In diesem Krankheitsbereich werden drei Genomnetze gefördert:
NGFN2-Genomnetz Krebs - CancerNet
Identifizierung und Charakterisierung anti-apoptotischer Mechanismen bei systemischer Therapieresistenz
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Max-Planck-Institut für Biochemie |
Leiter: |
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Funktionelle Charakterisierung und Validierung von Kandidatengenen der Iniation und Progression kolorektaler Tumore
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Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg |
Leiter: |
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Im Rahmen der NGFN-1-Förderung wurden durch DNA-Mikroanalyse Genexpressionsmuster von kolorektalen Tumoren und Normalgeweben erstellt. So wurden zahlreiche Gene entdeckt, die mit der Entstehung bzw. Progression von kolorektalen Tumoren assoziiert sind. Für das NGFN-2 ist geplant, die Expression dieser Gene mit dem Krankheitsverlauf zu korrelieren und deren Rolle im Tumorgeschehen aufzuklären. Im Teilprojekt Behrens wurden Gene identifiziert, die durch die Aktivierung des Wnt-Signalwegs in Zellkulturzellen reguliert und gleichzeitig in Tumorgewebe verändert waren. Durch Überexpression bzw. Blockade dieser Gene soll deren Rolle bei der Tumorentstehung in zellulären Systemen bestimmt werden. Im Teilprojekt Brabletz/Kirchner wurden aus humanen kolorektalen Karzinomen Gen-Cluster definiert, die an der Invasionsfront im Vergleich zu zentralen Tumorarealen differentiell exprimiert sind. Die Expression ausgewählter Kandidatengene soll durch weitere Verfahren validiert und die Rolle in der malignen Tumorprogression durch funktionelle Assays charakterisiert werden. Diese Studien sollen zur Entdeckung neuer Targets für die Therapie und Diagnostik führen.
Organspezifität von Metastasen kolorektaler Tumoren
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Stiftung Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) |
Leiter: |
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In diesem Vorhaben sollen Signalwege, die zur Metastasierung von Tumoren führen, gefunden und funktionell untersucht werden. Besonderes Augenmerk wird auf die Organspezifität der Metastasierung gelegt. Kandidatengene, die während der ersten Förderphase (NGFN1) gefunden wurden, werden nun regulatorischen Signalwegen zugeordnet. Ausgewählte Kandidatengene werden funktionell untersucht. Dazu werden funktionelle Assays in Zellkultur, Mausmodelle und die genomweite Analyse der Genexpression zur Detektion von Signalkaskaden benutzt. Die Kandidatengene für Metastasierung könnten ein wichtiges Hilfsmittel der medizinischen Diagnostik werden. Wir entwickeln daher die entsprechenden Assays in Zusammenarbeit mit der Firma Invitek Gesellschaft für Biotechnik und Biodesign mbH und weiteren Partnern. Darüber hinaus könnten sich aus der funktionellen Analyse einzelner Kandidatengene Anhaltspunkte für therapeutische Interferenz mit der Metastasierung ergeben.
Funktionelle Analyse der Kandidatengene CCR 7, CXCR4, XCR1, (hemokinrezeptoren), S1P1 und LAP1 (Lysophospholipidrezeptoren) bei der Metastasierung der kolorektalen Karzinoms
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Medizinische Hochschule Hannover |
Leiter: |
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In dem Vorhaben soll die pathophysiologische Rolle der Chemokinrezeptoren CCR7, CXCR4 und XCR1 sowie der Lysophospholipidrezeptoren S1 P1 und LPA1 bei der Metastasierung des kolorektalen Karzinoms (CRC) untersucht werden. In einer retrospektiven Studie an 200 humanen CRC-Proben soll immunhistochemisch das Expressionsmuster der Rezeptoren XCR1, S1P1 und LPA 1 bestimmt und mit klinisch wichtigen Parametern korreliert werden. Funktionell sollen alle 5 Rezeptoren in humanen kolorektalen Karzinomzelllinien und im CRC-Tumormausmodell analysiert werden. Die Rezeptoren sollen funktionell in ihrer Rolle bei der Migration der CRC-Tumorzellen untersucht werden. Außerdem sollen potenzielle Antagonisten gesucht und geprüft werden, ob mit ihnen die Zellwanderung unterbunden werden kann. Das Vorhaben soll im Bereich "Funktionelle Analyse und Verwendung krebsrelevanter Gene (WP4)" einen wesentlichen Beitrag leisten. Neben dem Zuwachs an Erkenntnissen über die Rolle der 5 Rezeptoren bei der Zellwanderung auf molekularer Ebene, soll die angestrebte funkionelle Charakterisierung von Antagonisten auch die kommerzielle Verwertung in Diagnose/ Therapie des CRC ermöglichen.
