Seit einigen Jahren kommt es zu einer Zunahme von Infektionen durch Gram-negative Krankheitserreger wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae oder Acinetobacter baumanii. Aufgrund ihrer doppelten Zellmembranen und der dünnen Murein-Peptidoglykanschicht sind Gram-negative Bakterien schwierig zu bekämpfen, da ein potentieller Wirkstoff alle drei Schichten passieren muss um eine Wirkung zu erzielen. Dadurch sind die Anforderungen an mögliche Wirkstoffe wesentlich höher als bei den Gram-positiven Bakterien, denen die komplexe äußere Membran fehlt.
Die Arbeiten im Verbundprojekt basieren auf Naturstoffen aus der Klasse der Cystobactamide, die als Gyrasehemmer fungieren. Vorausgehende Arbeiten haben Cystobactamide als neuartige Leitstrukturen zur Bekämpfung von Infektionen mit Gram-negativen Erregern etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass durch strukturelle Modifikationen das antibakterielle Spektrum verbessert und die Kreuzresistenz mit Antibiotika wie den Fluorchinolonen aufgehoben werden kann. Basierend auf diesen Daten soll in dem Verbund an der Optimierung der Cystobactamid-Leitstruktur gearbeitet werden. Ziel ist es Entwicklungsrisiken zu verringern sowie potenzielle Wirkstoffkandidaten zu identifizieren und zu charakterisieren. Im Zentrum steht ein medizinalchemisches Syntheseprogramm, die umfangreiche biologische Profilierung und das Entziffern des molekularen Bindemechanismus. Neben der mikrobiologischen Bewertung umfasst die Profilierung die Erstellung der in vitro ADME Eigenschaften, die Bestimmung des Resistenzmechanismus und schließlich pharmakokinetische Eigenschaften sowie die Effektivität in in vivo Studien.
Das Vorhaben wird im Erfolgsfall zu optimierten, antibiotischen Verbindungen mit breiter Aktivität gegen Gram-negative und auch Gram-positive Keime führen. Gleichzeitig wird die Forschung wichtige Erkenntnisse zum Verständnis von antimikrobiellen Resistenzen liefern, sowie zu chemischen Strategien, um diese zu umgehen.
Das Forschungsvorhaben trägt somit im Sinne der Bekanntmachung dazu bei, die naturstoffbasierte Wirkstoffforschung im Bereich der Infektionskrankheiten zu stärken und die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern.
