Forschen am Seltenen

Mehr als drei Jahre müssen Menschen mit einer Seltenen Erkrankung durchschnittlich auf die korrekte Diagnose warten. Oft fehlen wirksame Therapien. Neue Ansätze aus der Grundlagenforschung legen nun die Basis für eine wirkungsvolle Diagnose- und Therapieforschung.

Zwei Forschende betrachten ein Elektrophorese-Gel über einem UV-Tisch.

Die Betrachtung des menschlichen Erbgutes ist ein wichtiger Ausgangspunkt für die Erforschung der Seltenen Erkrankungen.

DLR Projektträger/BMBF

Gene enthalten die Bauanleitungen des menschlichen Körpers. Diese Bauanleitungen variieren natürlicherweise von Mensch zu Mensch. Und längst nicht jede dieser Variationen macht krank. Doch dann, wenn sie regulatorische Einheiten betreffen oder an Orten des Genoms auftreten, die Proteine und andere funktionelle Genprodukte kodieren, können Variationen im Erbgut schwere Erkrankungen hervorrufen.

Diagnosen im Hochdurchsatz

Weil 80 Prozent aller Seltenen Erkrankungen eine genetische Ursache haben, ist die Genanalyse für die Diagnose dieser Erkrankungen besonders wichtig. Das war früher zeitaufwendig und teuer. Inzwischen ist es jedoch möglich, das gesamte Genom eines Menschen kostengünstig und in kurzer Zeit zu auszulesen. Konzentriert man sich dabei auf das sogenannte Exom, also den Teil des Genoms, das die Bauanleitungen für Enzyme oder andere Eiweiße enthält, senkt dies zusätzlich den Aufwand und die Kosten.

Neugeborenen-Screening

Einige seltene Stoffwechselerkrankungen lassen sich durch ein Neugeborenen-Screening erkennen. Schon ein kleiner Blutstropfen aus der Ferse reicht, um nach wenigen Minuten zu wissen, ob ein Säugling an einer von zwölf bekannten Stoffwechselerkrankungen erkranken wird oder nicht. Das Neugeborenen-Screening wird in Deutschland routinemäßig bei allen Säuglingen durchgeführt. Damit trägt es maßgeblich dazu bei, dass schwere seltene Stoffwechselerkrankungen frühzeitig erkannt und behandelt werden können.
Weitere Informationen: Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening e.V.

Grundlagen erforschen – Therapien entwickeln

Mithilfe der modernen Gendiagnostik können Ärztinnen und Ärzte krankmachende Defekte im Erbgut finden. Um eine Seltene Erkrankung auch therapieren zu können, müssen sie wissen, wie sich der Gendefekt auf den menschlichen Körper auswirkt: Für welche Stoffwechselwege ist das betroffene Gen wichtig? Welche Zellen sind betroffen? Was löst die Symptome aus? Weil viele gängige Therapieansätze bei Seltenen Erkrankungen keinen Erfolg zeigen und es darüber hinaus an Probanden und Fachwissen fehlt, greifen Forschende bei Seltenen Erkrankungen oft zu ungewöhnlichen oder noch nicht erprobten Methoden. Das macht die Erforschung dieser Erkrankungen hoch innovativ und zu einem Motor für die Gesundheitsforschung im Allgemeinen.

Beispiel: Von der Erforschung mitochondrialen Erkrankungen bis zur Therapie

Wie Grundlagenforschung zu einer Therapie führen kann, zeigt das Beispiel des Brown-Vialetto-Van Laere-Syndroms. Hier konnte im Rahmen des vom BMBF geförderten Forschungsverbundes mitoNET ein Defekt im zellulären Transport von Vitamin B2 (Riboflavin) als ursächlich identifiziert werden. Diese Entdeckung eröffnete die Option einer Behandlung mit hohen Riboflavindosen, von der die betroffenen Patientinnen und Patienten deutlich profitieren.

Prof. Dr. Thomas Klopstock ist Neurologe am Friedrich-Baur-Institut der Neurologischen Klinik der LMU München. Er leitet den Verbund „Deutsches Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen“ (mitoNET), der diese seltenen Stoffwechselkrankheiten erforscht.

Was genau sind mitochondriale Erkrankungen?
Mitochondriale Erkrankungen sind vererbbare Krankheiten, bei denen die Mitochondrien, also die Kraftwerke der Zellen, nicht richtig funktionieren. Wir kennen heute ungefähr 350 verschiedene mitochondriale Erkrankungen. Die Symptome und der Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns können sehr unterschiedlich sein. Das macht es schwierig, diese Erkrankungen zu erkennen.

