Nationales Genomforschungsnetz 2 - Genomnetz Herz-Kreislauf

Standort Berlin-Charité: Genetische und molekulare Mechanismen der hypertensiven Endorganschäden

Das Ziel des Vorhabens besteht in der Charakterisierung der genetischen Grundlagen der kardiovaskulären Endorganschäden bei arterieller Hypertonie. Hierzu werden die Pathomechanismen der funktionellen und strukturellen Organschäden im Herzen und in den Arterien in tierexperimentellen und zellbiologischen Untersuchungen auf molekularer Ebene charakterisiert. Ein Schwerpunkt besteht in der Durchführung von genomweiten Kopplungsuntersuchungen bei polygenetischen Tiermodellen mit linksventrikulärer Hypertrophie und Dysfunktion bei der Ratte. Über vergleichende Genomuntersuchungen sollen neue Kandidatengene für die linksventrikuläre Schädigung beim Menschen identifiziert werden. Neue Zielgene für die Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären Endorganschäden bei arterieller Hypertonie sollen charakterisiert werden.

Standort Regensburg: Genomweite Untersuchungen in Herzinfarkt-Geschwisterpaaren

Ziel unserer Untersuchungen ist die Identifikation und Charakterisierung von genomischen Regionen und konsekutiv von Gen-Mutationen, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Herzinfarkts verursachen. Mittlerweile liegt die Genotypisierung des gesamten Genoms aus zwei Kollektiven mit insgesamt 1217 Familien mit 400 Individuen vor, sodass über Subgruppenanalysen, Fall-Kontroll-Studien mit SNP´s, SNP-Haplotypen, Sequenzierungen sowie schließlich funktionelle Analysen die Regionen, die eine positive Linkage gezeigt haben, weiter untersucht werden sollen. Mit der Identifikationen von genetischen Risikofaktoren für den Herzinfarkt und die Atherosklerose soll es gelingen, die Information von genetischen Untersuchungen über Experimente in Modellorganismen in die klinische Praxis zu bringen. Mit der Identifizierung von Herzinfarkt-Genen könnte ein erheblicher Beitrag zur Effizienzsteigerung in der Gesundheitsvorsorge geleistet werden, da Hochrisiko-Patienten identifiziert und so bei diesen präventive Maßnahmen gezielt und kosteneffizient eingesetzt werden könnten.

Standort Lübeck: Identifizierung von Krankheitsgenen für monogene Formen des Herzinfarktes, Genetik der Koronarmorologie, Populationgenetik kardiovaskulärer Krankheiten

Das Forschungsvorhaben soll einen essenziellen Beitrag zur Identifikation neuer genetischer Ursachen des Herzinfarktes liefen. Es sollen zum einen weitere Phänotypisierungen durchgeführt werden, zum anderen chromosomale Loci für distinkte Koronarmorphologien identifiziert werden. Außerdem sollen mittels vergleichender Genomik, ausgehend von Befunden in Mäusen, chromosomale Loci identifiziert werden. Begleitend soll die Rekrutierung von großen populationsbasierten Kohorten und der Austausch von Proben- und auch Datenmaterial koordiniert werden. Auch finden die Analyse von Koronarangiogrammen zur Identifizierung spezifischer Phänotypen, die Identifizierung von Genloci, die DNA-Sequenzierung und anschließende funktionelle Studien und die Überprüfung der Relevanz von Kandidatengenen mittels Fall-Kontrollstudien statt.

Standort Berlin MDC: Prävalenz von Titin-Mutationen und Identifizierung neuer Krankheitsgene in Patienten mit Familärer Dilativer Kardiomyopathie

Ziel des Vorhabens ist die Bestimmung der Häufigkeit und Art von Mutationen im Titingen (TTN) bei Patienten mit dilativer Kardiomyopathie (DCM). Die Hypothese lautet, dass Mutationen im TTN-Gen eine häufige Ursache bei DCM darstellen. Segregationsanalysen informativer SNPs am TTN-Locus werden zeigen, wie häufig Mutationen in diesem Gen bei DCM sind. In 5-10 DCM-Indexpatienten wird das TTN-Gen durch direkte Sequenzierung aller kardial exprimierter Exone auf das Vorliegen von Mutationen überprüft. Die TTN-Mutationen werden in allen betroffenen Familienmitgliedern nachgewiesen.

