Verbund

SYMBOL-HF: Aufklärung molekularer Netzwerke der Herzschwäche (Herzinsuffizienz) und Modellanalyse dieser Herzkrankheit

Erkrankungen des Herzens sind häufig mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit verbunden. Sie sind die Hauptursache für Krankenhausaufenthalte und Todesfälle in Deutschland und anderen westlichen Industrieländern. Daher stellen sie eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar. Aktuell sind die genetischen und molekularen Ursachen von Herzerkrankungen nur sehr unzureichend verstanden. Andererseits ist dieses Verständnis grundlegend für die Entwicklung gezielter medizinischer Behandlungsmöglichkeiten. Die Mitglieder des Konsortiums „SYMBOL-HF“ suchen nach molekularen Netzwerken, die beim Krankheitsphänomen Herzschwäche (Herzinsuffizienz) betroffen sind. Sie greifen dabei auf vielfältige molekularbiologische Datensätze zurück, die sie bei ihren Untersuchungen an der Maus, am Zebrafisch sowie beim Menschen gewonnen haben. Diese Daten werden nachfolgend in umfassenden bioinformatischen Computeranalysen zusammengeführt und übergreifend analysiert. So sollen bisher unbekannte molekulare Faktoren der zugrundeliegenden Regulationsnetzwerke identifiziert werden, die nachfolgend in geeigneten biologischen Testsystemen näher charakterisiert und auf ihre therapeutische Nutzbarkeit überprüft werden können. In „SYMBOL-HF“ hat sich dafür ein multidisziplinäres wissenschaftliches Konsortium aus den Fachrichtungen Medizin, Naturwissenschaften und Computerwissenschaften zusammengefunden.

Teilprojekte

Abgeschlossen

Funktionelle Genomik im Zebrafisch zur Aufklärung molekularer Netzwerke der Herzinsuffizienz und Modellanalyse der Herzinsuffizienz

Förderkennzeichen: 01ZX1407A
Gesamte Fördersumme: 1.275.384 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Prof. Dr. Steffen Just
Adresse: Universität Ulm, Universitätsklinikum, Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin II
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm

Funktionelle Genomik im Zebrafisch zur Aufklärung molekularer Netzwerke der Herzinsuffizienz und Modellanalyse der Herzinsuffizienz

Im Rahmen der SYMBOL-HF Initiative sollen mithilfe des Zebrafischmodells molekulare Netzwerke und potenziell durch kleine Moleküle beeinflussbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz identifiziert, validiert und detailliert charakterisiert werden.  Die systematische Aufklärung der genetischen Ursachen der Herzinsuffizienz, die detaillierte Charakterisierung der zugrunde liegenden Gene und Signalwege sowie der molekularen Netzwerke ist essentiell, um potenzielle molekulare und therapeutisch manipulierbare Zielstrukturen der Herzinsuffizienz zu definieren. Desweiteren erfolgt in dem Vorhaben die Modellierung des Zusammenspiels der genetischen Faktoren, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung der Herzfunktion kontrollieren. Dazu wird bestehendes Wissen über die Genregulation im Herzen sowie Transkriptomprofile von Tiermodellen und Patienten mit Herzinsuffizienz verwendet. Daraus sollen Zusammenhänge zwischen beteiligten Genen identifiziert, Verknüpfungen zwischen Signalwegen hergestellt und Interaktionen der einzelnen Genregulationen aufgezeigt werden. Algorithmen und mathematische Methoden werden entwickelt, die mit Hilfe von Ranginformationen auch artübergreifende Daten in die Bildung eines gemeinsamen Modells einbinden können.

Abgeschlossen

Funktionelle Genomik der humanen Herzinsuffizienz

Förderkennzeichen: 01ZX1407B
Gesamte Fördersumme: 444.458 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2018
Projektleitung: Dr. Michael Gramlich
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Medizinische Klinik - Innere Medizin III, Kardiologie und Kreislauferkrankungen
Otfried-Müller- Str. 10
72076 Tübingen

Funktionelle Genomik der humanen Herzinsuffizienz

Dieses Projekt ist ein systembiologisch basierter Ansatz zur Identifikation molekularer Mechanismen, die für die Entwicklung der Herzinsuffizienz eine Rolle spielen. Hierfür steht ein großes Kollektiv von Herzinsuffizienzpatienten zur Verfügung. Durch extensive Charakterisierung des Genoms, des Transkriptoms und des miRNoms werden Signalnetzwerke identifiziert, die für die Pathogenese der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle spielen. Weiterhin stehen patientenspezifische Modelle zur Verfügung (Mausmodelle und iPS Zell-Linien, die humane Herzinsuffizienzmutationen imitieren), um die interessante Signaltransduktionskaskaden genauer zu evaluieren. Das Vorhaben gliedert sich in drei wesentliche Arbeitsbereiche: 1. Charakterisierung von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz; 2. Charaktisierung einer Mauslinie mit Herzinsuffizienz (Titin knock-in Mauslinie); 3. Charakterisierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) Zellen von Patienten mit Herzinsuffizienz.

Funktionelle Genomik zu molekularen Netzwerken der Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit mechanischem Zellstress

Förderkennzeichen: 01ZX1407C
Gesamte Fördersumme: 580.033 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Dr. Derk Frank
Adresse: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für innere Medizin III (Kardiologie und Angiologie)
Arnhold-Heller-Str. 3
24105 Kiel

Funktionelle Genomik zu molekularen Netzwerken der Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit mechanischem Zellstress

Kardiomyopathien spielen eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Herzinsuffzienz (HI). Die zugrunde liegenden molekularen Ursachen umfassen eine Vielzahl von Signalwegen einschließlich der Detektion, Prozessierung und Weiterleitung von biomechanischer Belastung und Stress (sog. Mechanotransduktion). Das Ziel dieses Projektes ist es, systematisch die durch biomechanischen Stress aktivierten Signalwege, die zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie beitragen, zu identifizieren und charakterisieren. Hierzu sollen kombinierte experimentelle und bioinformatische Versuchsansätze verfolgt werden. Es ist geplant, bereits vorliegende Datensätze zu Expressionsprofilen aus in vitro- (Dehnung-Modelle von Kardiomyozyten) und in vivo-Versuchen (zwei Mausmodelle der dilatativen Kardiomyopathie) zu verwenden, um: 1) diese Daten auf mRNA-und microRNA (miR) Expressionsprofile von eng verwandten Modelle mit dem Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen, die zentrale Signalmoleküle zu identifizieren und miRs integrieren; 2) diese Gene/Proteine bzw. miRs in vitro und 3) in vivo (ein neues „Knockout"-Maus-Modell soll generiert werden) im Kontext von (biomechanischen) Stress zu analysieren; 4) diese Ergebnisse in einen Gentherapie-Ansatz unter Nutzung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zu überführen. Der Arbeitsplan umfasst die folgenden Schritte: 1) Integration von mRNA und microRNA-Expressionsprofilen zur Identifizierung neuer Zielgene und miRs; 2) In- vitro-Analysen von neuen Genen und miRs; 3) In-vivo-Analyse eines neu generierten Knockout-Mausmodells; 4) Translation in einen potenziell therapeutischen Ansatz.