Verbund

Neuron-Verbund SynPathy

Defizite bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen gehören zu den Ursachen vieler neuropsychiatrischer Erkrankungen. Solche Defizite können durch Mutationen von bestimmten Proteinen, den synaptischen Adhäsionsproteinen, beispielsweise zu Autismus-Spektrum-Störungen beitragen. Im ERA-NET NEURON werden kooperative Forschungsansätze gefördert, die Fortschritte im Verständnis, bei der Diagnose und der Therapie von Hirnerkrankungen erbringen sollen. Ziel des Verbundes „SynPathy“ ist es, die Rolle dieser Adhäsionsproteine zu untersuchen um therapeutische Ansätze zu entwickeln. Der Verbund untersucht die Rolle der Adhäsionsproteine anhand verschiedener genetischer Modelle. Diese Proteine wirken bei der Reifung erregender und hemmender Synapsen mit. So beeinflussen sie die Signalübertragung von Nervenzellnetzwerken. Mittels genetischer, molekularbiologischer und elektrophysiologischer Ansätze werden die Mechanismen untersucht, die Ansatzpunkte für pharmazeutische Therapien liefern sollen.
Der Verbund ist Teil des transnationalen ERA-NET NEURON und umfasst je eine Forschungsgruppe aus Deutschland, Kanada und Belgien sowie zwei Partner aus Frankreich. Die Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften in München ist mit dem Standort Göttingen am Projekt bei der Erzeugung und Untersuchung von genetischen Tiermodellen beteiligt. Dabei werden krankheitsrelevante Verhaltensauffällig­keiten untersucht. Elektrophysiologische Untersuchungen werden an den entwickelten Tiermodellen und an von Patienten abgeleiteten Stammzellen mit den gleichen Methoden untersucht, um die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen zu erforschen.

Teilprojekte

Schlüssel-Determinanten der synaptischen Erregungs-Inhibitions-Balance bei Erkrankungen des Autismusspektrums - Von genetischen Tiermodellen zum Patienten

Förderkennzeichen: 01EW1607
Gesamte Fördersumme: 290.287 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Nils Brose
Adresse: Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin
Hermann-Rein-Str. 3
37075 Göttingen

Schlüssel-Determinanten der synaptischen Erregungs-Inhibitions-Balance bei Erkrankungen des Autismusspektrums - Von genetischen Tiermodellen zum Patienten

Defizite bei der synaptischen Signalübertragung zwischen Nervenzellen (Synaptopathien) sind ursächlich an vielen verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beteiligt. Das Ziel von SynPathy ist es, die Rolle synaptischer Adhäsionsproteine der MDGA- und Neuroligin-Familien bei solchen synaptopathologischen Prozessen zu untersuchen. MDGAs und Neuroligine interagieren beim Prozess der Synapsenmaturation, in dessen Verlauf Synapsen zwischen Nervenzellen ihre physiologisch erforderliche Signalübertragunsgleistung entwickeln. Verschiedene Studien an Patientenpopulationen haben zudem gezeigt, dass Mutationen in den Genen, die für MDGAs und Neuroligine codieren, zu Autismus und Schizophrenie führen können. Eine detaillierte Analyse der funktionellen Interaktion zwischen MDGAs und Neuroliginen bei der Maturation erregender und hemmender Synapsen und deren Balance ist geplant, die von wesentlicher Bedeutung für die Funktion von Nervenzellnetzwerken ist. Dabei sollen eigens erzeugte genetisch veränderte Mauslinien untersucht sowie kultivierte Nervenzellen verwendet werden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit MDGA- bzw. Neuroligin-Mutationen erzeugt worden sind. Am SynPathy-Standort Göttingen werden folgende Experimente durchgeführt: 1. Erzeugung konditionaler MDGA1-, MDGA2-, and Neuroligin-Knock-Out-Mauslinien (inkl. Knock-Out-First-Linien); 2. Analyse von krankheitsrelevanten Verhaltendefiziten von konstitutiven und konditionalen MDGA1- und MDGA2-Knock-Out-Mauslinien und von kombinierten MDGA/Neuroligin-defizienten Mauslinien; 3. Beitrag zur morphologischen und elektrophysiologischen Analyse der Gehirne von konstitutiven und konditionalen MDGA1- und MDGA2-Knock-Out-Mauslinien und von kombinierten MDGA/Neuroligin-defizienten Mauslinien; 4. Morphologische und elektropysiologische Untersuchungen an iPSC-derivierten Neuronen von Patienten mit MDGA- bzw. Neuroligin-Mutationen.