Teilprojekt eines Verbundes

Genetische Faktoren bei aberrantem Splicing in koronaren Herzerkrankungen (TP 3)

Förderkennzeichen: 01ZX1706C
Fördersumme: 153.609 EUR
Förderzeitraum: 2017 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Heribert Schunkert
Adresse: Deutsches Herzzentrum München
Lazarettstr. 36
80636 München

Während der letzten zehn Jahre hat die Arbeitsgruppe zusammen mit Kooperationspartnern 95 chromosomale Loci identifiziert, die allesamt genomweit signifikant mit der KHK assoziiert sind (1-7). Interessanterweise sind über 90% dieser genetischen Varianten im nicht-kodierenden Genom lokalisiert, was die Interpretation ihrer funktionellen Bedeutung erschwert. Im Rahmen dieses Teilprojekts werden die möglichen Auswirkungen der KHK-Risikovarianten auf das alternative Splicing von RNA-Transkripten untersucht. Zu diesem Zweck wurde bereits eine (ständig wachsende) Kohorte von >200 phänotypisch und molekular detailliert charakterisierten KHK-Patienten generiert, von denen jeweils parallel Vollblut, subkutanes Fettgewebe und A. mammaria interna asserviert wurden. Derzeit erfolgen in diesen Proben die genomweite Genotypisierung sowie die Untersuchung des Transkriptoms mittels RNA Sequencing. Mithilfe dieser einzigartigen Ressource werden nun gewebespezifisch und transkriptomweit sogenannte Splicing Quantitative Trait Loci (sQTL) bestimmt und deren Netzwerkkontext sowie die Relevanz für die KHK erforscht. Ein weiteres Ziel ist es, die computergestützten Methoden aus den Teilprojekten 1 und 2 auf die KHK anzuwenden, um aberrante Expressionsereignisse in den Transkriptomdaten zu erfassen und auf genregulatorische Netzwerke (GRN) rückschließen zu können.