Tumore entwickeln sich durch sukzessive genetische und nicht-genetische Veränderungen. Dies führt zu Heterogenität innerhalb des Tumors (intra-tumorale Heterogenität, ITH), die einen Hauptfaktor für Rückfälle und Therapieresistenz darstellt. Um wirksamere Behandlungsstrategien für heterogene und therapieresistente Tumoren zu entwickeln, untersucht das Projekt ITH exemplarisch in Krebsarten mit definierten klonalen genetischen Treibern: den fusionsgetriebenen Knochen- und Weichteilsarkomen (FDS). Aus klinischer Sicht adressiert das Projekt damit zusätzlich die Lage der überwiegend jungen Patienten, denen seit langem nur wenige wirksame Therapien zur Verfügung stehen. Aus biologischer Sicht eignen sich FDS besonders gut zur Untersuchung von ITH, da Fusionsgene entitätsbestimmende, phylogenetische Merkmale sind, die aus der Routinediagnostik ermittelt werden können und während der gesamten Lebensdauer des Tumors bestehen, was die Untersuchung divergenter Subklone und der Plastizität erleichtert. Auch weisen FDS geringe genetische Komplexität auf, was bei der Identifizierung von ITH-fördernden Faktoren und Reaktionen auf den evolutionären Druck von Therapien hilft. Aufbauend auf den Netzwerken des INFORM und MASTER Programms für Präzisionsonkologie bei Kindern und jungen Erwachsenen, bringt HEROES-AYA Experten aus der pädiatrischen und erwachsenen Sarkom-Medizin, dem multi-omic Profiling, der Bildgebung, Informatik, präklinischen Modellierung, klinischen Studien und Patientenvertretung zusammen, um FDS zum Zeitpunkt der Diagnose und – in einem dedizierten Re-Biopsie-Ansatz – zum Zeitpunkt der Therapieresistenz zu untersuchen. Analysen mit Einzelzell- und räumlicher Auflösung erfassen die ITH auf mehreren Ebenen. Ergänzt wird dies durch die in vitro- und in vivo-Validierung neu identifizierter Angriffspunkte und die Entwicklung innovativer klinischer Studien für alle Altersgruppen. Dieser interdisziplinäre Ansatz stellt ein neues Paradigma in der Präzisionsonkologie dar.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. Teilprojekt (TP) 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden in vitro und in vivo-Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Kliniker und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Essen sind in die Patientenrekrutierung und Asservierung von Probenmaterial, sowie die (prä)-analytische Handhabung für innovative Einzelzell- und Bulk-Analysen, räumlich aufgelöste Analysen und Tumormodell-Generierungen involviert. Sie akquirieren klinische Datensätze zu Diagnostik, Therapie und Verlauf und unterstützen maßgeblich die klinische Interpretation der gewonnenen Daten zur ITH. Im Verlauf des Projektes sind sie in leitender Position in die Gestaltung und Umsetzung der neu entwickelten Studienkonzepte eingebunden. Kliniker der Radiologie erarbeiten im Projekt eine standardisierte Bildgebung und Auswertetools, deren Datensatz für alle Patienten in die multidimensionale Charakterisierung eingebracht wird

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten (TP) 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden in vitro und in vivo-Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 soll das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Wissenschaftler des Uniklinikums Heidelberg sind federführend in allen Arbeitspaketen von TP6 involviert. Der Fokus liegt auf der Implementierung einer Datenplattform, die sich aus mehreren Register-/Interventionsstudien-Datenbanken speist. Sie gewährleistet eine Übersicht der HEROES-AYA-Patienten für TP 1-5 und ist auch eine Plattform für klinische Studien. Sie basiert auf einem neu entwickelten Rolling-2-Design, das eine flexible und schnelle Durchführung von Phase-2-Studien ermöglicht. Ziel ist, auf Basis der Ergebnisse aus TP 1-5 die erste Rolling-2-Studie für die HEROES-AYA-Patientenpopulation innerhalb des Förderzeitraums durchzuführen. Auch an der Erweiterung der klinischen Arbeitsabläufe in TP1 ist das Uniklinikum Heidelberg beteiligt, sowie in TP5 bei der Generation von FDS Modellen.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. Dazu werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden in vitro und in vivo-Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Kliniker und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Dresden sind in die Patientenrekrutierung und Asservierung von Probenmaterial, sowie die prä-analytische Handhabung für innovative Einzelzell- und Bulk-Analysen, räumlich aufgelöste Analysen und Tumormodell-Generierungen involviert. Sie akquirieren Datensätze zu Diagnostik, Therapie und Verlauf und unterstützen maßgeblich die klinische Interpretation der Daten zur ITH. