Verbund

CONNECT-GENERATE - Deutsches Netzwerk zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden

Autoimmune Enzephalitiden sind eine seltene Form der Hirnentzündung. Diese - Erkrankungen betreffen vorwiegend die sogenannte graue Substanz des zentralen Nervensystems, also vor allem die Zellkörper der Neuronen im Gehirn. Die betroffenen Patientinnen und Patienten leiden unter epileptischen Anfällen, Bewegungs- und Koordinationsstörungen sowie neurokognitiven oder psychiatrischen Störungen. Fehldiagnosen der Erkrankung führen häufig zu einer falschen oder verspäteten Behandlung. Es besteht daher Forschungsbedarf, damit die Versorgung der Patientinnen und Patienten verbessert werden kann.

Das Ziel dieses Verbundes ist es, die Diagnostik und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit autoimmunen Enzephalitiden zu verbessern. Dazu soll das nationale Register ausgebaut werden. Zudem ist geplant, die nationalen und internationalen Biomaterialbanken zu vernetzen und Forschungsprojekte bezüglich der genetischen Ursachen, der Nutzung bildgebender Verfahren für die Diagnostik, der immunologischen Grundlagen sowie molekularer Wechselwirkungen durchzuführen. Die Wirksamkeit von zellspezifischen Therapeutika wird in einer klinischen Studie getestet.

Der Forschungsverbund CONNECT-GENERATE ist Teil der „translationsorientierten Verbundvorhaben im Bereich der Seltenen Erkrankungen“. In der vierten Förderphase zu Seltenen Erkrankungen werden insgesamt elf Verbünde über drei Jahre gefördert. Es werden deutschlandweit Expertisen zusammengeführt, die durch eine problemlösungsorientierte und interdisziplinäre Zusammenarbeit neue Erkenntnisse zu Seltenen Erkrankungen erarbeiten. Die Erforschung Seltener Erkrankungen verspricht auch modellhafte Erkenntnisse, die auf andere, häufigere Erkrankungen übertragen werden können.

Teilprojekte

Teilprojekt 1 Register, Teilprojekt 3 Genetische Ursachen

Förderkennzeichen: 01GM1908A
Gesamte Fördersumme: 595.250 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PD Dr. Frank Leypoldt
Adresse: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein - Campus Kiel - Klinik für Neurologie
Arnold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Teilprojekt 1 Register, Teilprojekt 3 Genetische Ursachen

Der nationale Forschungsverbund CONNECT-GENERATE hat die Verbesserung der Diagnostik und Behandlung von Menschen mit autoimmunen Enzephalitiden zum Ziel, einer seltenen aber behandelbaren Form der Hirnentzündung. Diese Ziele sollen erreicht werden durch 1) eine Intensivierung und Professionalisierung des nationalen Registers; 2) die strukturierte Vernetzung von nationalen und internationalen Biomaterialbanken; 3) die Integration von Forschungsprojekten zu genetischen Ursachen, bildgebenden Charakteristika, immunologischen Grundlagen und molekularen Netzwerkeffekten und 4) die Erforschung der Wirksamkeit Plasmazell-gezielter Therapeutika bei schweren Enzephalitiden. Erkenntnisse bei Diagnostik und Therapie Antikörper-assoziierter autoimmuner Enzephalitiden können möglicherweise modellhaft auch auf andere häufige und seltenere neuroimmunologische Erkrankungen – beispielsweise Untergruppen der Multiplen Sklerose oder der Neuromyelitis optica Spektrums Erkrankungen - übertragen werden. Das Vorhaben ist Teil des Deutschen Netzwerkes zur Erforschung Autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE). Dieses konnte in den letzten Jahren einen wichtigen Beitrag zur nationalen Vernetzung von Behandlern und Forschern sowie Behandlern und Patienten leisten. Das Netzwerk bietet bereits jetzt regelmäßige Informationsbriefe, serverbasierte Register, pseudonymisierte klinische Daten und Biomaterialien für Forschungsprojekte und deren Koordination.