Identifizierung und Charakterisierung von genomischen Imbalancen bei akuter myeloischer Leukämie (AML) mit komplexem Karyotyp mittels Matrix-CGH und Genexpressionsanalysen
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Universität Ulm - Klinikum - |
Leiter: |
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Es soll eine Serie von 100 AML-Fällen mit komplexem Karyotyp untersucht werden, um (1) neue, bisher unbekannte rekurrente genomische Imbalancen zu identifizieren, (2) gemeinsame Deletions- und Zugewinn-Regionen zu charakterisieren und (3) Amplifikations-Regionen mit neuen Kandidatengenen zu identifizieren. Ene Korrelation genomischer Imbalancen mit Daten aus Genexpressionsanalysen wird zur Eingrenzung potentiell pathogenetisch relevanter Gene in den entsprechenden Regionen beitragen. Die mittels Matrix-CGH detektierten genomischen Implancen bei AML mit komplexem Karyotyp werden mittels Genexpressionsanalysen hinsichtlich pathogenetisch relevanter Kandidatengene untersucht. Die neu identifizierten Kadidatengene werden mittels real-time assays quantifiziert. Ferner werden die Matrix-CGH-Experimente ebenfalls mit Hilfe von unsupervidierten hierarchischen Clusteranalysen untersucht, um bislang unbekannte wiederkehrende Motive in den komplexen Veränderungen zu entdecken. In dieser Untersuchung sollen neue Subgruppen sowie prognostisch relevante Genexpressionsmuster bei AML mit komplexem Karyotyp identifiziert und charakterisiert werden.
Chromatin-Modifikation bei der AML
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Westfälische Wilhelms-Universität Münster |
Leiter: |
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Die Ziele dieses Vorhabens sind: 1. Die genomweite Identifizierung von Änderungen der Chromatinstruktur in Blasten der akuten myeloischen Leukämie (AML). 2. Die Auswirkungen von Demethylierung und Hemmung von Histondeazetylasen auf die Genexpression von AML-Blasten. 3. Die Analyse der Spezifität von Chromatinänderungen in AML-Blasten und die Assoziation mit genetischen Veränderungen. Durch die Bearbeitung des Vorhabens sollen neue Therapie-Zielstrukturen und -ansätze, welche patentierbar und langfristig wirtschaftlich verwertbar sein können, identifiziert werden.
Signaltransduktion
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Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main |
Leiter: |
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Molekulare Klassifikation und Risikostratifizierung von Hochrisikopatienten mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter basierend auf der Erstellung von Genexpressionsprofilen
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Universitätsklinikum Schleswig-Holstein |
Leiter: |
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Therapiebedingte Toxizität und das Erleiden eines Rückfalls der Erkrankung stellen bei der kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) die häufigsten Todesursachen dar. Dies gilt insbesondere für die Gruppe der sogenannten Hochrisiko (HR)-Patienten, die mit einer besonders intensiven Therapie einschließlich myeloablativer Therapie und allogener hämatologischer Stammzelltransplantation behandelt werden. Übergeordnetes Anliegen unserer Arbeit ist, die dem individuellen Rezidivrisiko jedes einzelnen Patienten angepasste Therapie zu optimieren. Ziel dieses Vorhabens ist, am Beispiel der HR-Gruppe zu klären, ob die Genexpressionsprofilerstellung mittels Microarray-Technologie als Methode zur Risikostratifizierung geeignet ist. Weiteres Ziel ist die Identifizierung und Charakterisierung von Genen, die mögliche Zielstrukturen einer spezifischen, auf diese Strukturen gerichteten Therapie darstellen. Im Erfolgsfall soll die Erstellung von Genexpressionsprofilen in der klinischen Praxis zur Verbesserung der risikoadaptierten Therapie beitragen.