Standort Heidelberg: Ursachen und Mechanismen der Kardiomyopathien

Kardiomyopathien führen zu Herzversagen und plötzlichem Herztod und sind eine erhebliche Belastung der Volksgesundheit. Die Dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist in 25-40% der Fälle eine familiäre und daher genetisch determinierte Erkrankung. In klinischen und experimentellen Studien werden die primären genetischen Ursachen, die relevanten molekularen Pathways und die den Krankheitsverlauf beeinflussenden Modifiergene untersucht. Die Mutationen in bekannten und neuen Kandidatengenen werden durch Untersuchung von DCM-Familien identifiziert. Von 20 mutanten Zebrafischlinien mit kontraktiler Dysfunktion werden neue Kandidatengene positionell kloniert. Zur Entschlüsselung relevanter Pathways werden neue, mit DCM asoziierte Proteine durch Two-hybrid Screens und molekulare Analyseverfahren identifiziert und deren Funktion in Zellkultur und im Tiermodell untersucht. Modifiergene werden durch SNP-Analysen großer Patientenkohorten und gezielte Kreuzungen von Mausinzuchtstämmen identifiziert. Die Untersuchungsergebnisse können zur Entwicklung neuer, patentierbarer Therapieverfahren führen, die über Lizenzverträge interessierten Unternehmen zur Verfügung stehen.

Standort Mainz: Genomische Prädiktion des Herzversagens nach Anthrazyklin-Krebstherapie

Ziel des Teilprojekts ist die Identifizierung von Genen, die in die Kardiotoxizität der Anthrazykline involviert sind, sowie die Bestätigung bereits von uns identifizierter Assoziationen und die Untersuchung ihrer Funktionatlität. Es soll nach Assoziationen mit weiteren MRP-Genen und NADPH-Oxidase-Untereinheiten gesucht werden. Auch sollen durch QTL-Analyse weitere relevante loci der Maus gesucht werden. Auswirkungen der MRP-Proteinvaraianten auf den Doxoorubizin-Transport sollen in vitro an transfizierten Zelllinien untersucht werden. Die Ergebnisse sollen für Krebspatienten auf der Basis individueller Genotypen eine Minimierung der Kardiotoxizität der Therapie bei maximaler Effizienz ermöglichen. Die Kenntnis von Suszeptibilitätsfaktoren könnte auch für das Verständnis anderer Herzerkrankungen und somit für das gesamte Herzkreislaufnetz von Interesse sein.

Standort Göttingen: Genomische Prädiktion des Herzversagens

Das Vorhaben hat die Identifizierung genetischer Polymorhpismen, welche zur Entwicklung einer diastolischen Herzinsuffizienz prädisponieren, zum Ziel. Zusätzlich sollen genetisch modifizierte Tiermodelle für die diastolische Herzinsuffizienz entwickelt werden. Das spezielle Teilprojekt (TP) Genetische Epidemiologie (GE) des Herzversagens unterstützt die TPs zum Herzversagen bzgl. Biostatistik und GE zur Identifikation, Quantifizierung und Funktionsuntersuchung disponierender Gene. Im Vorhaben werden prospektiv Patientenkohorten mit Risikofaktoren für diastolische Dysfunktion (Phänotypisierung und klinischer Follow-Up) erfasst. Der klinische Verlauf wird mit dem Genotyp in definierten Kandidatengenen in Zusammenhang gebracht. Im Teilprojekt GE werden Studienplanung (Studientyp, Power, Stichprobenumfang) und Analyse (Statistische Analyse, Interpretation, Ergebnis-Kommunikation) durchgeführt.

