Verbund

DeCaRe: Systembiologische Analyse kardialer Regeneration

Herzversagen nach Herzinfarkt ist die häufigste Todesursache weltweit. Im Gegensatz zum menschlichen Herz (Säugetier), das ein nur sehr geringes Potenzial der Selbstheilung aufweist, besitzt der Zebrafisch die außerordentliche Fähigkeit, sein Herz nach Schädigung sehr effizient und rückstandslos zu regenerieren. Die Analyse dieses Unterschiedes ist Ziel des Verbundes. Dazu sollen bei verschiedenen Tieren (Zebrafisch, Maus, Schwein) zeitlich aufgelöst Gewebeproben aus regenerierenden Herzen isoliert werden. Von diesen Proben werden Transkriptom-, Proteom-, miRNAome- und Chromatin-Datensätze ermittelt und mit denen aus menschlichen Proben verglichen. Dadurch sollen die entscheidenden Ereignisse und Moleküle entschlüsselt und die Unterschiede bei der Regenerationsfähigkeit des Herzens nachvollzogen werden. Mit Hilfe der Modellierung des Regenerationsprozesses sollen Ansatzpunkte gefunden werden, Schädigungen des Herzmuskels beim Menschen besser zu therapieren.
Im e:Med-Verbund DeCaRe arbeiten vier Arbeitsgruppen der Universität Heidelberg, der DKFZ Außenstelle Freiburg und des MPI für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim unter der Leitung von exzellenten, jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern an der Lösung dieser Aufgabe.

Teilprojekte

Abgeschlossen

Die Rolle von miRNAs und miRNA regulierter Signalwege sowie inflammatorischer Prozesse bei der Herzregeneration

Förderkennzeichen: 01ZX1409A
Gesamte Fördersumme: 667.260 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Prof. Dr. David Hassel
Adresse: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik - Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pneumologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Die Rolle von miRNAs und miRNA regulierter Signalwege sowie inflammatorischer Prozesse bei der Herzregeneration

Spezifische Ziele des Projekts sind: - über miRNAome Daten neue, essentielle miRNAs zu identifizieren und zu charakterisieren - die Rolle inflammatorischer Prozesse sowie beteiligter Zelltypen in verschiedenen Phasen der Herzregeneration zu untersuchen (Fokus Monozyten und Makrophagen);  - Multiomics Datensets von nicht-regenerierenden Herzen aus Maus und Schwein nach Myokardinfarkt für vergleichende Analysen zu generieren; - im Tier ermittelte Signalwege und Mechanismen mit humanen Patienten-Daten zu vergleichen.

Abgeschlossen

In silico Multiomics Modellierung von Signalwegen bei der Herzregeneration

Förderkennzeichen: 01ZX1409B
Gesamte Fördersumme: 394.437 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Dr. Melanie Börries
Adresse: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung, Nachwuchsgruppe Busch/Börries
Stefan-Meier-Str. 17
79104 Freiburg

In silico Multiomics Modellierung von Signalwegen bei der Herzregeneration

Die Herzregeneration ist ein komplexer Prozess, der auf verschiedenen Raum- und Zeitskalen abläuft. Generell findet Herzregeneration bei einem Myokardinfarkt in Säugetieren nur sehr limitiert im Bereich der Infarzierung statt, wobei schlussendlich das infarzierte Gewebe in eine nicht suffiziente Narbe umgewandelt wird. Der Zebrafisch hingegen beginnt nachfolgend mit der Auflösung des Narbengewebes, induziert Herzmuskelzellteilung und stellt entsprechend die Herzform und Funktion komplett wieder her. Die unterschiedlichen Antworten von Zebrafisch, Maus, Schwein und Mensch nach einem Myokardinfarkt soll genutzt werden, um mittels Hochdurchsatzverfahren einen Einblick in die Regulation von Genen, Proteinen und epigenetischen Prozessen zu bekommen. Dafür werden zeitlich aufgelöste Omics Daten von Zebrafisch und Maus nach  Myokardinfarkt aufgenommen und analysiert. Ein besonderer Fokus wird die Entschlüsselung des dynamischen Zwischenspiels von Genen, Proteinen und Zellen während der Organheilung in den unterschiedlichen Tiermodellen sein. Diese werden wir durch regressionsbasierte Analysen und logische Multiskalenmodelle angehen. Diese detaillierten Vergleiche werden neue Gene und Moleküle und deregulierte Signalwege aufdecken, die den Verlust der Herzregeneration im erwachsenen Maus- und Schweineherzen erklären können. Im Arbeitspaket 1 werden die unterschiedlichen quantitativen Omics-Daten integriert und analysiert, um einen ganzheitlichen Überblick über die genetischen, epigenetischen und miRNA Veränderungen im Zebrafisch-, Maus- und Schweineherz während der Regeneration zu erlangen. Im 2. Arbeitspaket wird ein mechanistisches odell der molekularen Prozesse der Herzregeneration erstellt, indem differentiell regulierte Gene, Transkriptionsfaktoren und Proteine in einem zellweiten, globalen Proteininteraktionsnetzwerk kombiniert werden.

Abgeschlossen

Epigenetische Regulation der kardialen Regeneration

Förderkennzeichen: 01ZX1409C
Gesamte Fördersumme: 253.188 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Prof. Dr. Gergana Dobreva
Adresse: Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung (W.G. Kerckhoff-Institut)
Ludwigstr. 43
61231 Bad Nauheim

Epigenetische Regulation der kardialen Regeneration

Ziel ist es, die Chromatinveränderungen, die in dedifferenzierenden Kardiomyozyten auftreten, aufzudecken, die Faktoren zu identifizieren, die für diese Veränderungen verantwortlich sind und deren funktionale Bedeutung während der Herzregeneration zu verstehen. Ziel 1: Die Erstellung von epigenomischen Datensätzen von Kardiomyozyten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Herzregeneration des Zebrafisches. Diese Datensätze werden mit denen anderer Teilprojekte des Konsortiums zur Entwicklung eines dynamischen Berechnungsmodells der kardialen Regeneration verwendet; Genomweite Kartierung der Cytosinmethylierung und ChIP-seq zur genomweiten Identifizierung der Histon-Modifizierungsprofile; Korrelation der genomweiten Profile von epigenetischen Modifikationen mit Expressionsprofilen in Kardiomyozyten während der Herzregeneration. Ziel 2: Die funktionale Bedeutung von vorhergesagten Schlüsselmolekülen in der Herzregeneration zu verstehen; Etablierung von loss of function und gain of function Modellen zur Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren im Zebrafisch und in Mäusen; Analyse der Funktion von epigenetischen Modifikatoren während der Zebrafisch-Herzregeneration und in der Verbesserung der Herzfunktion nach myokardialer Verletzung in Mäusen.