Symptomatische und strukturelle Degeneration der lasttragenden Gelenke stellen einen entscheidenden Faktor für den Anstieg der Gesundheitskosten in modernen Volkswirtschaften dar. Osteoarthrose (OA) wird hauptsächlich durch mechanische Überlastung ausgelöst und führt zu pathologischen Veränderungen der Gelenkstrukturen. Biomechanische Faktoren sind dafür bekannt, entscheidende primäre Auslöser von OA zu sein, während die entzündliche Reaktion ein wichtiges Sekundärphänomen ist. Der direkte Zusammenhang zwischen Beanspruchung einerseits und strukturellen Schäden andererseits sowie zugrunde liegende molekulare Mechanismen, sind weitgehend unbekannt. Der Zusammenschluss von Grundlagenforschung, interventioneller und epidemiologischer Forschung ist interdisziplinär ausgerichtet und umfasst die führenden Wissenschaftler aus ganz Deutschland. In einem Forschungskonsortium wird angestrebt, den frühen Beginn der mechanisch induzierten OA zu erforschen und gezielt zu modulieren, um letztlich präventive Strategien anbieten zu können. Im Verbund konzentriert sich ein Forschungszweig (OVERLOAD) auf das Verständnis der Entstehung von mechanisch induzierter OA, einschließlich eines epidemiologischen Screening-Ansatzes in Kombination mit Tiermodellen und einer klinischen Validierung. Ein zweiter Forschungszweig (PrevOP) beinhaltet eine klinische Kohortenstudie in Kombination mit entsprechenden Tier- und in vitro-Assessments. Ziel ist es, eine OA Prävention, welche auf einem besseren Verständnis der mechanisch induzierten Osteoarthrose fußt, zu realisieren.  Durch die Kombination epidemiologischer und interventioneller Studien sollen molekulare und bildgebende Marker der frühen OA validiert werden, um Risikopatienten früher zu identifizieren. Mit Hilfe von in vivo und in silico-Methoden soll geprüft werden, ob die Gelenkbelastung frühzeitig moduliert werden kann, um das Fortschreiten von OA zu verzögern oder zu stoppen.

Das Vorhaben beteiligt sich an drei Teilprojekten innerhalb des Verbundes OVERLOAD-PrevOP. Ziel im Teilprojekt SPP5 ist es, ein translatorisches Werkzeug zwischen in vitro bio-molekularen Studien, ex vivo-Analysen, Tiermodellen und menschlichen Patienten mit Osteoarthrose des Kniegelenks zur Verfügung zu stellen. Ziel von Teilprojekt SPO5 ist die Entwicklung von Simulations- und Visualisierungswerkzeugen zur Berechnung individueller mechanischer Knorpelbelastungen. Diese werden korreliert mit Anatomievariationen, insbesondere bezüglich der Stabilität des Kniegelenks. Ziel in Teilprojekt SPP4 ist die Entwicklung von Verfahren zur bildbasierten Analyse morphologischer und struktureller Änderungen für die Früherkennung und Klassifikation von Gelenkarthrose. In SPP5 wird ein mathematisches Modell der Knorpel-Homöostase entwickelt, welches biochemische Daten und Erkenntnisse aus den molekularbiologischen OVERLOAD-PrevOP Teilprojekten integriert. In SPO5 werden Modelle für den Knorpel an ein dynamisches Mehrkörpermodell gekoppelt, sowie Werkzeuge zur visuellen Analyse und Interpretation der Lastenverteilungen und Kohorten-Daten entwickelt. In SPP4 werden medizinische Bilddaten unterschiedlicher Bildgebungsmodalitäten ausgewertet, anatomische Strukturen daraus rekonstruiert und sowohl geometrische Merkmale als auch Bildgebungssignale mit Befunden zum jeweiligen Arthrosegrad korreliert, um spezifischere Bildgebungsverfahren für die Diagnostik fortschreitender Arthrose zu identiifizieren und verbesserte bildbasierte Klassifikatoren für Arthrosegrade zu entwickeln.