Genomische Analysen der Akuten Lymphoblastischen Leukämien bei Kindern
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Charité - Universitätsmedizin Berlin |
Leiter: |
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Vorhabensziel für beide Teilprojekte: Identifizierung neuer molekularer Risikofaktoren durch Methoden der funktionellen Genomik bei kindlichen Leukämien und Entwicklung siRNA-basierter Werkzeuge für die funktionelle Analyse von Targetgenen. Beide Teilprojekte greifen auf gut definierte klinische Material- und Zellbanken zurück, um die klinisch orientierten Fragestellungen über Genexpressinsanalysen anzugehen und über Modellsysteme unterschiedlicher Krebserkrankungen, die Bedeutung identifizierter Targetgene funktionell zu analysieren. Im ersten Teilvorhaben werden klinisch orientierte Studien durchgeführt, um neue molekulare Marker für die Risikostratifizierung und im Verlauf auch neue therapeutische Targets identifizieren zu können. Im zweiten Teilprojekt sollen Vektorsysteme entwickelt werden, die insbesondere nützlich sind für die funktionale Genanalyse von in Tumoren deregulierten Genen. Geplant ist, diese Vektoren für die in den Konsortien benötigten experimentellen Systeme zu optimieren und für weitergehende funktionelle Analysen bereitzustellen.
Präanalytische Qualitätskontrolle von Knochenmarksproben und Identifizierung prognostischer genetischer Marker bei der T-lymphoblastischen Leukämie (T-ALL)
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Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg |
Leiter: |
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In dem Vorhaben sollen folgende Fragestellungen bearbeitet werden: 1) Identifizierung von Markergenen zur Beurteilung präanalytischer Veränderungen in Knochenmarksproben im Hinblick auf Mikroarrayanalysen im Rahmen multizentricher Studien kindlicher Leukämien 2) Genomweite Genexpressionsanalysen bei kindlicher T-ALL 3) Korrelation der Genexpressionsmuster mit erhöhtem Rezidivrisiko, dem Ansprechen auf Chemotherapie und MRD Status. 4) Vergleich der Genexpressionsprofile adulter und kindlicher T-ALL. Durch den Einsatz validierter genetischer Marker soll das individuelle Risikopotenzial abgeschätzt werden und somit Therapiepläne verbessert werden.
Bioinformatik, Statistik und mathematische Modellierung für die genomische Analyse von Leukämien
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Universität Regensburg |
Leiter: |
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Ziel des Vorhabens ist es, eine zentrale Bioinformatikeinheit für die Leukämieprojekte im Netzwerk zu schaffen. Diese Einheit soll alle Leukämieprojekte bei der Datenanalyse unterstützen. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, projektübergreifende Datenauswertungstrategien zu entwickeln. Dies erstreckt sich von der gemeinsamen Auswertung klinischer Expressionsprofile über mehrere Krankheitsentitäten bis hin zum Aufspüren molekularer Signale, die in Zelllinien oder Tiermodellen identifiziert wurden. Alle Gen- und Protein-Expressionsdaten der Leukämieprojekte sollen zentral in der Bioinformatikeinheit zusammengeführt werden. In enger Zusammenarbeit mit den experimentellen Gruppen sollen Ansätze für eine integrative Verwertung der Daten erarbeitet werden. Neue Bioinformatikverfahren sollen zur Durchführung der Anlayse entwickelt und implementiert werden. Die Analyse der Ergebnisse werden zu Gen-Annotationen führen, die unser Wissen über die molekularen Mechanismen der Leukämie zusammenfassen.
Die genetische Grundlage für die Empfindlichkeit der Philadelphia-positiven Akuten Lymphatischen Leukämie (Ph+ALL) gegenüber dem Kinaseinhibitor Imatinibmesylat (Glivec, STI571)
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Technische Universität München |
Leiter: |
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In dem Vorhaben sollen Gene, die bei der Resistenz der Ph+ALL gegenüber dem Kinaseinhibitor Imatinibmesylat (STI571, Glivec) eine Rolle spielen, identifiziert werden. Außerdem soll eine Zellkultur-basierte Methode zur Untersuchung der Resistenzentwicklung Ph+Leukämien gegenüber STI571 sowie dem Zweitgenerations-Inhibitor PD166326 etabliert werden. Die Resistenz spezifischer Punktmutationen des Activation Loop der BCR-ABL Kinasedomäne soll strukturbioechemisch aufgeklärt werden.