Teilprojekt 5 Neuronale Netzwerkmechanismen

Förderkennzeichen: 01GM1908B
Gesamte Fördersumme: 197.198 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Christian Geis
Adresse: Prof. Dr. Christian Geis
Am Klinikum 1
07747 Jena

Teilprojekt 5 Neuronale Netzwerkmechanismen

Die N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Enzephalitis ist der Prototyp einer neuen Gruppe von autoimmunen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die sich durch Autoantikörper gegen neuronale Oberflächenproteine auszeichnen, sogenannte autoimmune Enzephalitiden. Bei der NMDAR-Enzephalitis sind die Autoantikörper gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet. Der NMDAR ist ein Glutamatrezeptor und insbesondere wichtig für die synaptische Plastizität und neuronale Netzwerkregulation. Das Ansprechen auf Immuntherapie sowie erste experimentelle Studien belegen eine direkte pathogene Wirkung der Autoantikörper. So führen NMDAR-Antikörper zu einer Internalisierung der Rezeptoren und zu einer Verminderung der Rezeptorfunktion. Im Tiermodell der NMDAR-Enzephalitis bewirken die Antikörper eine Verminderung der synaptischen Plastizität. Das Vorhaben legt einen besonderen Fokus auf die Auswirkungen der NMDAR-Antikörper auf die neuronale Netzwerkaktivität im Hippocampus. Im passiv-Transfer-Tiermodell wird mittels langdauernder intraventrikulärer Applikation von Patientenantikörpern aus dem GENERATE Netzwerk geprüft, wie diese Antikörper, die gegen die NR1-Untereinheit des NMDARs gerichtet sind, das Gleichgewicht der neuronalen Netzwerkaktivität beeinflussen. Hierzu wird mittels patch-clamp-Technologie die neuronale Erregbarkeit sowie GABAerge und glutamaterge Signalwege in akuten Schnitten dieses Tiermodells überprüft. Ein Ungleichgewicht der neuronalen Erregbarkeit könnte spezifischen Symptomen dieser Erkrankung zugrunde liegen. Die Kenntnis dieser pathologischen Vorgänge könnte Optionen für zielgerichtete Therapieverfahren eröffnen, die über eine reine Immuntherapie hinausgehen.

Teilprojekt 2 Biobank

Förderkennzeichen: 01GM1908C
Gesamte Fördersumme: 273.608 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: PD Dr. Jan Lewerenz
Adresse: Universität Ulm - Universitätsklinikum - Klinik für Neurologie
Oberer Eselsberg 45
89081 Ulm

Teilprojekt 2 Biobank

Das Ziel dieses Teilprojektes von CONNECT-GENERATE ist es, die Sammlung von Bioproben von Patienten mit Autoimmunencephalitiden, die in das klinische GENERATE-Register eingeschlossen worden sind (Teilprojekt TP1), deren Prozessierung und -lagerung sowie die Logistik der Vergabe an die Wissenschaftler im CONNECT-GENERATE-Konsortium, insbesondere der Teilprojekte TP3, TP4 und TP5, optimal zu organisieren. In diesem Rahmen soll die Qualität der Bioproben als auch deren Verfügbarkeit verbessert werden, dies vor allem durch ein dezentrales Biobanknetzwerk mit entsprechender IT-Infrastruktur. Ferner soll die Qualität der Laborergebnisse für die Testung auf antineuronale Antikörper, die zur Diagnose von Autoimmunencephalitiden eine wichtige Rolle spielen, verbessert und innerhalb des Netzwerkes harmonisiert werden.

