenz und Rezidiven beitragen, richten. Trotz radikaler Operation und Chemotherapie (CT) hat Eierstockkrebs (EK) aufgrund von Therapieresistenz oder Rezidiventwicklung eine schlechte Prognose. Die Arbeitsgruppe von Dr. Opitz wird durch RNASeq Messungen von gematchten Primärtumoren, Metastasen den Beitrag der Tumorheterogenität auf Genexpressionsebene zur Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven bei Eierstockkrebs untersuchen. Die Ergebnisse der RNASeq Messungen werden außerdem die Grundlage für die proteogenomischen Analysen des Konsortiums darstellen. Aufgrund der metabolischen Expertise der Arbeitsgruppe wird diese zusammen mit dem anderen deutschen Partner, Proteome Sciences, an der Auswertung und Interpretation der metabolischen Analysen der biologischen Flüssigkeiten der Ovarialkrebspatientinnen arbeiten. Zudem wird sie 3D-Kulturen aus Ovarialkarzinomgewebe herstellen und die identifizierten heterogenen Pfadwege, die zur Therapieresistenz und Rezidiven beitragen könnten, experimentell in Zellkultur validieren. Schließlich wird die Arbeitsgruppe an der Entwicklung einfacher Tests (z. B. immunhistochemische Färbungen) bezüglich relevanter heterogener Pfadwege für den Einsatz in der klinischen Praxis arbeiten.



 

Klinischer Einfluss intratumoraler Heterogenität des metastasierten Mammakarzinoms

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Stammzellen und Krebs (A010) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Andreas Trumpp 06221 42-3901 01KT1608 216.959 EUR 01.05.2016 - 30.04.2018

Der Hauptgrund für die Mortalität von Brustkrebspatientinnen ist die Entstehung von Metastasen. Im Blut der Patientinnen können zirkulierende Tumorzellen (CTCs) detektiert werden und die Bestimmung ihrer Anzahl liefert Hinweise auf den Krankheitsverlauf (prognostischer Marker): eine hohe CTC-Anzahl geht einher mit einer verringerten Überlebensrate. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass gewisse CTCs die Fähigkeit zur Metastasenbildung besitzen. Diese Metastasen-initiierenden Zellen (MICs) weisen Eigenschaften von Stammzellen auf und sind durch die Expression spezifischer Proteine (EpCAM, CD44, CD47 und MET) charakterisiert. Um die Prozesse der Metastasierung besser zu verstehen untersucht dieses Vorhaben die MICs mit Hilfe genomischer, transkriptomischer und funktioneller Analysen: durch (Next Generation) Sequenzierungen sollen Mutationen in der DNA der MICs und der korrespondieren Metastasten identifiziert werden; durch Sequenzierung der RNA von Einzelzellen soll das Transkriptom der MICs mit dem der CTCs verglichen werden; durch Transplantation der MICs in ein Xenograft-Modell soll das Potenzial der MICs zur Bildung von Metastasen bestimmt werden. Durch die Analysen sollen neue MIC-spezifische Signalwege identifiziert werden.

 

Klinischer Nutzen der Tumorheterogenität im triple negativen Mammakarzinom (TNBC) und high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) zur Vorhersage des Therapieansprechens

Charité - Universitätsmedizin Berlin Institut für Pathologie Charitéplatz 1 10117 Berlin

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Manfred Dietel 030 45053-6002 01KT1607 239.376 EUR 01.11.2016 - 31.10.2019

Ziel des Gesamtprojektes ist es, molekulare Marker für die Tumorheterogenität in Kohorten triple negativer Mammakarzinome (TNBC) und high-grade seröse Ovarialkarzinome (HGSOC) zu definieren. Arbeitsziele sind die Definition genomischer Aberrationen in sequenziellen primären und chemotherapierten HGSOC und TNBC, die Validierung der gefundenen Marker in großen Probenkohorten, die prospektive Evaluation von Markern für die PARP-Inhibitor-Resistenz in mit Olaparib behandelten Patientinnen sowie die Konzeption von klinischen Studien zur prospektiven Validierung des Markersets.

