Verbund

symAtrial: Systemmedizin des Vorhofflimmerns; Omics-Analysen und Analyse longitudialer Genexpressionsdaten

Vorhofflimmern ist eine der häufigsten Störungen bei der Steuerung des Herzschlags beim Menschen. Es ist mit hohen Beeinträchtigungen der Lebensqualität, hoher Sterblichkeit und somit großen Auswirkungen auf das Gesundheitswesen verbunden. Außer einigen wenigen Risikofaktoren ist nur wenig über die molekularen Hintergründe des Vorhofflimmer-Risikos bekannt. Dringend erforderlich sind daher neuartige Ansätze zur Verbesserung der Risikobewertung des Vorhofflimmerns. Diese Ansätze können möglicherweise zu einem ganz erheblichen Teil aus der Entschlüsselung der genetischen und molekularen Grundlagen des Vorhofflimmerns abgeleitet werden. Eine genauere und vor allem frühere Risikoabschätzung bei Patienten mit Vorhofflimmern kann zu einem gezielteren Einsatz der individuell für einen Patienten oder eine Patientin zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten herangezogen werden. Im Konsortium "symAtrial" werden Erkenntnisse aus den Bereichen Epidemiologie, Statistik, Bioinformatik und Molekularbiologie genutzt und in einem interdisziplinären, systemmedizinischen Ansatz integriert. Dabei werden Datensätze verwendet, die auf unterschiedlichen klinischen Erscheinungsformen des Vorhofflimmerns, vielfältigen Biomaterialien (einschließlich Blut und Herzgewebe), molekularbiologischen Analysen sowie Tiermodellen zur funktionellen Untersuchung beruhen.

Teilprojekte

Abgeschlossen

Molekulare Charakterisierung von Kandidatengenen und Signalwegen für das Vorhofflimmern sowie Untersuchungen zur genetischen Epidemiologie

Förderkennzeichen: 01ZX1408A
Gesamte Fördersumme: 784.003 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Tanja Zeller
Adresse: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik und Poliklinik für Kardiologie/Angiologie
Martinistr. 52
20251 Hamburg

Molekulare Charakterisierung von Kandidatengenen und Signalwegen für das Vorhofflimmern sowie Untersuchungen zur genetischen Epidemiologie

In dem Vorhaben werden die molekularen Mechanismen des Vorhofflimmerns (VHF) unter Generierung mehrerer -omics Datensätze durch molekulare Versuchsansätze und geeignete Tiermodelle untersucht. Ziele des Vorhabens sind: 1) Untersuchung multipler -omics Daten (Transkriptom, miRNA, Proteome, Metabolome und Epigenome) im Vorhofgewebe und blut-basierten Proben; 2) Translation der Ergebnisse durch molekulare und experimentelle Ansätze etablierter VHF-Tiermodelle (Maus, Schaf, Zebrafisch). Desweiteren werden Untersuchung der klinischen Epidemiologie des VHF, seiner spezifischen Subtypen sowie der Risikoprädiktion durch Kandidatenevaluation sowie Testung auf eine klinisch sinnvoll einsetzbare Risikoprädiktion durchgeführt. Die Ziele sind hier (Neu)Definition und Beschreibung von VHF-Phänotypen um erbliche Merkmale, Endophänotypen, Bildgebung und assoziierte Krankheiten, 3) Untersuchung der Epidemiologie von Biomarkern und omics-abgeleiteten Kandidaten  für die Charakterisierung der VHF-Phänotypen, 4) Entwicklung und Validierung eines über den aktuell empfohlenen Risikoalgorithmus hinausgehendes Risikoprädiktionsmodells. Die Arbeitsplanung umfasst folgende Arbeitspakete: 1) Explorative Analyse von verschiedenen omics Markern  im Vorhofgewebe und in blut-basierten Proben der gleichen VHF-Patienten. 2) Charakterisierung der Funktion und Regulation von Kandidatengenen und -pathways durch molekulare und zelluläre Experimente. 3) Charakterisierung von Kandidatengenen und -pathways in verschiedenen Tiermodellen (Maus, Zebrafisch, Schaf). 4) Neue Definition klinischer VHF-Phänotypen. 5) Bescheibung der Verteilung von intermediären und Krankheitsphänotypen sowie eine Selektion von Risikomarkern. 6) Weiterentwicklung der VHF-Risikomodelle basierend auf omics und Biomarkerdaten. 7) Replikation und Validierung der Biomarker und Risikomodelle in unabhängigen Kohorten.

