Teilprojekt eines Verbundes

Humane IPS-Zellmodelle

Förderkennzeichen: 01KU1403D
Fördersumme: 203.095 EUR
Förderzeitraum: 2014 - 2017
Projektleitung: Prof. Dr. Ullrich Wüllner
Adresse: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum, Neurologische Klinik
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn

Die Parkinson-Krankheit (PK) wird durch eine Kombination von genetischer Prädisposition und Umwelt-Faktoren ausgelöst. Ein besonders wichtiger Umweltmechanismus könnte die Modifikation der Genexpression durch epigenetische Faktoren, einschließlich der DNA-Methylierung, darstellen. Veränderungen des DNA-Methyloms und das microRNA-Profil sollen daher in Neuronen und Gliazellen, die von Patienten mit sporadischer PK und gesunden (Kontroll-) Geschwistern abgeleitet wurden, untersucht werden. Dabei sollen Zell-Modelle entwickelt werden, um funktionellen Konsequenzen spezifischer epigenomischer Veränderungen in PK zu studieren (zusammen mit TP 3 und 4). Die im Verbund in post-mortem Gehirnen von PK Patienten identifizierten Veränderungen werden hier funktionell charakterisiert. Der Arbeitsplan sieht vor, zunächst iPS -Zellen von drei diskordanten Geschwisterpaaren (mit/ohne PK) zu erzeugen. Hierzu werden nicht integrierende Sendai-Virus-basierte Vektoren, die die zur Umprogrammierung erforderlichen Faktoren OCT3/4, SOX2 , Klf4 und cMYC kodieren, verwendet (Koch et al., Nature 2011 480: 543 -6). Es folgt eine neuronale Differenzierung und Untersuchung der hiermit mutmaßlich verbundenen epigentischen Veränderungen. Die sich anschließenden Funktionsanalysen werden in Zusammenarbeit mit TP4 und 6 durchgeführt. Dabei werden auch die Wirkungen der für die Behandlung der PK eingesetzten Medikamente, insbesondere von L-Dopa, Dopamin -Agonisten und Monoaminooxidase (MAO) -B -Inhibitoren geprüft. In einem weiteren Ansatz wird die Wirkung exogenen Alpha-Synuclein Proteins auf neuronal differenzierte Stammzellen untersucht, um herauszufinden, ob die beobachteten Veränderungen in TP1 und 2 bei PK-Patienten sekundär zu Alpha-Synuclein Exposition auftreten.