Analyse von genregulatorischen Netzwerken bei der AML (Akuten myeloischen Leukämie)
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Klinikum der Universität München |
Leiter: |
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Es ist das Ziel dieses Vorhabens, Zielgene von leukämogenen Fusionsproteinen CALM/AF10 und PML-RARA bei Patientenproben und in Modellsystemen zu identifizieren sowie die Kooperation zwischen Überexpression von Homeoboxgenen (MEIS1, HOXA9/A10) und Mutationen in der Rezeptortyrosinkinase FLT3 bei der Leukämieentstehung in Modellsystemen zu untersuchen. Mittels 2-Hybrid-Technologie sollen Proteininteraktionspartner von CALM, AF10 und ausgewählten CALM und AF10-Interaktionspartnern gefunden werden. Die Relevanz von ausgesuchten Zielgenen (z.B. Stathminpathway bei PML-RARA) und Interaktionspartnern soll mittels Überexpression und RNAi (RNA-Interferenz) bestimmt werden. Weitherhin soll in Modellssystemen das therapeutische Potenzial von FLT-Kinaseinhibitoren untersucht werden.
Genomische Analyse des Retinolsignalweges bei der akuten myeloischen Leukämie
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Philipps-Universität Marburg |
Leiter: |
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Akute myeloische Leukämien (AML) sind das Ergebnis eines genetischen Mehrstufenprozesses. Eigene Daten sprechen dafür, dass hierbei dem Ski-Okogen eine Rolle zukommt. Diese Rolle soll im vorliegenden Vorhaben weiter untersucht werden. Wir werden in verschiedenen Sets von AML-Patienten die Ski-Expression mittels quantitativer PCR studieren und mit dem klinischen Verlauf korrelieren. Die in einer Studie gemeinsam mit Dr. Ottmann behandelten AML-Patienten werden auf Ski mittels quantitativer PCR untersucht und mit dem klinischen Verlauf korreliert. Darüber hinaus werden Genexpressionsprofile von monozytären Leukämiezellen unter dem Einfluss von Ski untersucht und diese mit anderen Genen wie dem wichtien PML-RAR-Gen mittels verschiedener Plattformen verglichen. Zusätzlich sollen Promotorstudien durchgeführt werden. Aus den Versuchen könnten neuartige Therapieformen, insbesondere bei Hochrisiko-AML Patienten, hergeleitet werden.
Krebsrelevante Gene
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Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus |
Leiter: |
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Das Gesamtziel der am Georg-Speyer-Haus durchgeführten Vorhaben umfasst die Einbindung onkogenomischer Technologien zur funktionellen Charakterisierung krebsrelevanter Gene und zellulärer Regulatiosmechanismen, die an der Entstehung und der Progression verschiedener Krebsarten beteiligt sind und letztendlich als Zielstrukturen für die Entwicklung spezifischer Hemmstoffe dienen können. Die einzelnen Forschungsvorhaben beschäftigen sich mit der krebsrelevanten Regulation von Apoptose sowie der therapeutisch relevanten Zerstörung hochmolekularer Proteinkomplexe. In einem weiteren Zielvorhaben wird die präklinische Optimierung und klinische Wirksamkeit von krebstherapeutischen Wirkstoffen bereits exemplarisch umgesetzt. Die Arbeiten werden in Zusammenarbeit mit den Partnern des NGFN2 sowie klinischen Gruppen durchgeführt, die eine ausgewiesene Expertise in den Tumorentitäten, Brustkrebs, Kolonkarzinom und Leukämie besitzen. Die Einbeziehung von Biotechnologie- und Pharmaindustrie soll dabei eine rasche Umsetzung in die Entwicklung neuer Arzneimittel und therapeutischer Ansätze gewährleisten.
Niedermolekulare Inhibitoren krebsrelevanter Protein-Protein-Wechselwirkungen
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Max-Planck-Institut für Biochemie |
Leiter: |
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Das Ziel des Vorhabens ist die Identifikation niedermolekularer Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen, die für die Aktivität etablierter Zielproteine für die Behandlung menschlicher Krebserkrankungen relevant sind. Wir werden chemische Bibliotheken nach Inhibitoren dieser Protein-Protein-Wechselwirkungen durchmustern. Identifizierte Substanzen werden anschliessend in zellulären Systemen auf ihre Eignung zur Inhibition der Zielproteine sowie in Tiermodellen auf ihre Eignung zur Unterdrückung von Krebserkrankungen untersucht. Die besten Substanzen sollen zur weiteren klinischen Entwicklung an kommerzielle Unternehmen lizensiert werden.