 

Präklinisch-translationale Forschung zur Überwindung von Resistenzen gegen zielgerichtete Medikamente bei soliden Tumoren im Kindesalter - TORPEDO

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Pädiatrische Neuroonkologie (B062) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stefan Pfister 06221 42-4618 01KT1605 599.386 EUR 01.06.2016 - 31.05.2019

In den meisten Fällen liefern gezielte Monotherapien keine dauerhafte Heilung, da sich häufig aufgrund der Akquisition von neuen genetischen Veränderungen oder durch Selektion von einem resistenten Subklon aus einer heterogenen Tumormasse Resistenzen gegen die Medikation bilden. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, rationale Kombinationstherapien basierend auf dem Verständnis dieser Resistenzmechanismen, die durch longitudinale Probenahme von Patienten und präklinische Tests in gewissenhaften vom Patienten stammenden Xenotransplantat (PDX)-Modellen gewonnen wurden, zu entwickeln. Jede teilnehmende Gruppe wird sich auf eine Tumorentität oder Untergruppe konzentrieren mit dem Ziel, zumindest einen sinnvollen Kombinations-Therapieansatz auf Basis fester präklinischer Beweise zu identifizieren (Hauptziel). Ein weiteres Ziel ist die Erzeugung einer gemeinsam genutzten Ressource von molekular gut charakterisierten PDX-Modellen in allen Teilgruppen und Genotypen für die weiteren präklinischen Experimente.

 

Die Heterogenität tumorauslösender Zellen und Angriffsmöglichkeiten gegen diese beim Dickdarmkrebs

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Translationale Onkologie (G100) Im Neuenheimer Feld 460 69120 Heidelberg

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hanno Glimm 06221 56-6979 01KT1604 256.714 EUR 01.05.2016 - 30.04.2019

Dickdarmkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Trotz Therapie überleben ca. 50% der Patienten diese Erkrankung nicht. Man vermutet, dass eine Ursache für den fehlenden Therapieerfolg die Heterogenität des Tumors ist. So konnten im Tumorgewebe ruhende tumorinitiierende Zellen (TIC) nachgewiesen werden, die resistent gegen Standardtherapien sind. Zudem sind Tumore genetisch heterogen, wobei sich Subklone in ihrer Resistenz gegen Therapie stark unterscheiden können. Ziel dieses Projekts ist es, die genetische und funktionelle Heterogenität von TIC zu verstehen und gegen zelluläre Heterogenität gerichtete Angriffspunkte für neue Medikamente zu finden. Die Ergebnisse sollen dazu verwendet werden, um betroffenen Patienten in Kooperation mit den anderen Europäischen Projektpartnern neue Behandlungsmöglichkeiten in klinischen Studien zu eröffnen.

 

DRAMA - Überwindung von Rezidiv und Therapieresistenz in der akuten myeloischen Leukämie (AML) mittels multigenomischer Analyse der Tumorheterogenität

Universität Ulm – Universitätsklinikum Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin III Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Hartmut Döhner 0731 500-45501 01KT1603 399.060 EUR 01.11.2016 - 31.10.2019

Mit Hilfe einer Standard-Chemotherapie kann in den meisten akuten myeloischen Leukämie (AML) Patienten eine Remission erzielt werden, nichtsdestotrotz erleiden viele Patienten ein Rezidiv und versterben an der Erkrankung. Da dieses Rezidiv von persistierenden Chemotherapie-resistenten leukämischen Zellen ausgeht, besteht ein dringender medizinischer Bedarf neue Krankheitsmarker zu identifizieren, die es ermöglichen ein Rezidiv oder ein langfristiges Therapieansprechen besser vorherzusagen. Erste Studien weisen darauf hin, dass Rezidiv-spezifische DNA-Mutationen und Veränderungen in der Chromatinstruktur (Epimutationen) bereits zum Diagnosezeitpunkt in einem Teil der leukämischen Stammzellpopulation vorhanden sind und durch eine Chemotherapie selektiert werden können.