Standort Ulm: Entzündungsprozesse in Pathogenese von Typ 2 Diabetes und Atherosklerose

Arbeitsplan A. Untersuchung der Assoziation zwischen Polymorphismen verschiedener Gene inflammatorischer Proteine, Markern des natürlichen Immunsystems und Markern der Endothelzellfunktion und Typ 2-Diabetes sowie koronaren Ereignissen in einer grossen Fall-Kohorten-Studie. Untersuchung von Gen-Umwelt-Interaktionen; Ermöglichung des direkten Vergleichs der Bedeutung dieser Mutanten für beide Krankheitsbilder. Untersuchung der Assoziation zwischen genetischen Varianten und verschiedenen plasmatischen Biomarkern. B. Systematische Analyse von Gen-Polymorphismen des natürlichen (nicht-adaptiven) Immunsystems und Assoziation mit Parametern des Glukosestoffwechsels (metabolischen Syndroms, Insulinresistenz, Typ 2-Diabetes) in phänotypisch gut charakterisierten Personen aus der Allgemeinbevölkerung. C. Untersuchung einer grossen Zahl genetischer Varianten relevanter (Intermediär)- Phänotypen bei Personen einer Fall-Kontrollstudie mit Hilfe eines Gene-Array-Ansatzes. Zusammenstellung der DNA der 3 notwendigen Kohorten, Genotypisierung und statistische Auswertung. Erzielung wissenschaftlicher Erkenntnisse über Gen- Gen und Gen-Umweltwechselwirkungen.

Standort Frankfurt a. M.: Genotyp-Phänotyp Assoziationsstudien und Pharmakogenetik bei Patienten mit Hämostasestörungen

Im Verlauf dieses Vorhabens sollen Gen-Haplotypen aller relevanten Gerinnungsfaktoren erstellt und Assoziationsstudien mit Patientenkollektiven mit hämostaseologisch beeinflussten Herz/Kreislauferkrankungen (z.B. Thrombose, Myokardinfarkt) durchgeführt werden. Durch Korrelation der Patienten-Daten (Phänotyp) mit dem zugrundeliegenden Haplotyp (Genotyp) sollen Risikoprofile erstellt und neue Therapie-/Prophylaxeansätze entwickelt werden. Auf der Grundlage der Projektdaten soll ein Haplotypen-Array für die Diagnostik der genannten Herz/Kreislauferkrankungen entwickelt werden.

Standort Hamburg: Rolle der Interaktion des von Willebrand-Faktors (VWF) und der VWF-spaltenden Protease ADAMTS13 bei hämorrhagischen und thromboembolischen Erkrankungen

Standort München: Thema 1: Populationsgenetik kardiovaskulärer Erkrankungen; Thema 2: Koordinierungs-Büro

Vorhabensbeschreibung: Thema 1: Populationsgenetik kardiovaskulärer Erkrankungen: Epidemiologische Studien ermöglichen es, Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen zu identifizieren und eine genetische Komponente zu belegen. Neben spezifischen Patientenpopulationen sind sorgfältig phänotypisierte populations-basierte Kontrollkollektive essenziell. Diese sollen bereitgestellt werden. Thema 2: Koordinierungs Büro - Anteil Datenbank / Internet: Ziel ist die Etablierung einer gemeinsamen Datenbank sowie die Unterstützung einer Internet-Plattform. Arbeitsplan: Thema 1: Es werden Phänotyp-Schwerpunkte für Netzwerkstandorte Lübeck, Heidelberg und München festgelegt. Die Dokumentation und Standardisierung einer gemeinsamen Datenbank in München wird etabliert. Weiterhin werden Phänotyp-Daten und DNA von 14,698 Individuen bearbeitet. Eine bestehende Patienten-Datenbank soll ausgebaut, vernetzt und harmonisiert, und um eine Datenbank für gemeinsame (tier-) experimentelle Befunde erweitert werden. Weiterhin soll der Internetauftritt des Netzwerkes unterstützt werden.