Verbund

PDE4HEART

Kardiovaskuläre Erkrankungen repräsentieren noch immer die weltweit häufigste Todesursache. Herzinsuffizienz (HI) ist die letzte gemeinsame Phase vieler Herzkrankheiten und durch eine Anomalie der Herzstruktur sowie eine neurohormonale Überaktivierung der blutdruckregulierenden Systeme gekennzeichnet. Spezielle Enzyme, die Phosphodiesterasen (PDE), sind an diesen neurohormonalen Vorgängen beteiligt. Bisher erwies sich die medikamentöse Hemmung der PDE jedoch als nachteilig bei HI.

Im Vorhaben wird die entgegengesetzte Hypothese überprüft. Anstatt  die PDEs zu hemmen, verstärken die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihre Aktivität durch eine Gentherapie. So soll getestet werden, ob eine gezielte kardialer Überexpression von drei verschiedenen PDE-Isoformen die normale Herzstruktur wiederherstellen kann. Darüber hinaus wird untersucht, inwiefern die Überexpression eine weitere kardiale Struktur-Remodellierung verhindern und somit einen neuen therapeutischen Ansatz für HI darstellen kann.

Das Vorhaben ist Teil eines transnationalen Forschungsverbundes im Rahmen des ‚European Research Area Network on Cardiovascular Diseases' (ERA-CVD). In diesem Verbund arbeiten Arbeitsgruppen aus vier Ländern (Deutschland, Frankreich, Italien und Norwegen) gemeinsam an der Lösung dieser Forschungsfrage. Mit der Fördermaßnahme wird das Ziel verfolgt, sich ergänzende Expertisen und Ressourcen von einschlägig qualifizierten Arbeitsgruppen aus den teilnehmenden Ländern zusammenzuführen. Durch kooperative Forschungsansätze sollen Fortschritte bei Prävention, Diagnose und Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen erzielt werden, die allein auf nationaler Ebene nicht zu erreichen sind.

Teilprojekte

Gentherapie mit Phosphodiesterasen zur Behandlung von Herzinsuffizienz

Förderkennzeichen: 01KL1712
Gesamte Fördersumme: 269.995 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Viacheslav Nikolaev
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universitäres Herzzentrum (UHZ)
Martinistr. 52
20251 Hamburg

Gentherapie mit Phosphodiesterasen zur Behandlung von Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) zeigen unabhängig von der Krankheitsursache eine neurohumorale Überaktivierung als Anpassung auf die verminderte Herzfunktion. Dies führt zu einem pathologischen Teufelskreis mit chronischer Aktivierung von ß-Adrenozeptoren und der cAMP Signalkaskade, welche durch ß-Blocker bei HI effektiv behandelt werden kann. Stickstoffmonoxid und natriuretische Peptide (NPs) vermitteln hingegen günstige Effekte durch Stimulation der cGMP Synthese. cAMP- und cGMP-Spiegel werden durch sie hydrolysierende Enzyme, Phosphodiesterasen (PDEs), reguliert. Die PDE Enzymfamilie enthält mehrere cAMP und cGMP spezifische Isoformen, die in klar definierten funktionell relevanten Mikrodomänen der Kardiomyozyten wirken. Die Organisation dieser Mikrodomänen geht bei HI verloren und verursacht Herzfunktionsverlust. Während chronische PDE Hemmung die HI Prognose verschlechtert, zeigte die PDE Überexpression in unseren Vorarbeiten eine positive Wirkung. In diesem Vorhaben wird diese Hypothese weiter validiert und die Überexpression von spezifischen PDEs in Kardiomyozyten im Hinblick auf HI Therapie hin untersucht. Es wird analysiert, ob eine neue Gentherapie mittels adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren für drei verschiedene PDE Isoformen die cAMP/cGMP Kompartimentierung verbessert und damit HI vorbeugen bzw. behandeln kann.