Die Ferroptose ist ein relativ neu entdeckter, regulierter nekrotischer Zelltodmechanismus der ursächlich an vielen Ischämie/Reperfusions (I/R)-bedingten Organschädigungen, die zum Beispiel bei Organtransplantationen, akutem Organversagen sowie bei Schlaganfall auftreten, beteiligt ist. Derzeit gibt es keinen universell anwendbaren Biomarker, um den ferroptotischen Zelltod in pathologisch veränderten Geweben nachweisen zu können. In den Teilvorhaben TP2 und TP5 am Hemholtz Zentrum München werden gewebespezifische Knockout-Mäuse verwendet, bei denen einer der wichtigsten Regulatoren der Ferroptose, die Glutathionperoxidase 4, in I/R-anfälligen Organen, wie beispielsweise Niere, Leber, Lunge und Gehirn, inaktiviert werden soll. Dieser Ansatz ermöglicht es Ferroptose-spezifische oxidierte (Phospho)lipid-Signale in den jeweiligen Organen zu identifizieren, die daraufhin in I/R-Modellen innerhalb des Konsortiums kreuzvalidiert werden können. Zudem wird in TP2 eine Target-basierte (Epi-)Lipidom-Plattform für die Messung von ausgewählten Ferroptose-spezifischen oxidierten Lipiden etabliert. Diese Analysen dienen einerseits der Identifizierung von pharmakodynamischen Markern für Therapiestudien mit Ferroptose-Inhibitoren, und andererseits der Validierung von potenziellen Biomarkern in Patientenproben. In TP5 wird das von der Gruppe etablierte CLAD (chronic lung allograft dysfunction) Mausmodell genutzt um neue Ferroptose-Biomarker zu identifizieren. Die Anti-Ferroptose Therapie mithilfe von vollständig validierten Liproxstatinen der nächsten Generation wird zudem für in vivo-Experimente in der Vorbehandlung von lungentransplantierten HLA-Mäusen eingesetzt. Die potenziellen Biomarker aus den Mausarbeiten sollen dann in Blutproben von lungentransplantierten Patienten während der klinischen Nachsorge verifiziert werden.