Was haben Sie im BMBF-geförderten mitoNET-Verbund erreicht?
Wir haben durch den Einsatz modernster Gensequenzierungsmethoden bei vielen Patientinnen und Patienten mit zunächst ungeklärten Krankheiten eine Diagnose stellen können und dabei mehr als vierzig neue Krankheitsgene entdeckt. Das ist schon enorm, denn jedes Gen liefert ja auch einen neuen Krankheitsmechanismus und damit Ansatzpunkte für neue Behandlungen. Aktuell versuchen wir, die mitochondrialen Erkrankungen zu verstehen, deren Ursachen wir bisher noch nicht kennen.

Wie wird die deutsche Forschung bei diesem Thema international wahrgenommen?
Das mitoNET ist international Vorreiter hinsichtlich Register und Biobank für mitochondriale Erkrankungen. Aktuell stehen wir kurz vor Eröffnung eines globalen Registers (www.GENOMIT.eu), ebenfalls unter Federführung des mitoNET. Hier haben wir bereits zahlreiche Anfragen von Ländern, die sich gerne anschließen wollen. Auch im Bereich der Genforschung und der Multi-Omics-Forschung ist das mitoNET international sehr anerkannt. Nicht zuletzt legen wir sehr viel Gewicht auf die Therapie der Patientinnen und Patienten und sind weltweit einer der Hauptansprechpartner, wenn klinische Studien geplant werden. Hier gibt es eine beeindruckende Pipeline von Ideen und wir werden in den nächsten Jahren in der internationalen Zusammenarbeit viele neue Therapieansätze testen.

Quelle: Für ein gesundes Leben – Deutschlands Gesundheitsforschung (PDF), BMBF 2021

Register für neue klinische Studien

Bevor ein Medikament für eine Erkrankung zugelassen wird, muss es verschiedene sogenannte klinische Studien durchlaufen. Dazu sind in der Regel mehrere Hundert bis einige Tausend Patientinnen und Patienten notwendig. Bei Seltenen Erkrankungen ist deren Zahl aber so gering, dass umfangreiche Prüfungen kaum oder nur mit sehr hohem Aufwand möglich sind.

Klinische Studien im Förderspektrum des BMBF

Deutschland gehört international zu den führenden Standorten für die klinische Forschung. Das BMBF fördert klinische Studien im Rahmen unterschiedlicher Förderinitiativen.

Mehr Informationen: Dossier „Klinische Forschung“

Um potenzielle Wirkstoffe dennoch an möglichst vielen Betroffenen testen zu können, greift die klinische Forschung auf Datenbanken zurück, die Informationen über Patientinnen und Patienten und deren Krankheitsverlauf sammeln. Diese Daten helfen den Forschenden, Patientinnen und Patienten zu finden, die bereit sind, an klinischen Prüfungen teilzunehmen – bundesweit, europaweit und wenn nötig weltweit. Häufig ergänzen Material- und Gewebebanken diese Daten. Patientenorganisationen und Selbsthilfegruppen sind beim Aufbau solcher Datenbanken wichtige Partner. Datenschutz und Datensicherheit haben dabei herausragende Bedeutung.

Für die Nutzung durch Forschende ist es wichtig, dass die Daten nach einheitlichen Standards erhoben und abgelegt werden. Für den Aufbau solcher Register wurde ein Registersystem entwickelt, das Open-Source-Registersystem (OSSE). Diese frei verfügbare Softwarelösung ermöglicht es, speziell auf die Erforschung Seltener Erkrankungen zugeschnittene Patientenregister aufzubauen.
Open-Source-Registersystem

Ergebnisse der Gesundheitsforschung

Wissenschaftler untersucht Petrischalen mit Zellkulturen im Labor.

Seltene Stoffwechselerkrankung: Zucker als Medikament

Derzeit sind mehr als 100 verschiedene genetische Defekte der Glykosylierungs-Maschinerie des Menschen bekannt.

Der Verbund CONNECT-GENERATE erforscht autoimmunbedingte Gehirnentzündungen, damit diese schweren Erkrankungen zukünftig besser therapiert werden können.

Forschung zu seltenen autoimmunbedingten Gehirnentzündungen

Ziel des interdisziplinären Forschungsverbundes CONNECT-GENERATE ist es, das Spektrum der autoimmunbedingten Gehirnentzündungen besser zu verstehen und ein Forschungs- und Behandlungsnetzwerk für Patientinnen und Patienten aufzubauen.

Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme neuronaler Vorläuferzellen.

Neue Wirkstoffe gegen seltene Erbkrankheiten

Forschende entwickeln ein neues Modellsystem für die Wirkstofftestung

Der Herzmuskelstreifen eines RASopathie-Patienten (Mitte) ist im Vergleich zu dem eines gesunden Spenders (links) deutlich verdickt. Diesen Effekt konnte der hier untersuchte Wirkstoff sichtbar reduzieren (rechts).

RASopathien: Auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten

RASopathien gehören zusammengenommen zu den häufigsten genetischen Erkrankungen.