Verbund

ArthroMark: Biomarker und Bildgebung zur Diagnose und Stratifizierung der Rheumatoiden Arthritis und Spondyloarthritis

Rheumatische Erkrankungen sind die häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Menschen. Sie verursachen starke Schmerzen, Funktionsverlust, Einschränkung der Lebensqualität und führen zu einer erhöhten Sterblichkeit. Biologische Wirkstoffe haben bei rheumatischen Erkrankungen zu einem erheblichen Fortschritt der Therapie geführt. Jedoch sind diese vom individuellen Patienten abhängig und müssen zur besseren Therapiesteuerung quantifiziert werden. Deshalb müssen geeignete Biomarker entwickelt werden. Diese Marker sollen auch ermöglichen, den Krankheitsverlauf zu beobachten und vorherzusagen. Deshalb werden in diesem Verbund neben genetischen Signaturen auch spezifische Proteine und Antikörper sowie Bildgebungsverfahren auf ihre Eignung überprüft. Geeignete Biomarker nutzen nicht nur dem einzelnen Patienten. Sie erlauben einen effektiveren Einsatz der Medikamente und entlasten damit auch das Gesundheitssystem.

Teilprojekte

Teilprojekte 1A, 2, 3, 5, 6, 7A & 8, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Förderkennzeichen: 01EC1401A
Fördersumme: 3.338.348 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Gerd- Rüdiger Burmester
Adresse: Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Teilprojekte 1A, 2, 3, 5, 6, 7A & 8, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Rheumatische Erkrankungen sind die häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Die Rheumatoide Arthritis (RA), Spondylarthritiden (SpA) und Psoriasis Arthritis (PsA) verursachen starke Schmerzen, Funktionsverlust, Einschränkung der Lebensqualität und führen zu einer erhöhten Sterblichkeit. Biologische Wirkstoffe zeitigten vor kurzem Therapieerfolge. Damit gibt es eine große Vielfalt an effektiven Therapieoptionen mit individuellen Vorteilen und Sicherheitsaspekten. Um jedoch einen optimalen Behandlungserfolg zu erzielen, werden neue Werkzeuge gebraucht. Diese ermöglichen eine frühzeitige Erkennung, kostengünstigere aber zugleich effektive Therapie und neue Behandlungsstrategien für einen begrenzten Einsatz der biologischen Wirkstoffe. Dies bedeutet maßgeschneiderte Therapiekonzepte für jeden individuellen Patienten. Das Hauptziel des Verbundes ist demnach, neue Biomarker zu identifizieren und moderne Bildgebungsverfahren einzusetzen für die Diagnose, die Verlaufskontrolle und die Stratifizierung von Patienten mit RA, SpA und PsA. In diesem Vorhaben werden molekulare Merkmale aus Genetik, Genaktivität, Immunologie sowie Gewebezerstörung analysiert. Neben der Untersuchung großer Probenbanken an vier verschiedenen Universitätskliniken wird auch eine multizentrische Patienten- und Probenrekrutierung durchgeführt. Eine umfangreiche Vernetzung und Zusammenführung der Ergebnisse sowie der Einsatz moderner bioinformatischer Auswertungsmethoden soll entsprechende Merkmalskombinationen zur Diagnostik aufdecken.

Teilprojekte 1B & 7B, LMU München

Förderkennzeichen: 01EC1401B
Fördersumme: 1.317.817 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops
Adresse: Klinikum der Universität München, Campus Innenstadt, Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Pettenkoferstr. 8a
80336 München

Teilprojekte 1B & 7B, LMU München

Die frühe Diagnose und die rasche Einleitung einer effektiven Therapie mit dem Ziel der Remission sind die wichtigsten Ziele in der Behandlung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Frühe Formen der Erkrankungen sind jedoch klinisch weniger charakteristisch als die etablierten Arthritiden und erfüllen häufig die diagnostischen Kriterien nicht vollständig. Parameter, die den klinischen Verlauf einer definierten chronischen entzündlich-rheumatischen Erkrankung vorhersagen könnten, sind zudem nicht bekannt. Diese sind jedoch wichtig, da sie individualisierte Behandlungsstrategien und therapeutische Entscheidungen ermöglichen. In diesem Projekt werden wir daher die Assoziation von Kandidatengenen, regulierenden Nukleinsäuren, biochemischen, klinischen und bildgebenden Parametern sowohl mit dem Übergang einer undifferenzierten Arthritis in eine definierte Arthritis als auch mit dem Therapieansprechen und dem Verlauf einer etablierten chronischen Arthritis untersuchen. Arbeitsschritte sind: Genetische, molekularbiologische, biochemische, klinische und bildgebende Analyse von Patienten mit undifferenzierter Arthritis und von Patienten mit definierter chronischer Arthritis. Assoziation von molekularbiologischen und biochemischen Daten mit klinischen und bildgebenden Parametern. Funktionelle Analyse von Genen, Nukleinsäuren und Proteinen, die mit einem bestimmten klinischen Verlauf der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen assoziiert sind. Analyse der Assoziation zwischen genetischen Risikofaktoren und posttranskriptionellen Modifikationen von Kandidatenproteinen einerseits und dem klinischen Verlauf etablierter entzündlich-rheumatischer Erkrankungen andererseits.