Abgeschlossen

Systemmedizin des Vorhofflimmerns; Omics-Analysen und Analyse longitudialer Genexpressionsdaten

Förderkennzeichen: 01ZX1408B
Gesamte Fördersumme: 433.278 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Arne Schillert
Adresse: Universität zu Lübeck, Medizinische Fakultät, Institut für Medizinische Biometrie und Statistik
Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck

Systemmedizin des Vorhofflimmerns; Omics-Analysen und Analyse longitudialer Genexpressionsdaten

In dem Vorhaben wird das Ziel verfolgt, die Harmonisierung der Daten aus verschiedenen Quellen innerhalb des Gesamtverbundes symAtrial und die Bereitstellung der IT-Infrastruktur sicherzustellen, um standortübergreifend die notwendigen Daten auszutauschen und zentral die Ergebnisse zu vereinigen und für Folgeanalysen bereitzustellen. Ein weiteres Ziel ist die Analyse von verschiedenen Omics-Daten, die innerhalb des Konsortiums vorliegen. Diese sollen in Bezug auf für das Vorhofflimmern relevante Endpunkte hin ausgewertet werden. Insbesondere umfasst dies die Analyse der longitudinalen Expressiondaten der Gutenberg-Gesundheitsstudie. Diese Daten müssen jedoch vorher noch harmonisiert und qualitätskontrolliert werden. Innerhalb des Vorhabens wird ein Server aufgesetzt, der neben einem Content-Management-System eine Datenbanklösung für die Verwaltung von Ergebnisdaten verschiedenster Experimente bereitstellt. Dazu wird überprüft, ob die Software MOLGENIS den Anforderungen genügt, andernfalls wird versucht sie zu erweitern, bzw. eine eigene MySQL-Datenbank entwickelt. Desweiteren werden die longitudinalen Genexpressionsdaten harmonisiert. Dazu müssen die notwendigen Prozeduren für die Anwendung auf Hochdurchsatzdaten angepasst werden. Anschließend werden für diese Daten und die weiteren vorliegenden Genexpressionsdaten Analysen auf einen Zusammenhang mit Vorhofflimmern und verwandten Phänotypen durchgeführt. Weiterhin werden genomweite Assoziationsanalysen für diese Phänotypen gerechnet.

Abgeschlossen

Systemmedizin des Vorhofflimmerns, Regulatorische Netzwerke und Systembiologie

Förderkennzeichen: 01ZX1408C
Gesamte Fördersumme: 355.762 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Matthias Heinig
Adresse: Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
Ihnestr. 63-73
14195 Berlin

Systemmedizin des Vorhofflimmerns, Regulatorische Netzwerke und Systembiologie

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Vorhabens ist es, aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu werden deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle identifiziert. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu verwenden eQTL-Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.

Systemmedizin des Vorhofflimmerns: Regulatorische Netzwerke und Systembiologie (symAtrial)

Förderkennzeichen: 01ZX1408D
Gesamte Fördersumme: 472.706 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Matthias Heinig
Adresse: Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Abt. für Molekulare Epidemiologie
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg

Systemmedizin des Vorhofflimmerns: Regulatorische Netzwerke und Systembiologie (symAtrial)

Die Projektpartner haben bereits genetische Daten, sowie Hochdurchsatzdaten für Transkriptom, Proteom und Metabolom in einer klinischen Kohorte erhoben. Ziel dieses Teilprojekts ist es aus diesen Daten transkriptionelle und posttranskriptionelle regulatorische Netzwerke zu rekonstruieren und deren Relevanz für die Krankheitsentstehung zu charakterisieren. Dieses regulatorische Netzwerk soll schlussendlich in einen blutbasierten Omics-Biomarker für die Diagnose von Vorhofflimmern übersetzt werden. Dazu identifizieren wir deregulierte Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene durch eine integrierte Analyse differentieller Genexpression und statistischer Sequenzmodelle. Posttrankriptionelle Regulation lässt sich durch eine weitere Integration mit differentiell exprimierten microRNAs und Proteinen charakterisieren. Desweiteren werden regulatorische genetische Varianten in Genorten annotiert, die in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Dazu werden eQTL Daten aus dem Herzen, DNA-Methylierungsdaten und öffentlich zugängliche Chromatindaten verwendet. Schlussendlich werden die Ergebnisse der Einzelanalysen in ein krankheitsassoziiertes regulatorisches Netzwerk kombiniert. Dieses kombinierte Netzwerk dient dann als Basis zur Identifizierung möglicher blutbasierter Omics-Biomarker.