Verbund

Anregung des Hippocampus bei älteren Menschen

In diesem Verbundprojekt wird erforscht, inwiefern Stoffwechselstörungen und deren Folgen – beispielsweise Fettleibigkeit, Bluthochdruck und ein hoher Blutzuckerspiegel – die Gedächtnisleistungen bei älteren Personen beeinträchtigen. Die Untersuchungen konzentrieren sich dabei auf einen speziellen Bereich des Gehirns, den Hippocampus. Dieser Gehirnbereich spielt unter anderem für das Erinnerungsvermögen und für die räumliche Orientierung eine sehr wichtige Rolle. Durch körperliche Aktivität und durch das Trainieren von kognitiven Gehirnfunktionen soll die Funktion des Hippocampus angeregt werden. Hierdurch könnte der schädliche Einfluss von Stoffwechselstörungen abgemildert werden. Diese Hypothese soll geprüft werden. Außerdem wird untersucht, wie sich Ernährungsformen - wie zum Beispiel fettreiche Ernährung - auf die Neubildung von Nervenzellen bei Erwachsenen und auf das Gehirn auswirken. In einem weiteren Projektteil wird die Wirkung von Beta-Amyloid-Proteinablagerungen auf Gehirnleistungen untersucht. Diese Proteinablagerungen stehen im Verdacht, zum Absterben von Nervenzellen beizutragen. Sie werden daher auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Entsprechende Ablagerungen sind aber auch in mehr als 20 Prozent der noch gesunden älteren Personen vorhanden. Es soll daher erforscht werden, inwiefern diese Proteinablagerungen die Struktur, die Funktion, den Stoffwechsel und die Anpassungsfähigkeit des alternden Gehirns beeinflussen. Schließlich wird untersucht, welchen Einfluss eine Kombination beider Risikofaktoren, also Stoffwechselstörungen und erhöhte Proteinablagerungen, auf das Gehirn hat. Die Ergebnisse dieses Verbundprojektes können dazu beitragen, auf der Basis von gesicherten wissenschaftlichen Daten Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil zu geben. Darüber hinaus sollen Interventionen entwickelt werden, die die Leistung des Hippocampus anregen.

Teilprojekte

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Teilprojekte 1, 3, 4 und 5

Förderkennzeichen: 01GQ1421A
Gesamte Fördersumme: 2.628.606 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Emrah Düzel
Adresse: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., Standort Magdeburg
Leipziger Str. 44, Haus 15
39120 Magdeburg

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Teilprojekte 1, 3, 4 und 5

Körperliche und kognitive Inaktivität sowie Stoffwechselstörungen (metabolisches Syndrom, „MetS") sind wichtige Risikofaktoren einer neurodegenerativen Erkrankung sowie einer kognitiven Verschlechterung im normalen Alterungsprozess. In diesem Vorhaben wird erforscht, wie MetS die neuronale Plastizität im Hippokampus modifiziert und dabei von Amyloidablagerungen beeinflusst wird. In eng aufeinander abgestimmten tierexperimentellen (TP 3, 4, 5) und humanen (TP 1) Untersuchungen wird untersucht, ob MetS und Amyloidablagerungen die neuronale und vaskuläre Plastizität älterer Menschen und bei Mäusen die Bildung neuer Nervenzellen (adulte Neurogenese) sowie den Umbau der extrazellulären Matrix beeinflussen, und ob eine Modifizierung von Insulinsignalwegen und deren epigenetische Regulation mit diesen Plastizitätseffekten in Verbindung steht. TP 1 untersucht ob bei älteren Erwachsenen die Interaktion von MetS und Amyloidablagerungen (Amyloid-PET) Kognition beeinträchtigt und inwieweit eine kombinierte körperliche und kognitive Intervention dem entgegen wirkt. Erfasst werden neuronale und vaskuläre Plastizität (strukturelles und funktionelles MRI), Glukosestoffwechsel (FDG-PET) und Serumparameter. TP 3 soll zeigen, ob und wie in Mäusen metabolische Parameter mit der Neubildung von Nervenzellen („Adulte Neurogenese") im erwachsenen Hippokampus korrelieren. TP 4 soll zeigen ob in alten Mäusen epigenetische Mechanismen wie der Histon-acetylierung und/oder DNA-methylierung mit kognitiver Funktion korrelieren. Ein Fokus liegt auf dem Insulinsignalgebungsprotein IGFBP7 und epigenetischen Signaturen der Alternsdemenz als Biomarker in humanen Blutproben. TP 5 untersucht das Zusammenspiel von Insulinsignalgebung und der Umgestaltung der extrazellulären Matrix (EZM). In Mausmutaten denen entsprechende Signal-/Gerüstmoleküle wird Training-induzierte Plastizität untersucht und pharmakologisch manipuliert.

Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften, Teilprojekt 2

Förderkennzeichen: 01GQ1421B
Gesamte Fördersumme: 501.653 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Ulman Lindenberger
Adresse: Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. (MPG), vertreten durch das Max-Planck-Institut für Bildungsforschung
Lentzeallee 94
14195 Berlin

Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften, Teilprojekt 2

Der HC ist anfällig für Hypertonie und metabolische Dysfunktion und besitzt das Potenzial für adulte Neurogenese. Dieses Teilprojekt wird in einer Interventionsstudie 200 ältere Probanden zufällig vier Gruppen zuordnen: Sprachtraining (ja/nein) x aerobes Fitnesstraining (ja/nein). Beim Sprachtraining werden die Teilnehmer eine Sprache durch tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Unterricht lernen. Der Fokus der Auswertungen liegt auf Korrelaten der Plastizität des HC im Alter. Teilnehmer sind ca. 400 ältere Erwachsene der Berliner Altersstudie II (n = 1600), die an einer MRT-Untersuchung teilnehmen können und wollen. In der Ausgangsuntersuchung werden strukturelle Merkmale des HC in Beziehung gesetzt zu: 1) kardiovaskulärem Status, metabolischen Markern und genetischen Varianten; 2) kognitiven Funktionen; 3) subjektivem Gesundheitszeithorizont und Neuigkeitspräferenz. Es werden Merkmalskombinationen identifiziert, die HC-Subfeld-Volumina und kognitive Fähigkeiten vorhersagen. Die Hauptuntersuchung erfolgt an einer Zufallsteilstichprobe von ca. 200 Probanden, die zufällig den oben genannten vier Gruppen zugeordnet werden. Durchgeführt werden kognitive und fitnessbezogene Interventionen, die das Konzept des aktiven Alterns experimentell simulieren, indem sie die Plastizität des assoziativen Gedächtnisses und der HC-Subfelder und deren Modulation durch vaskuläre, metabolische und genetische Risiken erkunden. Die Teilnehmer erlernen in sechs Monaten eine Sprache durch intensives tägliches Vokabeltraining und wöchentlichen Sprachunterricht und erhalten Gelegenheit, ihre aerobe Fitness durch Besuch eines Fitnessstudios zu erhöhen. Zur Feststellung trainingsbedingter Veränderungen des HC werden vor und nach der Intervention sMRT-Untersuchungen durchgeführt. Dabei sollen die HC-Subfeld-Volumina in Beziehung gesetzt werden zu kognitiven Funktionen wie Mustertrennung, Mustervervollständigung, Neuigkeitserkennung, Merkmalsbindung und räumlicher Navigation.

