Verbund

FLAV4AMR

Antibiotikaresistente Bakterien stellen ein zunehmendes Risiko für die Gesundheit dar. Sie sind unter anderem für Krankenhausinfektionen (sogenannte nosokomiale Infektionen) verantwortlich. Daher ist Forschung zur Entstehung der Resistenzen und zu ihrer Überwindung von größter Wichtigkeit.

Das translationale Konsortium FLAV4AMR plant neue antibakterielle Wirkstoffe gegen das bakterielle Protein Flavodoxin zu entwickeln. Flavodoxin spielt bei vielen Bakterien eine zentrale Rolle im Stoffwechsel. Ziel der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist es daher, diese zentrale Rolle zu entschlüsseln und das Protein als Zielmolekül für antibakterielle Wirkstoffe zu etablieren. Die Forschenden wollen ihre Erkenntnisse nutzen und neuartige Flavodoxin-Inhibitoren entwickeln, die später in klinischen Studien eingesetzt werden sollen.

Das Vorhaben ist Teil eines transnationalen Forschungsverbundes im Rahmen der Joint Programming Initiative zu antimikrobieller Resistenz (JPIAMR). In dem Verbund arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Deutschland, Spanien und Frankreich gemeinsam an der Lösung dieser Forschungsfrage. Mit der Fördermaßnahme wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei Prävention, Surveillance und Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen erzielt werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen sind.

Teilprojekte

Flavodoxin-Inhibitoren zur Behandlung wirkstoff-resistenter Bakterien

Förderkennzeichen: 01KI1821
Gesamte Fördersumme: 720.909 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich E. Schaible
Adresse: Forschungszentrum Borstel, Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften, Programmbereich Infektionen
Parkallee 1-40
23845 Borstel

Flavodoxin-Inhibitoren zur Behandlung wirkstoff-resistenter Bakterien

Das translationale Konsortium FLAV4AMR plant neue antibakterielle Wirkstoffe mit dem Target, Flavodoxin zu entwickeln. Ziel ist es die allgemeingültige Bedeutung von Flavodoxin als Zielmolekül in pathogenen Bakterien zu etablieren und die neuartigen Flavodoxin Inhibitoren so weit zu entwickeln, dass sie in klinischen Studien eingesetzt werden können. Das Projekt hat zwei übergeordnete prinzipielle Ziele: 1) Inhibitoren zu verbessern und weiterzuentwickeln, die Flavodoxin als Zielstruktur haben und schon Effizienz gegen einen Referenzstamm von H. pylori sowie klinische Isolate im Mausmodell gezeigt haben; 2) die Relevanz von Flavodoxin als neue Zielstruktur in pneumologisch relevanten bakteriellen Pathogenen der ESKAPES-Gruppe, die aufgrund ihrer Antibiotikaresistenz in der Klinik Probleme machen, nachzuweisen. Das Forschungszentrum Borstel Team ist vor allem für Ziel 2 verantwortlich. Basierend auf effektiven Inhibitoren, die vom Sancho-Team (BIFl-Universität, Zaragoza, Spanien) gegen das Flavodoxin in Helicobacter pylori entwickelt wurden, wird 1) die Relevanz von Flavodoxin als Zielmolekül für anti-bakterielle Therapien gegen Infektionen mit Lungen-relevanten Keimen der ESCAPES-Gruppe (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia) und E. coli gezeigt; 2) die Effizienz der Flavodoxin-Inhibitoren gegen diese Erreger (planktonische und Biofilm-assoziierte) in vitro und in Mausinfektionsmodellen untersucht; 3) die Wirkung der Flavodoxin-Inhibitoren auf das Mikrobiom der Mäuse analysiert und 4) für PK/PD Analysen Flavodoxin-Inhibitoren und ihre Metabolite anhand der hochauflösenden Massenspektrometrie-basierten Plattform in Borstel in Proben aus den Mausinfektionsmodellen quantifiziert.