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PICASSO: Aufschlüsselung von Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) Mechanismen in der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung

Bei einer kalkhaltigen Aortenklappen-Stenose (CAVS) lagert sich fortschreitend Kalk an der Herzklappe ab. Die CAVS tritt bei etwa zwei bis drei Prozent der Bevölkerung auf und kann tödlich enden. Die vorhandenen Therapieansätze sind weitestgehend unwirksam. Doch bislang ist zu wenig über die Ursachen der Aortenklappen-Verkalkung bekannt, um effektivere Behandlungsansätze zu entwickeln. Kürzlich konnte allerdings nachgewiesen werden, dass Menschen mit einer bestimmten genetischen PCSK9-Variante niedrige LDL- und Lipoprotein-Spiegel sowie ein verringertes Risiko für koronare Herzkrankheiten und CAVS aufweisen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dieses Projektes wollen deshalb untersuchen, ob sich PCSK9 als Zielmolekül für die Prävention und Behandlung von CAVS eignet. Die bislang verfügbaren Daten legen nahe, dass PCSK9 eine aktive Rolle bei CAVS spielt. Mithilfe von epidemiologischen Untersuchungen wollen die Forschenden analysieren, ob PCSK9 ein spezifischer Risikofaktor für CAVS ist. Darüber hinaus soll der molekulare Mechanismus entschlüsselt werden, der zur Entstehung einer CAVS führt. Dafür werden modernste in-vivo- sowie in-vitro-Modelle mit neuen Sequenzierungsmethoden (u.a. Einzelzell-Sequenzierung) kombiniert. Diese Untersuchungen finden ergänzend dazu auch im Tiermodell statt.

Im vorliegenden Vorhaben werden insbesondere die Transkriptom-Analysen sowie die Einzelzell-RNA-Sequenzierung und die Datenanalysen durchgeführt.

Teilprojekte

Aufschlüsselung von Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) Mechanismen in der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung

Förderkennzeichen: 01KL1906
Gesamte Fördersumme: 228.690 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Elvira Mass
Adresse: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn - Life and Medical Sciences (Limes) Institut
Carl-Troll-Str. 31
53115 Bonn

Aufschlüsselung von Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) Mechanismen in der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung

Die kalkhaltige Aortenklappen-Stenose (CAVS) ist eine tödliche Pathologie, die 2-3% der Bevölkerung betrifft. Bisherige Therapieansätze sind jedoch weitestgehend unwirksam, weswegen die Ursachen der Aortenklappen-Verkalkung (AVC) zur Entwicklung innovativer Therapien besser charakterisiert werden muss. Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet an den low-density Lipoprotein Rezeptor (LDLR) und führt zu dessen Abbau. Kürzlich wurde gezeigt, dass Träger einer genetischen PCSK9 Variante niedrige LDL- und Lipoproteinspiegel sowie ein verringertes Risiko für koronare Herzkrankheiten und CAVS aufweisen. Daher besteht das übergeordnete Ziel dieses Konsortiums darin, die erforderlichen biologischen Nachweise zu erbringen, um PCSK9 als therapeutisches Zielmolekül für die Prävention und Behandlung von Patienten mit CAVS zu unterstützen. Die vorläufigen Daten legen nahe, dass PCSK9 eine aktive Rolle bei CAVS spielt. Daher wird mit Hilfe der genetischen Epidemiologie festgestellt, ob PCSK9 ein kausaler Risikofaktor für CAVS ist. Darüber hinaus werden die molekularen Grundlagen untersucht, durch die PCSK9 CAVS beim Menschen verursacht, und zwar anhand modernster In-vivo- sowie In-vitro-Modelle in Kombination mit Sequenzierung der nächsten Generation (u.a. Einzelzell-Sequenzierung). Als komplementäres und potenzielles präklinisches Modell wird die Rolle von PCSK9 bei der Entwicklung von AVC in Mäusen bestimmt. Im vorliegenden Vorhaben werden, im Rahmen der Arbeiten des gesamten Konsortiums, vor allem Transkriptom-Analysen der Aortenklappen sowie Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Datenanalyse durchgeführt.