Universitätsklinikum Würzburg, Teilprojekt 6

Förderkennzeichen: 01GQ1421C
Gesamte Fördersumme: 509.951 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Michael Sendtner
Adresse: Universitätsklinikum Würzburg, Institut für Klinische Neurobiologie
Versbacherstr. 5
97078 Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg, Teilprojekt 6

Der Wachstumsfaktor Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein wichtiger Regulator neuronaler Plastizität im Hippocampus und anderen Bereichen des Gehirns. Die Expression von BDNF wird durch körperliche Aktivität im Hippocampus hochreguliert. Ziel des Projekts ist es, die Einflüsse von Altern und veränderter IGF-1 Aktivität in dieser Regulationsachse zu untersuchen. Dazu sollen Mäuse untersucht werden, in denen BDNF und der IGF-1 Rezeptor im Hippocampus konditionell ausgeschaltet werden, ebenso Mäuse, bei denen das inhibitorische IGF-1 Bindeprotein IGFBP5 im postnatalen Nervensystem überexprimiert wird. In solchen Mausmodellen soll die Rolle von BDNF and IGF-I bei der Vermittlung der Effekte körperlicher Aktivität im Alter von 6 Monaten (Erwachsenenalter) und im hohen Alter (mehr als 12 Monate) untersucht werden, sowohl in Bezug auf Veränderungen kognitiver Fähigkeiten als auch auf funktionelle Aspekte und die Atrophie des Hippocampus. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten die Grundlage für zukünftige klinische Studien sein, in denen Patienten mit altersabhängigen kognitiven Störungen mit BDNF oder IFG-1 behandelt werden. Ziel des Projekts ist es, die Rolle des Wachstumsfaktors IGF-I bei der Vermittlung neuronaler Plastizität im Hippocampus nach körperlicher Aktivität in alternden Mäusen aufzuklären. So soll ein Beitrag dazu geleistet werden, die Mechanismen aufzuklären, wie körperliche Aktivität kognitive Prozesse und vor allem die Veränderung kognitiver Prozesse im Alter beeinflusst.

Leibniz-Institut für Neurobiologie, Teilprojekt 7

Förderkennzeichen: 01GQ1421D
Gesamte Fördersumme: 483.750 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Dr. Michael Kreutz
Adresse: Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN)
Brenneckestr. 6
39118 Magdeburg

Leibniz-Institut für Neurobiologie, Teilprojekt 7

Dieses Vorhaben wird zwei zentrale Hypothesen untersuchen: Zum einen wird die Hypothese überprüft, dass die Ablagerung von Amyloid-beta im Gehirn direkt zur Insulin-Resistenz beiträgt und dass umgekehrt die Insulin-Resistenz die Amyloid-beta-Ablagerung und damit das Risiko für eine Alzheimer-Demenz erhöht. Zum anderen wird der Hypothese nachgegangen, dass die synaptische Signalwirkung vor allem im Hippocampus ein zentrales Bindeglied zwischen dem Metabolischen Syndrom und dem kognitiven Abbau im Alter ist und dass die Amyloidose ein wesentlicher Bindefaktor für kognitive Einschränkungen ist. Für diese Arbeiten soll ein neues Tiermodell etabliert werden, mit dem solche Untersuchungen durchgeführt werden können. Zunächst wird die Topologie von Insulin-Signalwegen in der Postsynapse aufgeklärt. Hierzu wird moderne Proteom-Analytik verwendet. Im nächsten Schritt wird untersucht, mit welchen Mechanismen das metabolische Syndrom kognitiven Abbau vermittelt und ob dieser Abbau durch physisches und kognitives Training bzw. pharmakologische Interventionen aufgehalten werden kann. Parallel hierzu wird erforscht, ob die Amyloid-Ablagerung ein wichtiger Risikofaktor für synaptische Insulinresistenz im Hippocampus ist. Die Projektergebnisse könnten dazu beitragen, molekulare Eintrittspunkte für eine Pharmakotherapie zu identifizieren, die ein erfolgreiches Altern unterstützen kann. Es wird erwartet, dass das Projekt wichtige Ergebnisse für Interventionen in einer Hochrisikopopulation für kognitiven Abbau und Demenz im Alter liefern wird.