Die zerebrale Erkrankung der kleinen Blutgefäße (CSVD) wird durch eine Funktionsstörung der kleinen Blutgefäße verursacht, insbesondere in einem Teil des Gehirns, der so genannten weißen Substanz, in der die Nervenzellen von einer isolierenden Hülle, dem Myelin, umhüllt sind, das von Zellen, den so genannten Oligodendrozyten, produziert wird. Die CSVD führt zu einem Abbau des Myelins, aber die Gründe dafür sind unklar. Dieses Projekt soll die Frage beantworten, welche Rolle die Oligodendrozyten bei CSVD spielen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf den Lysosomen, zellulären Organellen, die es den Zellen ermöglichen, ihre Bestandteile abzubauen und zu recyceln, und von denen angenommen wird, dass sie in Oligodendrozyten gestört sind, was zu ihrer Funktionsstörung führt. In diesem Projekt wird auf zellulärer und molekularer Ebene charakterisiert, wie die Funktionsstörung der Oligodendrozyten zur Pathologie der CSVD beiträgt. Es wird ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen erwartet, die zur Dysfunktion von Lysosomen in Oligodendrozyten und zur Entstehung der Krankheit beitragen. Auf diese Weise sollen Moleküle identifiziert werden, die als neue Angriffspunkte für potenzielle Therapien getestet werden können.

Die zerebrale Mikroangiopathie (cerebral small-vessel disease, CSVD) ist eine chronisch voranschreitende Erkrankung der kleinen und kleinsten Blutgefäße des Gehirns, der ursächlich entweder kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Diabetes oder aber auch genetische Faktoren zugrunde liegen. Generell kommt es bei der CSVD zu pathologischen Veränderungen im Bereich der weißen Substanz des Gehirns, in der Nervenzellfortsätze (Axone) liegen, die verschiedene Areale des Gehirns miteinander verbinden. Durch die CSVD kommt es insbesondere zu einer Schädigung der Myelin-Schutzschicht um diese Axone, die von einem Zelltyp namens Oligodendrozyten gebildet wird. In diesem Versuchsvorhaben soll untersucht werden, wie es bei der CSVD zur Schädigung von Oligodendrozyten kommt. Die Primärhypothese, basierend auf präliminären Daten, ist, dass Störungen im Bereich des lysosomalen Abbaus zelleigener Bestandteile, der sogenannten Autophagie, einen wichtigen Beitragen zur Dysfunktion von Oligodendrozyten bilden. In verschiedenen Tiermodellen sporadischer und genetischer CSVD sowie in Zellkultursystemen und Patientenproben wird daher untersucht, welche Signalwege der Autophagie in diesen Modellen gestört sind und wie dies zu einem Untergang der Myelin-Schutzschicht in der weißen Substanz beiträgt. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen soll anschließend untersucht werden, inwiefern eine genetische oder pharmakologische Modifikation die Myelinschädigung reduzieren kann, so dass diese Erkenntnisse möglicherweise zur Entwicklung neuer therapeutischer Prinzipien beitragen können.