Verbund

TAhRget - Modulation der AhR-abhängigen Inflammation und Organprotektion

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Transkriptionsfaktor, der durch verschiedene Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen.

Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden. Für dieses Forschungsprojekt bringt der Verbund TAhRget führende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zu CKD und MS, Mikrobiomforschung und Metabolomics mit Expertise in AhR-abhängiger Entzündung zusammen.

Die Ergebnisse der Arbeiten werden zur Entwicklung von neuen Therapiestrategien beitragen, die zur begleitenden Behandlung von CKD und MS eingesetzt werden können.

Teilprojekte

Quantifizierung AhR-abhängiger Inflammation und wichtiger Einflussfaktoren bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Multipler Sklerose (MS)

Förderkennzeichen: 01EJ2202A
Gesamte Fördersumme: 1.559.103 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Dr. Nicola Wilck
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Quantifizierung AhR-abhängiger Inflammation und wichtiger Einflussfaktoren bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Multipler Sklerose (MS)

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl von Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden, da hier ein bisher nicht ausgeschöpftes Potenzial aktiver Beeinflussung der zugrundeliegenden Pathomechanismen liegt. Das Vorhaben an der Charité – Universitätsmedizin Berlin umfasst neben dem Projekt- und Datenmanagement die umfassende translationale Charakterisierung AhR-abhängiger Inflammation in CKD- und MS-Kohorten sowie in Mausmodellen der CKD mit spezifischen Darmbakterien (Gnotobioten). Darüber hinaus wird die Beeinflussung des AhR durch die Ernährung in gesunden Probandinnen und Probanden, CKD- und MS-Patientinnen und -Patienten umfangreich untersucht.

Metabolomische Untersuchungen von AhR-Liganden

Förderkennzeichen: 01EJ2202B
Gesamte Fördersumme: 1.432.354 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Peter Oefner
Adresse: Universität Regensburg, Medizinische Fakultät, Institut für Funktionelle Genomik
Am BioPark 9
93053 Regensburg

Metabolomische Untersuchungen von AhR-Liganden

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl von Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden, da hier ein bisher nicht ausgeschöpftes Potenzial aktiver Beeinflussung der zugrundeliegenden Pathomechanismen liegt. Die Universität Regensburg wird "state-of-the-art"-Methoden für die Identifizierung und Quantifizierung von AhR-Liganden anwenden. So werden zur räumlichen und zeitlichen Auflösung der Bildung, Resorption, Distribution, Verstoffwechslung und Elimination von AhR-Liganden und der Klärung ihres exo- bzw. endogenen Ursprungs, Kleintier-MR-Bildgebung und Spektroskopie sowie bildgebende Massenspektrometrie verwendet. Auch werden durch Signale des AhR-bedingte Veränderungen im Metabolom und Proteom von Zielzellen untersucht. Damit werden den anderen Teilprojekten essenzielle Informationen zu AhR-Liganden und AhR-vermittelten Reaktionen zur Verfügung gestellt.

AhR-abhängige Mechanismen an Grenzstrukturen zwischen Zentralnervensystem und Peripherie sowie in Gliazellen

Förderkennzeichen: 01EJ2202C
Gesamte Fördersumme: 428.253 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Veit Rothhammer
Adresse: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsklinikum, Lehrstuhl für Neurologie
Maximiliansplatz 2
91054 Erlangen

AhR-abhängige Mechanismen an Grenzstrukturen zwischen Zentralnervensystem und Peripherie sowie in Gliazellen

Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR)-abhängige Immunantworten beeinflussen den Verlauf chronischer Entzündungserkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS). Diese werden sowohl durch ernährungsabhängige AhR-Liganden, aber auch durch das Mikrobiom im Darm wesentlich beeinflusst. Der AhR ist beispielsweise an der Fehlregulation des Immunsystems bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Multipler Sklerose (MS) beteiligt, interessanterweise jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an bestimmten Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Dieses Phänomen möchte der Verbund TAhRget nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Innerhalb dieses Teilprojekts wird die Universität Erlangen eine detaillierte Untersuchung der zentralen und peripheren Immunmechanismen unter Kontrolle des AhR durchführen. Hierbei werden zum einen periphere Immunmechanismen, die für die Einleitung von Autoimmunmechanismen im peripheren Immunkompartiment von Relevanz sind, im Tiermodell der MS beleuchtet. Dabei wird ein genauer Fokus auf im ZNS und an Grenzstrukturen zwischen ZNS und Peripherie gelegenen Immunmechanismen gelegt, um hier wirksame AhR-abhängige Signalwege zu beleuchten. Diese Mechanismen werden unter den Bedingungen einer AhR-Liganden-reichen oder -armen Ernährung untersucht. So wird auch eine Verbindung zu den humanen Studien zu AhR-Liganden-modulierter Ernährung geschaffen. Zuletzt wird ein spezieller Fokus auf Gliazellen im Verlauf der zentralnervösen Entzündung gelegt.