Für die Entstehung einer Früharthrose wurde eine direkte Verbindung zwischen spezifischen molekularen Ereignissen und pathologischer, mechanischer Überlastung bislang nicht etabliert. Dieses Vorhaben strebt an, die pathologischen Konsequenzen von einer Beinachsenfehlstellung und der dadurch induzierten kompartimentalen Früharthrose sowie ihre therapeutische Korrektur in einem präklinischen Tiermodell der Früharthrose zu untersuchen. In einem Modell der Tibiakopfosteotomie (HTO) am Schaf mit konsekutiven Varus- und Valgusfehlstellungen wird der Beginn der pathologischen Früharthrose nach partieller medialer Meniskektomie auf den molekularen, zellulären, biochemischen und mikrostrukturellen Ebenen in der medialen femorotibialen osteochondralen Einheit untersucht und mit nicht osteotomierten Kontrollen verglichen. Diese Daten werden auch mit den muskuloskelettalen Gelenkbelastungsmustern in der hinteren Extremität der Schafe korreliert werden. Sie sind eine Basis, um früharthrotische Degenerationen mit mechanischer Überlastung zu korrelieren. Das präklinische Großtiermodell dieses Projektes dient ebenso als ein Pfeiler, um das Verständnis von entwicklungsbiologischen Determinanten von Gewebsüberanspruchung, das mechanosensitive Signalkaskaden mit dem nicht destruktiven Gewebsimaging und der Situation bei Patienten der übrigen Forschungszweige des Konsortiums zu verbinden. Folgende Arbeitsschritte sind notwendig: 1. Die Früheffekte nach sechs Wochen zu untersuchen. 2. Die Langzeiteffekte nach sechs Monaten zu studieren. 3. Um arthrotische Veränderungen mit den oben beschriebenen veränderten Parametern zu korrelieren.

Die Ziele diese Vorhabens umfassen die Exploration eines Modells der frühen, präradiographischen, humanen Kniegelenksarthrose und die Charakterisierung struktureller Veränderungen des Kniegelenks in diesem Modell. Das Modell soll eingesetzt werden, um Bildgebungsmarker für den Beginn einer Arthrose zu validieren und um die in dem Modell beobachteten longitudinalen Änderungen mit mechanischen Gelenkbelastungsmodellen zu korrelieren. Zusätzlich sollen die Bildgebungsmarker auf ein zweites humanes Modell einer frühen Arthrose und ein Tiermodell angewandt werden. Zur Charakterisierung des Modells der frühen, präradiographischen Kniegelenksarthrose soll jeweils ein Knie ohne radiographische Arthrose von 202 Probanden analysiert werden, bei denen im kontralateralen Knie eine radiographische Arthrose diagnostiziert wurde. Die longitudinale Analyse (3 Jahre) umfasst quantitative Knorpeldickenmessungen, semi-quantitative Kniegelenksscores (Knochenmark, Meniscus, Knorpel), Messung der Knorpelkomposition im Knie sowie Muskelmasse und Fettverteilung im Oberschenkel. Zusätzlich sollen für 80 gesunde Knie, für die bereits Knorpeldickenmessungen vorhanden sind, die semi-quantitativen Kniegelenksscores (Knochenmark, Meniscus, Knorpel) und die Knorpelkomposition zu den gleichen Zeitpunkten für Vergleichszwecke ermittelt werden. Basierend auf diesen Analysen soll durch statistische Analysen der prädiktive Wert der Verfahren für den Beginn einer Arthrose ermittelt werden. In Zusammenarbeit mit den Partnern soll ein mechanisches Modell der Gelenkbelastung für die 202 Probanden mit präradiographischer Arthrose entwickelt und mit den erhobenen Messungen korreliert werden. Ein Teil der Bildgebungsmarker soll auf ein weiteres humanes Modell einer frühen Arthrose (Athleten mit Kreuzbandruptur: Knorpeldicke oder Knorpelkomposition, Muskel- und Fettverteilung im Oberschenkel) und ein Tiermodell (Fehlstellung der Beinachse: Knorpeldicke und Knorpelkomposition) angewandt werden.