Teilprojekte 4 & 7C, Fraunhofer Institut Frankfurt

Förderkennzeichen: 01EC1401C
Fördersumme: 1.066.666 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Harald Burkhardt
Adresse: Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie (IME), Projektgruppe Translationale Medizin und Pharmakologie
Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt am Main

Teilprojekte 4 & 7C, Fraunhofer Institut Frankfurt

Ziel des Projektes ist die systematische Analyse der humoralen und zellulären Autoimmunantworten gegen natives und posttranslational modifiziertes Kollagen Typ II (CII). Dieses ist ein für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) relevantes Autoantigen. Die frühe Detektion von Marker-Signaturen erosiver Arthritisverläufe soll die prospektive Analyse von Patienten mit Psoriasis vulgaris (Pso) und Gelenkbeschwerden als Risikopopulation für die Entwicklung der Psoriasis-Arthritis als einer häufig vorkommenden Form peripherer Spondyloarthritiden (SpA) ermöglichen. Zur Analyse der Spezifität der CII-Autoantikörper und zellulärer Immunreaktivitäten sollen CII-Determinanten mit funktioneller Bedeutung als Zielstrukturen arthritogener Immunantworten eingesetzt werden. In tierexperimentellen Modellen werden rekombinante Proteinfragmente bzw. synthetischer Peptide in immundiagnostischen Testverfahren überprüft. Der frühen Detektion der Psoriasis Arthritis (PsA) dienen darüber hinaus Proteomanalysen in einer Risikopopulation von Pso-Patienten zur Charakterisierung PsA-spezifischer Markerprofile. Die Charakterisierung von Signaturen zur Unterscheidung früher Arthritisformen soll durch die Analyse sequentiell verfügbarer Biomaterialien (Serum, Synovialflüssigkeit) gut dokumentierter Patienten mit unterschiedlich schweren Verläufen erfolgen. Dabei werden auch prädisponierende genetische Faktoren berücksichtigt.

Teilprojekt 7D, LMU München

Förderkennzeichen: 01EC1401D
Fördersumme: 127.915 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Ulrich Mansmann
Adresse: Ludwig-Maximilians-Universität München, Medizinische Fakultät, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie
Marchioninistr. 15
81377 München

Teilprojekt 7D, LMU München

Aufbauend auf Registerdaten sowie auf prospektiven Daten der geplanten klinischen Studie werden zelluläre sowie aus Bildgebung abgeleitete Marker auf ihre Funktion als diagnostische, prognostische und prädiktive Marker evaluiert. An neu rekrutierten Patienten sollen Marker entdeckt und prospektiv validiert werden. Die Entwicklung der Marker fokussiert auf zwei Ziele: 1) Erkennung früher Arthritis und präzise Prognose von deren Verlauf (Diagnose, Prognose) und Quantifizierung der Krankheitsaktivität; 2) Ableitung prädiktiver Marker zur Ermittlung der Therapieresponse basierend auf den Behandlungsdaten. Die Projektaktivitäten führen zu einer Phänotypdatenbank parallel zur geplanten Biobank und ergänzen die genetischen Marker. Arbeitsschritte sind: 1) Aufbau einer zentralen Datenbank zur Sammlung der Daten aus zellulärer Analyse, Klinik und Bildgebung; 2) automatische Übernahme relevanter Daten aus den Studiendatenbanken im Konsortium; 3) Korellation der Phänotypdatenbank mit der Biobank; 4) Aufbau einer statistischen Analysepipeline zur Entdeckung von Markern; 5) Aufbau einer Validierungsstrategie für potenzielle Biomarker; 6) Entwicklung von markerbasierten Klassifikationsalgorithmen für die klinische Praxis; 7) Aufbau einer web-basierten Unterstützung zur Entscheidung bei Diagnose, Prognose und Therapiewahl.

Teilprojekt 7E, Universität Düsseldorf

Förderkennzeichen: 01EC1401E
Fördersumme: 285.266 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2019
Projektleitung: Prof. Dr. Benedikt Ostendorf
Adresse: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Poliklinik für Rheumatologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Teilprojekt 7E, Universität Düsseldorf

Ziel ist es, den Prozess der Angiogenese bei entzündlichen Arthritiden durch bildgebende Techniken wie Magnetresonanz-Tomographie (MRT) und Sonografie frühzeitig zu erfassen, das Ausmaß zu quantifizieren und mit klinisch-serologischen Parametern, einschließlich im Blut messbaren Biomarkern für Angiogenese zu korrelieren. Die Angiogenese spielt pathogenetisch eine wichtige Rolle in der Entwicklung von entzündlichen Gelenkerkrankungen. Beim gesunden Erwachsenen findet unter normalen, physiologischen Bedingungen, abgesehen vom Menstruationszyklus der Frau und bei der Wundheilung, keine Neubildung von Gefäßen statt. In der Synovialis von Arthritis-Patienten hingegen sind die Endothelzellen aktiviert und exprimieren Proliferationsmarker. Die konsekutiv entstehende Hypervaskularisierung gemessen mit MRT und der Power-Doppler-Sonographie geht mit einem stärkeren Knorpel-/Knochenabbau einher. Die Angiogenese ist somit direkt an der strukturellen Destruktion des Gelenkes beteiligt und hat Einfluss auf die Gelenkfunktion und das Outcome des Patienten. Eine frühzeitige Erfassung dieses Pathomechanismus und eine rechtzeitige therapeutische Intervention könnte somit die Prognose des Arthritis-Patienten deutlich verbessern. Arbeitschritte sind: Zu drei Zeitpunkten (Einschluss, T0, T1=3 Monate, T2=12 Monate) werden neben der klinischen und serologischen Untersuchung auf entsprechende Biomarker dynamische MRTs und Power-Doppler-Sonographien der Hand- und Fingergelenke zur Quantifizierung der Angiogenese bei Patienten mit entzündlicher Arthritis durchgeführt. Die Auswertung erfolgt mit zwei etablierten Scoring-Systemen sowie neuen, innovativen dynamischen MRT Sequenzen, welche die Angiogenese mittels An- und Abflutverhalten des Kontrastmittels quantifizieren können.