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Dresden sind verantwortlich für die Integration der Datensätze und die Identifikation multi-dimensionaler Biomarker und übergeordneter Mechanismen der Resistenzentwicklung. Partner aus Dresden sind in die Gestaltung und Umsetzung der neu entwickelten Studienkonzepte eingebunden. Radiologinnen und Radiologen erarbeiten im Projekt eine standardisierte Bildgebung, deren Datensatz für alle Patienten in die multidimensionale Charakterisierung eingebracht wird.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Kliniker des Klinikums Tübingen sind in die Patientenrekrutierung und Asservierung von Probenmaterial, sowie die prä-analytische Handhabung für innovative Einzelzell- und Bulk-Analysen, räumlich aufgelöste Analysen und Tumormodell-Generierungen involviert. Sie akquirieren klinische Datensätze zu Diagnostik, Therapie und Verlauf und unterstützen maßgeblich die klinische Interpretation der gewonnenen Daten zur ITH. Im Verlauf des Projektes sind sie in die Gestaltung und Umsetzung der neu entwickelten Studienkonzepte eingebunden.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 soll das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der TU München sind federführend in TP2 involviert. Durch Kombination von Einzelzell- und Bulk-Multiomics-Technologien soll die molekulare und zelluläre Heterogenität von FDS erfasst und Faktoren identifiziert werden, die mit Rückfällen und Therapieresistenz in Verbindung stehen. Darüber hinaus sollen FDS-Ökosysteme auf zellulärer, räumlicher und klonaler Ebene abgebildet werden. Dies wird ein ganzheitliches Verständnis dafür ermöglichen, wie sich die klonale Evolution auf die Interaktionen zwischen Tumorzellen auswirkt und FDS-Ökosysteme formt. Schließlich werden Einzelzell-Proteogenomik und chemische Proteomik genutzt, um die Ergebnisse in neue Strategien für Immuntherapien und zielgerichtete Behandlungen umzusetzen, die in TP 5 validiert werden.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité Berlin übernehmen im TP2 ultrahochparametrische Einzelzell-Proteogenomtests, die 200 Oberflächenmoleküle zusammen mit dem Transkriptom einzelner Sarkom- und infiltrierender Immunzellen quantifizieren. Dazu nutzen sie eine Bibliothek oligonukleotidkodierte Antikörper, die auf Oberflächenmoleküle abzielen - darunter Epitope, die von CAR-T-Zellen, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, bispezifischen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten angesprochen werden - als vielversprechende Immuntherapieziele auf Immun- und Sarkomzellen.

HEROES-AYA verfolgt einen umfassenden und multidisziplinären Ansatz, um die intratumorale Heterogenität (ITH) und die Entwicklung von Therapieresistenz von Sarkomen Jugendlicher und junger Erwachsener systematisch zu untersuchen. Übergeordnetes Ziel ist das Verständnis der molekularen Evolution von Tumoren um langfristig wirksamere Behandlungsoptionen für therapieresistente Sarkome zu entwickeln. In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen erfasst. TP 1 fokussiert sich auf genomische und epigenomische Heterogenität. In TP2 wird die transkriptomische und proteomische ITH kartiert. TP3 umfasst Ansätze zur nicht-invasiven Charakterisierung der ITH, wie digitale Pathologie und bildgebende Verfahren. TP4 verfolgt die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren. In TP5 werden In-vitro und In-vivo Modelle zur funktionellen Charakterisierung von ITH-assoziierten Ereignissen bei FDS entwickelt. In TP6 sollen das Rolling-2-Studiendesign in der HEROES-AYA-Registerplattform umgesetzt werden. Kliniker der Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) am Klinikum Stuttgart Olgahospital sind in die Patientenrekrutierung und Asservierung von Probenmaterial, sowie die prä-analytische Handhabung für innovative Einzelzell- und Bulk-Analysen, räumlich aufgelöste Analysen und Tumormodell-Generierungen involviert. Sie akquirieren klinische Datensätze zu Diagnostik, Therapie und Verlauf und unterstützen maßgeblich die klinische Interpretation der gewonnenen Daten zur ITH. Im Verlauf des Projektes sind sie in die Gestaltung und Umsetzung der neu entwickelten Studienkonzepte eingebunden.