Mechanische Belastung spielt eine wichtige Rolle für die Differenzierung und die Homeostase der Gelenke. Letztere kann durch ungleichartige, axiale Belastung verändert werden und zu einem beschleunigten Verlauf degenerativer Gelenkserkrankungen, wie der Osteoarthrose (OA), führen. Dieses Projekt zielt im wesentlichen darauf ab, im Gelenksknorpel Faktoren zu identifizieren, welche für die Erkennung und Weiterleitung von mechanischen Kräften und deren Umsetzung in biologische Antworten benötigt werden. Da die Entwicklung eines funktionalen Gelenks auch von dessen normalen bewegungsabhängigen Belastungen abhängt, könnte solchen "Belastungs-/Bewegungs-abhängigen Faktoren" im Knorpel eine wichtige Rolle während der embryonalen Gelenksbildung zukommen. In Zusammenarbeit mit Teilprojekt SPO6 werden hierzu aus den Gelenken von Schafen, bei denen jeweils ein Gelenk eine veränderte Belastung erfährt, Gewebeproben definierter Gelenksknorpelregionen entnommen. Ziel ist es, Veränderungen im Transkriptionsmuster zwischen belasteten und "unbelasteten" Gelenken aufzudecken. Für die weiteren Untersuchungen in der Maus werden die homologen Faktoren der Maus auf ihre Expression in normalen Gelenken, sowie den Gelenken von etablierten OA-Mausmodellen bzw. einem Belastungsmodell hin untersucht. Die gewonnenen Daten werden ebenfalls hinsichtlich eines eventuell diagnostischen Potenzials im Menschen untersucht. Ein Teil dieser Analysen findet in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen des OVERLOAD-PrevOP Konsortiums statt. Von vielversprechenden Kandidaten werden mutante Mäuse generiert und diese hinsichtlich einer normal oder abnormal verlaufenden Gelenksbildung und Gelenkshomeostase untersucht. Zusammenfassend sollen in diesem Projekt neue Belastungs-/Bewegungs-abhängigen Faktoren identifiziert und deren Funktion in Gelenken charakterisiert werden.

Mechanische Belastung spielt eine wichtige Rolle für die Differenzierung und Homeostase des Gelenks. Letztere kann durch ungleichartige, axiale Belastung oder Überbelastung verändert werden und so zu einem beschleunigten Verlauf degenerativer Gelenkserkrankungen, wie der Osteoarthrose (OA), führen. Ungeklärt ist, wie Chondrozyten den mechanischen Stress spüren und dies zum Verlust ihrer phänotypischen Stabilität führt. Ziel des Projekts SPO7 ist es im Gelenksknorpel Faktoren zu identifizieren, die für die Erkennung bzw. Weiterleitung von mechanischen Kräften und deren Umsetzung in biologische Antworten benötigt werden. Im Projekt SPO8 soll die mögliche Involvierung von mechanosensitiven Signalkomplexen, bestehend aus Adhäsionsmolekülen und membrangebundenen Kalziumkanälen, untersucht werden. SPO7: Mögliche belastungsbedingte Veränderungen zwischen den Transkriptomen von belasteten und "unbelasteten” Gelenken sollen in den entnommenen Gelenksknorpelproben des Schafs mittels RNAseq aufgedeckt werden. Für die weiteren Untersuchungen in der Maus werden die homologen Maus-Faktoren auf ihre Expression in normalen Gelenken, sowie den Gelenken von etablierten OA-Mausmodellen bzw. einem Belastungsmodell hin untersucht. Die gewonnenen Daten werden ebenfalls hinsichtlich eines eventuell diagnostischen Potenzials im Menschen analysiert. SPO8: Basierend auf den Beobachtungen, dass durch Verlust oder Blockade des Oberflächen-Moleküles Syndecan-4 (Sdc-4) die Induktion von OA verhindert wird und Sdc-4 mit mechanosensitiven Kalziumkanälen der TRPC-Familie interagiert, wird vermutet, dass die mechanosensitiven Signalkomplexe u.a. aus Sdc’s und TRPC-Kanälen bestehen. In diesem Projekt soll das Zusammenspiel und die Funktion von Sdc’s (Sdc-1-4) mit TRPC-Kanälen (TRPC1-6) in vitro und in vivo im OA-Tiermodell untersucht werden. Hierfür werden TRPC-Aktivatoren und Inhibitoren, sowie knock out (Einzel- und Doppel- knockout) Mäuse verwendet.

Das AVALON Teilprojekt analysiert in einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe Abweichungen von der Längsachse und Längenänderungen der Achse der unteren Extremität (Varus/Valgus Fehlstellungen) mit dem Osteoarthrose (OA)-Risiko des Kniegelenks und entwickelt unter Berücksichtigung weiterer klinischer Parameter Prognosemodelle sowie Referenzwerte. Die Greifswalder Projektgruppe am AVALON-Projekt ist für folgende Arbeitspakete (AP) zuständig. AP 1: Implementation der klinischen und radiologischen Untersuchung zur Arthrose im Rahmen der SHIP-Trend 1 Studie. Es wird eine neue Sequenz für die Bildgebung implementiert. Die Bewegungsfähigkeit von Knie- und Hüftgelenken wird untersucht. AP 2: Durchführung der klinischen und radiologischen Untersuchung in SHIP-Trend-1. Die in AP 1 genannten Untersuchungen werden zusätzlich zu den SHIP-Trend-1 geplanten Basis-Untersuchungen von 2015-2018 realisiert. AP 3: OA Graduierung (anteilig 50%). Während der laufenden Erhebung von SHIP-Trend-1 werden Probanden mit inzidenter oder progressiver OA und Probanden ohne OA unter Verwendung einer hochauflösenden Kniegelenkssequenz identifiziert. Die Bestimmung des OA-Grades erfolgt anhand eines MRT-Scores. AP 4: Die Identifizierung und Graduierung von OA-Läsionen erfolgt unter Verwendung der standardisierten WORMS-Methode in verschiedenen anantomischen Regionen des Kniegelenks. AP 5: Publikationen.

