Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung sowie für Gewebeschäden bei der Transplantation fester Organe und bei der Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein häufiger Pathomechanismus der IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der die Ferroptose eindeutig nachweisen kann, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für die IRI. Der FERROPath-Verbund zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem er sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)Lipidomik, Bioinformatik, Arzneimittelforschung, Immunologie, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. In diesem Vorhaben an der TU Dresden werden neben der Verbundkoordination zwei wissenschaftliche Teilprojekte bearbeitet: TP1 fokussiert sich auf die Entdeckung und Validierung von Biomarkern unter Verwendung von Massenspektrometrie basierter Lipidomik zusammen mit statistischer und systembiologischer Integration von omics und klinischen Daten. TP3 wird sich auf die Etablierung von harmonisierten geschlechtsspezifischen Tiermodellen für IRI sowie auf die Charakterisierung oxidierter Phospholipide bei Ischämie-Reperfusionsschäden in Nieren von Mäusen unter Verwendung von Nierentubuli und Tiernieren konzentrieren. Darüber hinaus wird TP3 die oxidierten Phospholipide nach Liproxstatin-Behandlung in murinen Nieren-IRI sowie im Plasma von Nierentransplantat-Empfängerinnen und -empfängern sowie Personen mit akuter Nierenschädigung untersuchen.

Die Ferroptose ist ein relativ neu entdeckter, regulierter nekrotischer Zelltodmechanismus der ursächlich an vielen Ischämie/Reperfusions (I/R)-bedingten Organschädigungen, die zum Beispiel bei Organtransplantationen, akutem Organversagen sowie bei Schlaganfall auftreten, beteiligt ist. Derzeit gibt es keinen universell anwendbaren Biomarker, um den ferroptotischen Zelltod in pathologisch veränderten Geweben nachweisen zu können. In den Teilvorhaben TP2 und TP5 am Hemholtz Zentrum München werden gewebespezifische Knockout-Mäuse verwendet, bei denen einer der wichtigsten Regulatoren der Ferroptose, die Glutathionperoxidase 4, in I/R-anfälligen Organen, wie beispielsweise Niere, Leber, Lunge und Gehirn, inaktiviert werden soll. Dieser Ansatz ermöglicht es Ferroptose-spezifische oxidierte (Phospho)lipid-Signale in den jeweiligen Organen zu identifizieren, die daraufhin in I/R-Modellen innerhalb des Konsortiums kreuzvalidiert werden können. Zudem wird in TP2 eine Target-basierte (Epi-)Lipidom-Plattform für die Messung von ausgewählten Ferroptose-spezifischen oxidierten Lipiden etabliert. Diese Analysen dienen einerseits der Identifizierung von pharmakodynamischen Markern für Therapiestudien mit Ferroptose-Inhibitoren, und andererseits der Validierung von potenziellen Biomarkern in Patientenproben. In TP5 wird das von der Gruppe etablierte CLAD (chronic lung allograft dysfunction) Mausmodell genutzt um neue Ferroptose-Biomarker zu identifizieren. Die Anti-Ferroptose Therapie mithilfe von vollständig validierten Liproxstatinen der nächsten Generation wird zudem für in vivo-Experimente in der Vorbehandlung von lungentransplantierten HLA-Mäusen eingesetzt. Die potenziellen Biomarker aus den Mausarbeiten sollen dann in Blutproben von lungentransplantierten Patienten während der klinischen Nachsorge verifiziert werden.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden bei der Transplantation solider Organe und bei Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der einen eindeutigen Nachweis der Ferroptose ermöglicht, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für IRI. Das hier konzipierte Projekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem es sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)Lipidomik, Bioinformatik, Wirkstoffentwicklung, Immunologie, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. Konkret sollen gemeinsame ferroptotische Signaturen und molekulare Mechanismen in den am stärksten von IRI betroffenen Organen wie Gehirn, Leber, Lunge und Niere in harmonisierten Tiermodellen und klinischen Proben identifiziert und validiert werden. Darüber hinaus sollen Ferroptose-spezifische Biomarker (z. B. oxidierte Lipide) identifiziert und validiert werden, die für die klinische Überwachung des Krankheitsverlaufs dringend benötigt werden und als Marker zur Einschätzung des therapeutischen Erfolgs verwendet werden können. Außerdem wird die Wirksamkeit von Ferroptose-Inhibitoren in etablierten Wirbeltiermodellen für IRI bewertet. Das Vorhaben an der Uni Regensburg untersucht IRI-induzierte Leberschädigung im Tiermodell sowie anhand von Leberbiopsien von transplantierten Personen vor- und nach Reperfusion.

Ischämie-Reperfusionsschäden (IRI) sind die Ursache für eine Vielzahl klinisch wichtiger Erkrankungen wie Schlaganfall und akute Nierenschädigung, aber auch für Gewebeschäden bei der Transplantation solider Organe und bei Wiederbelebung nach Herzstillstand. Die Ferroptose, eine kürzlich beschriebene Form des regulierten nekrotischen Zelltods, hat sich als ein gemeinsamer Pathomechanismus der Gewebe-IRI herausgestellt und stellt ein vielversprechendes therapeutisches Ziel dar, um den durch die IRI verursachten Zellverlust, die Gewebedysfunktion und die Nekroinflammation zu verhindern. Ferroptose ist eine Form des nicht-apoptotischen Zelltods, der durch eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist, die schließlich zur Ruptur der Plasmamembran und zum Zelltod führt. Bis heute gibt es keinen Biomarker, der einen eindeutigen Nachweis der Ferroptose ermöglicht, und trotz der Identifizierung und Entwicklung von Ferroptose-Inhibitoren gibt es keine Behandlung für IRI. Das hier konzipierte Projekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen in einem hochgradig interdisziplinären und orchestrierten Ansatz anzugehen, indem es sechs Partner mit komplementärem Fachwissen in den Bereichen (Oxi-)LipidomikWirkstoffentwicklung, Organtransplantation sowie präklinische und klinische Forschung zusammenbringt. In diesem Vorhaben am Universitätsklinikum Essen soll die Rolle des ferroptotischen Zelltods bei akuter Hirnischämie untersucht werden. Dazu sollen 1) oxidierte Phospholipide nach zerebraler Ischämie-Reperfusion im Tiermodell charakterisiert, 2) diese als potenzielle Biomarker in Plasmaproben von Schlaganfallpatientinnen und -patienten validiert und 3) Ferroptose-Inhibitoren der nächsten Generation in einem murinen Ischämie-Reperfusionsmodell validiert werden.