Mechanistische Untersuchungen zur Rolle der AhR-abhängigen Entzündung bei Chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Multipler Sklerose (MS)

Förderkennzeichen: 01EJ2202D
Gesamte Fördersumme: 425.878 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Dominik Müller
Adresse: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
Robert-Rössle-Str. 10
13125 Berlin

Mechanistische Untersuchungen zur Rolle der AhR-abhängigen Entzündung bei Chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Multipler Sklerose (MS)

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl von Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden, da hier ein bisher nicht ausgeschöpftes Potenzial aktiver Beeinflussung der zugrundeliegenden Pathomechanismen liegt. Ziel des Vorhabens des Max-Delbrück-Centers (MDC) ist es, die mechanistischen Details der Modulation der Mikrobiom-AhR-Immunachse durch Ernährung bei CKD und MS aufzuklären. Zu diesem Zweck werden Ernährungsstudien mit CKD-und MS- Patientinnen und Patienten durchgeführt.

Einfluss einer Achse aus Ernährung-Mikrobiota-Immunsystem auf die AhR-abhängige Entzündung bei chronischer Nierenerkrankung

Förderkennzeichen: 01EJ2202E
Gesamte Fördersumme: 227.456 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Prof. Dr. Till Strowig
Adresse: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Einfluss einer Achse aus Ernährung-Mikrobiota-Immunsystem auf die AhR-abhängige Entzündung bei chronischer Nierenerkrankung

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl von Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden, da hier ein bisher nicht ausgeschöpftes Potenzial aktiver Beeinflussung der zugrundeliegenden Pathomechanismen liegt. Das Teilvorhaben des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung erforscht den Einfluss von Wechselwirkungen aus Diät, Mikrobiota, und Immunsystem auf die AhR-abhängige Entzündung bei CKD. Hierfür sollen mit in vitro und in vivo-Modellen bestimmt werden, welche Bakterien AhR-Liganden produzieren und wie unterschiedliche Diäten die Produktion beeinflussen. Zudem soll im Mausmodell der genaue Beitrag des mikrobiellen Metabolismus auf die Produktion von AhR-Liganden und der gewebespezifischen AhR-Hemmung auf die CKD-Progression bestimmt werden. Das gewonnene Wissen bildet die Grundlage für Mikrobiom- und Diät-basierte Therapieansätze zur Behandlung von CKD.

Charakterisierung ernährungsbedingter, AhR-abhängiger Immunantworten in gesunden Personen

Förderkennzeichen: 01EJ2202F
Gesamte Fördersumme: 232.123 EUR
Förderzeitraum: 2022 - 2025
Projektleitung: Ann Charlotte Ewald
Adresse: Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V., Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin
Linder Höhe
51147 Köln

Charakterisierung ernährungsbedingter, AhR-abhängiger Immunantworten in gesunden Personen

Entzündungsbedingte Organschäden sind ein bedeutender pathologischer Faktor chronischer Erkrankungen wie der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und der Multiplen Sklerose (MS). Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl von Liganden aktiviert wird. Diese diversen Liganden kommen in Umwelt und Ernährung vor oder werden von Bakterien im Darm gebildet. Der AhR ist an der Fehlregulation des Immunsystems bei CKD und MS beteiligt, jedoch in gegensätzlicher Hinsicht. Während es bei CKD aufgrund der verminderten Fähigkeit, Liganden über den Urin auszuscheiden, zu einer Überaktivierung des AhR kommt, scheint bei MS ein Mangel an Liganden mit erhöhter Entzündungsaktivität einherzugehen. Der Verbund TAhRget möchte dieses Phänomen nutzen, um die Mechanismen AhR-vermittelter Immunantworten als krankheitsübergreifenden Pathomechanismus aufzuklären und so zur Entwicklung zielgerichteter AhR-Therapiestrategien zur begleitenden Behandlung von CKD und MS beitragen. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf AhR-abhängigen Immunantworten, die durch Liganden aus Ernährung und Stoffwechselprodukten von Darmbakterien ausgelöst werden, da hier ein bisher nicht ausgeschöpftes Potenzial aktiver Beeinflussung der zugrundeliegenden Pathomechanismen liegt. Im Teilprojekt des DLR wird ermittelt, wie die Ernährung die AhR-abhängigen Immunantworten bei gesunden Personen verändert. Zu diesem Zweck werden sich zwölf gesunde Freiwillige in einem streng kontrollierten, stationären Rahmen einer dreitägigen definierten Ernährung (westliche oder pflanzliche Diät) unterziehen. Die damit einhergehenden Auswirkungen auf die Zusammensetzung des Darmmikrobioms und die Produktion mikrobieller Stoffwechselprodukte beeinflussen wiederum den Zustand der Immunzellen. Das Ziel ist, die Aktivierung des AhR um den Beitrag der Ernährung zu AhR-bezogenen Entzündungen zu entschlüsseln und damit weitreichende mechanistische Erkenntnisse zu gewinnen.