Die spezifischen Ziele der Teilprojekte SPP2, SPP5 und SPP7 umfassen: SPP2: Die Untersuchung des Einflusses biomechanischer Stimulation auf die 1) Expression von Knochenprotein Signal Komponenten; 2) Mobilisierung und Migration von mesenchymalen Stammzellen (MSC) und Vorläuferzellen; 3) Differenzierung der MSCs unter Einfluss bestimmter Knochenproteine und 4) den Umbau des Zytoskeletts in MSCs und Vorläuferzellen. SPP5: Die Entwicklung eines translatorischen Werkzeugs zwischen in-vitro bio-molekularen Studien, ex vivo-Analysen, Tiermodellen und menschlichen Patienten mit OA. SPP7: Die Entwicklung eines theoriebasierten psychologischen Adhärenz-Programms (PAP) zur Maximierung der Selbstregulation und Adhärenz bei der Aufrechterhaltung der Durchführung eines medizinischen Trainingsprogramms bei Personen mit erhöhtem OA Risiko. SPP2: In Kooperation mit anderen OVERLOAD-PrevOP Teilprojekten wird der Einfluss sportlicher Aktivität (biomechanischer Stimulation) auf menschliche und murine mesenchymale Stammzellen im Hinblick auf Zellmigration und Differenzierung untersucht. SPP5: Entwicklung eines mathematischen Modells der Knorpel-Homöostase, das biochemische Daten und Erkenntnisse aus den molekularbiologischen OVERLOAD-PrevOP Teilprojekten integriert. SPP7: In enger Zusammenarbeit mit weiteren OVERLOAD-PrevOP Teilprojekten wird die Wirksamkeit des psychologischen Adhärenz-Programms in einer randomisiert-kontrollierten Studie überprüft.

Auf der Basis von klinischen, biologischen und Ganzkörper-MRT-Befunden einer Populations-basierten Studie (SHIP-Kohorte) mit verschiedenen sequenziellen Kohorten soll die Assoziation zwischen der Variabilität in den Beinachsen und der Häufigkeit, qualitativen Ausprägung sowie dem Schweregrad von Verschleißleiden des Kniegelenkes (Gonarthrose) determiniert werden. Neben der Generierung von Alters- und Geschlechts-adjustierten Referenzintervallen der mechanischen Bein und femoro-tibialen Achsen sowie der Torsion für die bundesdeutsche Bevölkerung sollen kritische Grenzwerte ermittelt werden, welche, unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Gonarthrose verbunden sind. Das grundlegende Design des AVALON-Projekts ist eine Fall-Kontroll-Studie, welche in die relevante SHIP-Kohorte mit einer Grundgesamtheit von 1.350 Probanden eingebettet wird. Die Arbeitspakete des Projektpartners Unfallkrankenhaus Berlin umfassen 1. die methodische Planung der Fall-Kontroll-Studie (einschließlich der Fallzahlplanung und Bestimmung der optimalen Fall-Kontroll-Ratio für verschiedene angenommene und tatsächlich beobachtete Verteilungen der Expositions- und Outcome-Variablen); 2. die Zusammenführung aller Bild-Readings und sonstiger Informationen aus den SHIP-Kohorten; 3. die multivariate Modellierung mit Hilfe konservativer und innovativer Regressionsmethoden und 4. die Erstellung eines Risiko- und Prognosemodells für individuelle Personen und Teilpopulationen für die Implementierung stratifizierter Primär- und Sekundärpräventionsstrategien von Gonarthrosen.

Ziel des Vorhabens ist es, für alle Gruppen im Teilprojekt SPP6, SPP7 sowie Kooperationen der Teilprojekte im Verbund OVERLOAD-PrevOP statistische Unterstützung bereitzustellen. Dies betrifft zum einen die biometrische Beratung für die Erstellung von Datenmanagementstrukturen sowie die Definition und Codierung von Variablen. Zum anderen werden administrative Zwischenauswertungen für die Teilprojekte erstellt. Schließlich wird ein finaler statistischer Bericht erstellt, in dem die statistisch relevanten Ergebnisse zusammengefasst werden. Die Arbeit erfolgt kontinuierlich während der vierjährigen Projektlaufzeit mit Schwerpunkten am Anfang der Laufzeit (Jahr 1, Aufbau von Datenstrukturen, biometrische Planung) und am Ende der Laufzeit (Jahr 4, finale statistische Analysen). In Jahr 2 und 3 efolgt eine methodische Begleitung evtl. notwendiger Zwischenanalysen.