Induzierbare Maus-Modelle
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Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiter: |
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Das Ziel des Vorhabens ist die Entwicklung von induzierbaren, sporadischen Maus-Tumormodellen, die der klinischen Situation möglichst nahe kommen. Die Tumoren werden auch Luziferase exprimieren, damt Tumorwachstum und -metastasierung sowie Tumortherapie nicht-invasiv durch "Biolumineszenes in vivo Imaging" verfolgt werden kann. Unter Verwendung des Cre/loxP-Systems und Onkogenen wie SV40T oder Her2/neu werden induzierbare Tumormäuse hergestellt, die auch induzierbar Luziferase in den Tumoren exprimieren. Als Induktionssysteme werden wir Adeno-Cre-Viren bzw. PTD-Cre-Fusionsproteine herstellen. Zusammen mit NGFN2-Mitgliedern sollen die Tumormäuse zur Erprobung weiterer tumortherapeutischer Ansätze verwendet werden.
Therapeutisch relevante Zielmoleküle bei Brustkrebserkrankungen
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Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main |
Leiter: |
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Im ersten Vorhaben sollen neue potenzielle diagnostische Marker und/oder therapeutisch relevante Zielmoleküle bei Brustkrebserkrankungen definiert werden. Diese werden basierend auf mehreren Validierungsschritten aus einem Pool von Tumornekrose-Faktor alpha (TNFalpha) induzierten GTSTs (gene trap sequence tags) selektiert, den wir durch eine Kombination von Genfallenmutagenese und sequenzspezifischer Rekombination während der ersten Phase des NGFN erzeugt haben. Im zweiten Vorhaben sollen die Resultate der In-vitro-Vorarbeiten (NGFN1) in klinische Studien umgesetzt werden. Folgende Arbeitspakete sind vorgesehen: (1) Initiierung präklinischer und klinischer Studien mit Plk1 Antisense-Oligonukleotiden in Brustkrebspatientinnenn in Kombination mit Herceptin. (2) Validierung der Resultate mit inhibitorischen, gegen Plk1 gerichteten Polo-Box-Peptiden in Tierversuchen. (3) Screening von niedermolekularen Wirkstoffen gegen Plk1 und cyclin B1.
Identifikation und genomische Charakterisierung von T-Zell-Subpopulationen mit regulatorischer Funktion bei malignen Erkrankungen
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Universität zu Köln |
Leiter: |
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Ziel ist es, mit Hilfe genomischer Methoden, ergänzt durch molekularbiologische und immunologische Verfahren, T-Zellsubpopulationen mit regulatorischer Funktion bei malignen Erkrankungen zunächst zu identifizieren, sie anschließend molekular zu charakterisieren, um dann sowohl diagnostische Marker zu evaluieren bzw. molekular definierte Therapieansätze zur Inhibition dieser immunrepressiv wirkenden Zellen zu entwickeln. Mittels Analyse von Gensignaturen in hochaufgereinigten regulatorischen T-Zellen von Tumorpatienten werden zunächst spezifische Gene identifiziert und charakterisiert, deren diagnostischer bzw. therapeutischer Wert in Tumorprimärmaterial bzw. während klinischer Therapiestudien überprüft wird. Es ist geplant, dass die Ergebnisse in drei Bereichen zur Verwertung kommen: 1. Identifikation neuer diagnostischer Marker, die für die Entwicklung von Immuntherapien bei malignen Erkrankungen eingesetzt werden sollen, 2. die Entwicklung diagnostischer Tools (z.B. Antikörper) und 3. die Identifikation von Genen, die gehemmt werden, um inhibitorische T-Zellen zu neutralisieren als Voraussetzung für eine klinisch-erfolgreiche aktive Immunisierung.