Teilprojekt 4 Autoantikörper, Teilprojekt 6 MRT-Bildgebung

Förderkennzeichen: 01GM1908D
Gesamte Fördersumme: 540.272 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Carsten Finke
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin - Klinik für Neurologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Teilprojekt 4 Autoantikörper, Teilprojekt 6 MRT-Bildgebung

Im Rahmen des übergeordneten Netzwerkes GENERATE-CONNECT verfolgen die Teilprojekte TP4 und TP6 an der Charité Berlin das Ziel, die ersten Schritte der Krankheitsentstehung auf zellulärer Ebene nachzuvollziehen sowie den Verlauf dieser neuen Krankheitsgruppe mittels modernster MRT-bildgebender Methoden zu kartieren. Damit werden diese Teilprojekte wichtige Befunde zum Verständnis der Krankheitsentstehung und -entwicklung liefern, die die Grundlage zur Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten bilden. Die Projekte sind fest in die Netzwerkstruktur eingebunden und profitieren von dem geplanten engen Austausch von Biomaterialien, Schnittbildsequenzen und klinischen Daten. Die Teilprojekte TP4 und TP6 beschäftigen sich mit den Grundlagen der Krankheitsentstehung, dem Weg krankheitsverursachenden Immunzellen und Autoantikörper von der Peripherie ins Gehirn und schließlich mit den bildgebend nachweisbaren Effekten dieser Autoimmunreaktion am Zentralnervensystem. Die Teilprojekte arbeiten diese Mechanismen modellhaft auf, sodass die Erkenntnisse auf weitere Erkrankungen dieses noch sehr neuen Spektrums übertragen werden können. Im Teilprojekt TP4 soll untersucht werden, ob bestimmte neue Autoantikörper die Ursache neuropsychiatrischer Störungen darstellen können. Zum anderen soll bei völlig neuen Formen autoimmuner Psychosen der Krankheitsmechanismus aufgeklärt werden, indem die Kombination moderner Analyseverfahren (Immunpräzipitation, Massenspektrometrie) zur Anwendung kommt. Im Teilprojekt TP6 soll untersuchten werden, welche longitudinalen MRT-Veränderungen bei Patienten mit Autoimmunenzephalitiden bestehen und inwieweit diese mit kognitiven Defiziten, klinischen Symptomen und immunologischen Markern vergesellschaftet sind.

Teilprojekt 7 Klinische Studie

Förderkennzeichen: 01GM1908E
Gesamte Fördersumme: 685.338 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Christian Geis
Adresse: Universitätsklinikum Jena - Klinik für Neurologie
Am Klinikum 1
07747 Jena

Teilprojekt 7 Klinische Studie

Das Teilprojekt TP7 (GENERATE-BOOST) ist eine prospektive Plazebo-kontrollierte, doppelblinde und multizentrische Studie mit dem Ziel, die Sicherheit und Effektivität einer zusätzlichen Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib bei Patienten mit schwerwiegender autoimmuner Enzephalitis zu überprüfen. Patienten sind durch diese potenziell auch tödlich verlaufenden Erkrankungen oftmals schwer betroffen. Ein signifikanter Anteil der Patienten leidet an Defektzuständen, wie Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen oder Wesensveränderungen. Die bekannteste und häufigste Unterform ist die NMDAR-Enzephalitis, die ein charakteristisches klinisches Bild zeigt, das von psychotischen Symptomen über epileptische Anfälle bis hin zu Bewegungsstörungen und Koma mit Atemdepression gekennzeichnet ist. Eine schnelle Immuntherapie ist notwendig und wird zumeist mit Plasmaphereseverfahren und Kortisonpräparaten (sogenannte "first-line" Therapie) und B-Zell-Depletion mit Rituximab und/oder Cyclophosphamid (sogenannte "second-line" Therapie) durchgeführt. Trotzdem ist das Therapieansprechen oft verzögert, was wahrscheinlich dadurch begründet ist, dass die Antikörper-produzierenden Plasmazellen durch diese Therapie nicht tangiert werden. Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor und wirkt deshalb bevorzugt auf Zellen mit hoher Proteinsynthese (vor allem Plasmazellen) und führt in diesen Zellen zum Zelltod. In einer ersten kleinen Fallserie wurde das therapeutische Potenzial von Bortezomib bei schwerwiegenden und therapierefraktären Fällen von NMDAR-Enzephalitis beschrieben.