 

Überwindung von Behandlungsresistenz in chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Abt. Molekulare Genetik Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Leiterin: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Dr. Martina Seiffert 06221 42-4586 01KT1602 255.017 EUR 01.07.2016 - 30.06.2019

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in der westlichen Welt, deren Häufigkeit und Belastung in unserer alternden Gesellschaft in der Zukunft noch ansteigen wird. CLL ist klinisch sehr heterogen und reicht von einer sehr aggressiven Form, bei der die Patienten nach Diagnosestellung nicht länger als 2-3 Jahre überleben, bis zu einem sehr milden Verlauf, bei dem die Patienten über viele Jahre keine Symptome haben und auch nicht behandelt werden. Sowohl genetische Veränderungen als auch Faktoren innerhalb der Mikroumgebung der Krebszellen, dem sog. Microenvironment, beeinflussen den Verlauf der Erkrankung. Die Vorarbeiten haben gezeigt, dass Veränderungen im Microenvironment und in Tumor-spezifischen Signalwegen zu einer Unterdrückung des Immunsystems beitragen, und dadurch die Tumorzellen einer Immunantwort entgehen. Die Standardbehandlung für CLL, aber auch neuartige zielgerichtete Medikamente, die hervorragende Ergebnisse in der Klinik erzielen, bieten keine dauerhafte Heilung. Statt dessen kommt es zu Resistenzentwicklung, entweder durch das Auftreten neuer, onkogener Mutationen oder die Selektion aggressiver Subklone. Die letztere Annahme wird gestützt durch Beobachtungen, dass das sehr frühe Auftreten von kleineren Subklonen prädisponiert für refraktäre Erkrankung und Therapieresistenz, auch gegen neue zielgerichtete Medikamente. Das Ziel von FIRE-CLL ist daher eine grundlegende Aufklärung der Heterogenität von Patienten-spezifischen genetischen Veränderungen und solchen des Mikroenvironments, mit dem Ziel diese Resistenzentwicklung durch Kombinationstherapien zu überwinden. Dafür sind die folgenden integrativen Untersuchungen geplant: 1. Genetische Charakterisierung von individueller und räumlich klonaler Heterogenität; 2. Analyse des Einflusses des Microenvironments und der Immunaktivität auf die Entwicklung klonaler Heterogenität; 3. Brechen von Therapieresistenz durch maßgeschneiderte Kombinationstherapien.

 

Überwindung von Behandlungsresistenz in CLL

Universität Ulm – Universitätsklinikum Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin III Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm

Leiter: Tel.: FKZ: Betrag: Laufzeit:

Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer 0731 500-45548 01KT1601 262.261 EUR 01.09.2016 - 31.08.2019

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in der westlichen Welt. CLL ist klinisch heterogen und reicht von einer aggressiven Form bis zu einem milden Verlauf, bei dem die Patienten über viele Jahre keine Symptome haben. Sowohl genetische Veränderungen als auch Faktoren innerhalb der Mikroumgebung der Krebszellen, beeinflussen den Verlauf der Erkrankung. Es konnte gezeigt werden, dass Veränderungen im Microenvironment und in Tumor-spezifischen Signalwegen zu einer Unterdrückung des Immunsystems beitragen, und dadurch die Tumorzellen einer Immunantwort entgehen. Die Standardbehandlung, aber auch neuartige zielgerichtete Medikamente, bieten keine Heilung. Stattdessen kommt es zu Resistenzentwicklung, entweder durch das Auftreten onkogener Mutationen oder durch die Selektion aggressiver Subklone. Das Ziel von FIRE-CLL ist daher eine Aufklärung der Heterogenität von Patienten-spezifischen genetischen Veränderungen und solchen des Mikroenvironments, um diese Resistenz durch Kombinationstherapien zu überwinden.