Bewertung von Kandidatengenen bei der Entstehung von Metastasen im Tierexperiment
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Universität Fridericiana zu Karlsruhe (TH) |
Leiter: |
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Genexpression-Profiling ist eine wirkungsvolle Methode, um Gene, deren Expression mit der Tumorgenese oder der Bildung von Metastasen korreliert sind, zu entdecken. Ziel dieses Vorhabens ist es, den Genen aus den Genexpressionsprofilen eine funktionelle Rolle in der Tumorgenese und der Metastasierung zuzuordnen. Die Expression von ausgewählten Genen soll in transplantierbaren Tumorzelllinien moduliert, und der Einfluss auf den Verlauf des Tumorwachstums und die Entwicklung von Metastasen in Tieren analysiert werden. Ausserdem sollen Deletionsmutanten (knock-out-Mäuse) und transgene, das Gen überexprimierende Mauslinien etabliert werden. Diese sollen im Folgenden mit anderen Mauslinien gekreuzt werden, welche häufig Tumore ausbilden. In den Nachkommen dieser Verpaarungen soll anschliessend untersucht werden, ob eine Überexpression oder Reduktion des Proteins im Organismus die Tumorbildung bzw Metastasierung beeinflussen kann. Daraus resultierende Erfindungen sollen patentiert, veröffentlicht und über Lizenzverträge allen interessierten Unternehmen zur Verfügung gestellt werden.
Mechanismen der Differenzierung und Evaluierung neuer Substanzen
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Georg-August-Universität Göttingen |
Leiter: |
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Invasions-assoziierte Regulation des Transkriptoms in Kolorektalen Karzinomen
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Ludwig-Maximilians-Universität München |
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Proteom-analytische Pathway-Entschlüsselung bei der akuten promyelozytären Leukämie
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Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg |
Leiter: |
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Identifikation prädikitiver and pharmacodynamischer Marker für die Krebstherapie mit dem neuen HDAC-Inhibitor Valproinsäure
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Friedrich-Schiller-Universität Jena |
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NGFN2-Genomnetz Krebs - Kraniale Tumoren
Neuartige Ziele für die Molekulare Gliomtherapie
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Eberhard-Karls-Universität Tübingen |
Leiter: |
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Etwa 3000 Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland an einem Glioblastom. Die Behandlung erfolgt meist durch Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Mindestens die Hälfte der Patienten verstirbt dennoch innerhalb eines Jahres nach Diagnosestellung. Die Gesamtprognose hat sich trotz vieler Fortschritte nicht wesentlich verbessert. Es gibt durch die bessere Prognose von Patienten mit Verlusten von 1p und 19q im Tumormaterial eine Ausnahme. Dieser bedeutende Beitrag der molekularen Neuropathologie steht paradigmatisch für Fortschritte, die durch molekulare Neuropathologie und Neuroonkologie erwartet werden dürfen. Folgende Aspekte sollen bearbeitet werden: (1) Untersuchung des Effekts chronischer, nicht letaler Hypoxie auf Motilität und Radiochemosensitivität primärer Gliomzellen (2) Identifizierung neuer durch Hypoxie regulierter/methylierter Gene und progressionsassoziierter Gene (3) Untersuchung der biologischen Relevanz der unter (2) gefundenen Gene für den Phänotyp maligner Gliome. Diese Studie hat die Identifizierung neuer molekularer diagnostischer und therapeutischer Gene für maligne Gliome zum Ziel.
Integriertes Tumor-Profiling
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Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiter: |
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Die Teilprojekte des DKFZ, die zum Brain Tumor Net (BTN) einen Beitrag leisten, bilden ein Konsortium, welches die für die Analyse menschlicher Tumoren wichtigsten Aspekte moderner funktioneller Genomforschung vereint. Die von diesem Konsortium abgedeckten Gebiete umfassen Epigenetik, Genom-weites Genomic Profiling und RNA-Expression Profiling, Gewebe-Mikroarrays zum Erstellen von genomischen Profilen und Protein-Expressionsprofilen, Proteomics, funktionelle Genanalyse und Bioinformatik. Die beteiligten Gruppen weisen in diesen Gebieten eine hohe Qualifikation auf und sind in verschiedenen Hochdurchsatz-Plattformen eingebunden. Jedes Teilprojekt ist stark integriert, sowohl innerhalb des DKFZ-Konsortiums als auch mit anderen Gruppen dieses Netzwerkes, welches maligne Gliome erforscht. Die Integration innerhalb des BTN wird die Kenntnis der Mechanismen der Entstehung und Entwicklung von Tumoren substanziell verbessern und auch das Wissen über molekulare Profile mit prognostischem Wert erheblich vergrößern. Hierdurch sollen neue Wege bei der Patienten-Stratifikation sowie bei Risiko-adaptierten Therapie-Entscheidungen ermöglicht werden.
