Teilprojekt eines Verbundes

Teilprojekte: S2, R1, R8, C1, C2

Förderkennzeichen: 01GM1511B
Fördersumme: 915.575 EUR
Förderzeitraum: 2016 - 2019
Projektleitung: PD Prof. Dr. Maggie Walter
Adresse: Ludwig-Maximilians-Universität München, Medizinische Fakultät, Neurologische Klinik und Poliklinik
Ziemssenstr. 1a
80336 München

Teilprojekt S2: Ein positives Ethikvotum der LMU München wurde im Mai 2010 für dieses Projekt erteilt. Seit Ende 2013 steht das Patientenregister online zur Verfügung (www.cmt-register.de). Anhand eines minimalen Datensatzes können Charakteristika der Erkrankung näher beschrieben und klinische Studien geplant werden. Weiterhin werden Fragen Genderaspekten, z. B. einer möglichen Beeinflussung des Erkrankungsverlaufs durch eine Schwangerschaft, und Versorgungsaspekte adressiert.
Teilprojekt R1: Zunächst sollen EXTassays in primär kultivierten Schwann-Zellen und sensorischen Neuronen von wildtyp und CMT1A Ratten getestet und etabliert werden um Signalprofile zu bestimmen. Nach Optimierung der Assaybedingungen sollen Kokulturen von Schwann Zellen und sensorischen Neuronen angelegt werden und EXTassays eingesetzt werden um bidirektionale Signalverarbeitung zu analysieren. Weiterhin sollen in diesem Testsystem klinische Substanzen getestet werden.
Teilprojekt R8: Es werden aus der Gesamtheit von >1.000 CMT1A-Patienten jeweils ca. 50 Fälle mit extrem mildem und extrem schweren Phänotyp anhand des CMTNS ausgewählt und eine Exomsequenzierung durchgeführt. Assoziationen zwischen Phänotypen und Varianten werden mit logistischer Regression untersucht. Um auch Gene zu berücksichtigen, in denen verschiedene Varianten entgegengesetzte Auswirkungen auf den Phänotyp haben, wird zusätzlich ein SKAT-O-Test durchgeführt. Kandidatengene oder Pathways für weitere Untersuchungen werden in Abhängigkeit von der Stärke der Assoziation und ihrer biologischen Plausibilität ausgewählt und in der gesamten CMT1A-Kohorte analysiert. Für robuste Assoziationen werden  Auswirkungen der Varianten auf die Genprodukte und die mit ihnen verbundenen molekularen Mechanismen analysiert.