Einzelprojekt

e:Bio - Modul III - Nachwuchsgruppe: INDRA - Ein Modell der Stammzellnische des Darms: Entwicklung, Regeneration und Alterung

Förderkennzeichen: 031A312
Fördersumme: 1.400.774 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2019
Projektleitung: Dr. Jörg Galle
Adresse: Universität Leipzig, Interdisziplinäres Zentrum für Bioinformatik (IZBI)
Härtelstr. 16-18
04107 Leipzig

Das Nachwuchsgruppen-Projekt INDRA beschäftigt sich mit dem Darm, genauer gesagt mit dem Darmepithel (Darmschleimhaut). Ziel des experimentell-theoretischen Projektes ist es, wesentliche Grundlagen für ein systembiologisches Modell der Organisation des Darmepithels zu legen. Hierbei sind die Entwicklung des Gewebes, seine Regeneration nach einer Schädigung und die altersbedingten Veränderungen Gegenstand der Forschung. Ausgehend von einem etablierten Einzelzell-basierten Modell der Gewebshomöostase wird schrittweise ein Multiskalen-Modell dieser Prozesse für das Dünndarm-Epithel von Mäusen entwickelt. Dieses Modell soll das System auf molekularer, zellulärer und Gewebsebene auf unterschiedlichen Zeitskalen beschreiben. Für seine Validierung dienen komplexe molekulare und zellbiologische Daten zu Darm-Stammzellen (ISCs).
Insbesondere soll die Organisation der sogenannten Darm-Stammzell-Nische untersucht werden. Um hier entscheidende regulatorische Prozesse identifizieren zu können, die den Übergang vom neugeborenen zum adulten Darm kontrollieren und daher mit der Bildung der Stammzellnische assoziiert sind, sollen Daten erhoben werden, die die Stabilität der Nische im entwickelten Gewebe während der Regeneration und der Alterung charakterisieren. Zusätzlich ist geplant, Genom-weite Daten zu erheben, die zu Änderungen der Genexpression, zur DNA-Methylierung und zu ausgewählten Histone-Modifikationen im Rahmen dieser Prozesse führen. Mittels Online-Mikroskopie soll das Wachstum von Organoiden unter gezielt manipulierten Kulturbedingungen verfolgt werden, die aus Darm-Stammzellen der unterschiedlichen Entwicklungs- und Altersstufen generiert wurden.
Es ist vorgesehen, das validierte Multiskalen-Modell dafür zu nutzen, um sowohl mögliche Risiken einer epigenetischen Veränderung der Stammzellen während ihrer Expansion in Organoiden zu identifizieren als auch mögliche Strategien zur Reaktivierung des Längenwachstums im adulten Darmepithel zu evaluieren. Die geplanten Studien werden das Verständnis von gewebsspezifischen Mechanismen der Stammzellalterung verbessern und erste Daten zur altersabhängigen Empfindlichkeit des Darmgewebes für die Expansion transformierter Klone bereitstellen. Auf dieser Grundlage wird das Projekt zur Entwicklung sicherer Applikationen von Darm-Stammzellen in Transplantationsstudien beitragen, indem es altersspezifische Risiken der Darm-Stammzell-Transplantation quantifiziert.