Identifizierung und Charakterisierung epigenetisch und strukturell alterierter Tumor-relevanter Gene in glialen Hirntumoren
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Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn |
Leiter: |
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Das Ziel dieses Vorhabens ist die Identifizierung neuer Tumor-relevanter Gene mit strukturellen und epigenetischen Alterationen in Gliomen. Das Arbeitsprogramm umfasst (1) die Genom-weite Methylierungsanalyse ausgewählter Gliome und abgeleiteter Zelllinien mit Hilfe der DMH-Technologie, (2) eine umfassende Untersuchung von strukturellen chromosomalen Veränderungen, (3) die molekulare Charakterisierung, (4) die funktionelle Analyse und (5) die Untersuchung der prognostischen Relevanz identifizierter Kandidatengene.
Identifizierung von neuen Glioblastom-assoziierten Tumorsuppressorgenen
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf |
Leiter: |
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Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung und Charakterisierung von neuen Tumorsuppressorgenen auf dem langen Arm von Chromosom 10 (10q24-qter), welche für die Pathogenese von Glioblastomen verantwortlich sind. Das Arbeitsprogramm umfasst (1) die Entwicklung und Anwendung eines regionsspezifischen genomischen BAC-Arrays für die Matrix-CGH-Analyse von Glioblastomen, (2) die Entwicklung und Anwendung eines regionsspezifischen Oligonukleotidarrays für die Analyse von mRNA-Expressionsprofilen, sowie (3) die molekulare und funktionelle Charakterisierung von neuen Kandidatengenen auf 10q24-qter in Glioblastomen in vivo und in vitro. Ein weiteres Ziel dieses Vorhabens ist die Identifizierung neuer Tumorsuppressorgene, die über eine veränderte DNA-Methylierung in Gliomen transkriptionell inaktiviert werden. Das Arbeitsprogramm hierzu umfasst (1) die Genom-weite Methylierungsanalyse ausgewählter Gliome und Gliomzelllinien mit Hilfe der DMH-Technologie, (2) eine umfassende Expressionsanalyse von Zellen nach Behandlung mit demethylierenden Agenzien, (3) die molekulare Charakterisierung und (4) die funktionelle Analyse ausgewählter Kandidatengene.
Identifizierung eines Glioblastom-relevanten Tumorsuppressorgens auf dem langen Arm von
Chromosom 22
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Humboldt-Universität zu Berlin |
Leiter: |
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In dem Vorhaben soll das Glioblastom-relevante Tumorsuppressorgen auf dem langen Arm von Chromosom 22 mittels eines Vergleichs von genomischer Integrität, von Genexpression und von epigenetischen Veränderungen identifiziert werden. Bestätigte Kandidatengene sollen auf das Potenzial untersucht werden, therapeutisches Ansprechen und Krankheitsverlauf vorherzusagen. Die Arbeiten schließen ein: Die Entwicklung und Anwendung eines regionenspezifischen genomischen Chromosom 22-BAC-Arrays für die Matrix-CGH-Analyse von Glioblastomen, eines Chromosom 22-Oligonukleotid-Arrays für Expressionsanalyse und die Charakterisierung von resultierenden Kandidatengenen.
NGFN2-Genomnetz Krebs - Neuroblastom
Klassifizierung von Neuroblastomen anhand von Gensignaturen
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Universität zu Köln |
Leiter: |
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Der prognostische Wert eines Neuroblastom-spezifischen Microarrays soll prospektiv evaluiert werden. Durch eine umfassende Charakterisierung des Neuroblastom-Transkriptoms sollen pathogenetisch relevante Gene identifiziert werden. Ein bereits entwickelter Neuroblastom-Microarray soll nach retrospektiver Evaluierung prospektiv im Rahmen der deutschen Neuroblastom-Studie angewandt werden. Die Korrelation der Expressionsergebnisse mit klinischen Daten soll die Definition von biologisch und klinisch unterschiedlichen Subgruppen des Neuroblastoms erlauben, die durch prognostisch aussagekräftige Gensignaturen gekennzeichnet sind. Durch die Methode SAGE soll das Transkriptom des Neuroblastoms umfangreich beschrieben werden und potenziell pathogenetisch relevante Gene identifiziert sowie funktionell charakterisiert werden. Die klinische Anwendung eines patentierten Neuroblastom-Microarrays soll durch eine zuverlässige Bestimmung der Prognose die Risikostratifizierung von Neuroblastom-Patienten verbessern. Daneben sollen molekulare Zielstrukturen für neue Therapiestrategien identifiziert werden.