In diesem Vorhaben wird der frühe Beginn der mechanisch-induzierten Osteoarthrose (OA) von Risikopatienten erforscht (Patienten mit erhöhter Laxizität im Kniegelenk) und durch eine Mehrkomponenten-Trainingsintervention gezielt die funktionale Stabilität des Kniegelenkes gefördert. Durch die gleichzeitige Erfassung der Änderung der Knorpeldicke und Serummarkern in anderen Vorhaben wird geprüft, inwiefern die Trainingsintervention das Fortschreiten der OA verzögert oder sogar stoppt. In den ersten 18 Monaten des Projektes werden „nicht-coper" Patienten (n=60) mit Verletzung des vorderen Kreuzbandes (VBK) rekrutiert und ihr Zustand über drei Jahre quantifiziert. Dazu werden die Muskelkraft, die neuromuskuläre Koordination und die Stabilität des Kniegelenkes während des Gehens gemessen. Eine weitere Gruppe von 30 gesunden Probanden (ohne VKB-Verletzung) wird in die Kohorte integriert und als Kontrollgruppe dienen. Dreißig der „nicht-coper" Patienten werden an der Mehrkomponenten-Trainingsintervention teilnehmen. Die Intervention wird gezielt die Muskelkraft und die neuromuskuläre Koordination durch verschiedene Übungen auf instabilen Unterlagen trainieren. In den Übungen werden erwartete und unerwartete Störungen appliziert, um die Propriozeption des Systems zu fordern und sensomotorische Defizite zu verbessern. Des Weiteren werden ein Widerstands-, ein Vibrationstraining und elektrische Stimulation durchgeführt, um morphologische Muskeladaptationen zu bewirken. Durch solche Trainingsinhalte wird eine Verbesserung der sensomotorischen Kontrolle des Kniegelenkes bei den „nicht-coper" Patienten erwartet und damit eine Normalisierung der Laxizität des Kniegelenkes während des Gehens. Der Erfolg der Trainingsintervention wird weiterhin in anderen Vorhaben durch die Änderung des Knorpeldicke und der Serummarker bewertet.

In diesem Vorhaben wird eine prospektive, kontrollierte, randomisierte und offene Studie durchgeführt. Es werden 240 Patienten im Alter von 40-80 Jahren mit einer Gonarthrose Grad 2 oder 3 nach Kellgren eingeschlossen und in drei Interventionsgruppen randomisiert. Die Intervention besteht in Gruppe 1 aus einer high impact Übung (ca. 50-70% des Körpergewichtes) auf einem Vibrationstrainingsgerät, in Gruppe 2 in einer low impact Übung (leichtes Widerstandstraining, Laufband, Ergometer) und in der Gruppe 3, der Kontrollgruppe, in Übungen ohne Widerstandstraining. Untersucht werden Knorpel, Synovia, Muskel und subchondraler Knochen mit Bildgebung, MR-Spektroskopie, hochauflösendem Ultraschall und Biopsie. Es soll die folgende Hypothese überprüft werden: Homogene Kraftverteilung im Knorpel stimuliert die Regeneration. Ziele sind die Verhinderung einer Verschlechterung der Arthrose, eine Verbesserung der Funktion, die Verminderung der klinischen Beschwerden OHNE Pharmaka und die Reduktion des Schmerzmittelgebrauchs. Das Training wird begleitet mit einem Programm zur selbstregulierenden Intervention zur Einhaltung des Übungsprogramms (SPP7). Nach drei Monaten Vorbereitungszeit erfolgt die Rekrutierung von 240 Patienten, entsprechend der Ein- und Ausschlusskriterien. Die Intervention wird wie oben beschrieben durchgeführt. Die psychologische Betreuung zur Trainingsmotivation wird in SPP7 beschrieben. Es werden Verlaufskontrollen über ein Jahr durchgeführt. Primärer Endpunkt ist ein Schmerz- und Funktionsscore. Sekundäre Endpunkte sind Stoffwechselmarker, Knorpeldicke, Schmerzmittelgebrauch und neuromuskuläre Tests.