Systembiologie von embryonalen Tumoren: Neuroblastom als Modell
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Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) |
Leiter: |
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Bei Neuroblastomen, der häufigsten extracranialen Krebserkrankung bei Kleinkindern, kommt es in ungewöhnlicher Häufigkeit zur spontanen Regression, bei der sich anfänglich progressiv wachsende Tumore ohne therapeutischen Eingriff zurückbilden. In diesen Vorhaben sollen grundlegende molekulare Koordinaten der Spontanregression ermittelt werden und die bioinformatische Auswertung und das Datenmanagement erfolgen. Mit dem in NGFN1 entwickelten Datenbankschema iCHIP steht ein leistungsfähiges System zur Verfügung, um Microarraydaten zusammen mit klinischen Daten zentral abzuspeichern. Dieses System wird um die Fähigkeit erweitert werden, weitere Datentypen wie Genotypen oder Proteomikdaten zu speichern. Bereits vorhandene Datensätze werden mit Verfahren der Metaanalyse ausgewertet, um geeignete Marker für Progression, Invasivität und Therapieresistenz zu identifizieren. Langfristig gesehen könnte der patientenorientierte Nutzen darin bestehen, dass neue Therapieformen entwickelt werden können.
Therapieresistenz humaner Neuroblastome
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Philipps-Universität Marburg |
Leiter: |
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Das Ziel des Vorhabens ist es, die molekularen Mechanismen, die zur Resistenz gegenüber existierenden Chemotherapien im humanen Neuroblastom führen, zu verstehen. Langfristig soll dieses Wissen dazu führen, neue Therapien zu entwickeln, die bisherige Resistenzprobleme umgehen. Das Arbeitsprogramm teilt sich in drei Teile: (1) Es sollen die Genexpressionsprofile von genügend Proben aus primären und resistenten Patienten gemessen werden, um ein Expressionsprofil der Chemoresistenz zu erhalten. (2) Es soll die Hypothese getestet werden, dass der Umbau der extrazellulären Matrix durch die Regulation von Kollagengenen eine wichtige Rolle in der Resistenz gegenüber Cisplatin spielt. (3) Es sollen funktionale Screens mit Hilfe von retroviralen genomweiten siRNA-Bibliotheken aufgebaut werden, um Gene zu finden, die die Chemoresistenz von primären Neuroblastomen vermitteln. Ziel ist es, die Analyse von Expressionsprofilen in die Routinetherapie von Neuroblastomen einfließen zu lassen und neue Zielstrukturen für die pharmakologische Therapie von Neuroblastomen zu finden.
"Beyond Genomics": Proteom- und Methylomanalysen bei Neuroblastom
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Universität Duisburg-Essen |
Leiterin: |
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Das Neuroblastom ist der häufigste Tumor des Kindesalters. Derzeitige Therapieansätze erreichen bei fortgeschrittenen Tumoren nur Überlebensraten von 30%. Über reine Genexpressionsstudien hinaus sollen in diesem Vorhaben krankheitsrelevante Proteine und epigenetische Faktoren identifiziert werden. Die Ergebnisse werden zu einer präzisen molekularen Klassifikation des Neuroblastoms beitragen und zu einer zuverlässigen Definition prädiktiver Signaturen führen. Um krankheitsspezifische Protein-Fingerabdrücke zu definieren, werden wir die SELDI-Technologie für die Analyse von Neuroblastom-Serumproben etablieren. Im Anschluss werden wir 2D/LC-MS zur Identifikation neuroblastomspezifischer Tumorantigene anwenden. Im 2. Projektteil sollen chemotherapie-resistente Zelllinien sowie primäre Tumorproben anhand genomweiter NA-Methylierungsstudien analysiert werden, mit dem Ziel der Identifikation epigenetischer Veränderungen. Die Ergebnisse werden das Verständnis der molekularen Mechanismen verbessern, die an der Entstehung und Progression des Neuroblastoms beteiligt sind, und langfristig zur Entwicklung spezifischer und erfolgreicher neuer Therapieansätze führen.
