Verbund

Entfernung von altersassoziiertem Lipofuszin in neuronalem Gewebe (REMOVAGE)

Das Pigment Lipofuscin reichert sich altersabhängig in neuronalen Geweben des Auges und im Gehirn an. Im Auge führt diese Anreicherung letztendlich zum Absterben von Zellen der Netzhaut. Dies bedingt das Krankheitsbild der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), die in Industrieländern häufigste Ursache für Blindheit in der Altersgruppe über 50 Jahre. In Deutschland allein gibt es 2 Millionen Menschen mit dieser Erkrankung, weltweit über 20 Millionen. Erst kürzlich wurden Mutationen in einem Gen entdeckt, die nahe legen, dass es eine Verbindung zwischen Lipofuscin und Neurodegeneration im Gehirn geben könnte.
In diesem Verbund wurden bereits ausführliche Vorstudien mit einem Medikament durchgeführt, das in der Lage ist, Lipofuscin aus Zellen der Netzhaut des Auges heraus zu lösen. Dieses Medikament ist bei einem anderen Krankheitsbild bereits für den Einsatz beim Menschen zugelassen. Diesem Medikament wurde unter dem Namen Remofuscin ein neues Anwendungsgebiet zugeordnet. Hier sollen nun in einem interdisziplinären Team von Ärzten, Chemikern und Biologen die molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die zur Lipofuscinbildung im Auge und im alternden Gehirn führen. Anschließend soll Remofuscin zur Behandlung dieser neuronalen Alterungsprozesse in Zellen und in Tiermodellen getestet werden. Auf diese Ergebnisse aufbauend könnte ein erfolgversprechendes und sicheres Mittel gegen Lipofuscin bei AMD entwickelt werden.

Teilprojekte

Universität Düsseldorf, Teilprojekte 1 und 3

Förderkennzeichen: 01GQ1422A
Gesamte Fördersumme: 1.067.851 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Prof. Dr. Carsten Korth
Adresse: Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Institut für Neuropathologie
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Universität Düsseldorf, Teilprojekte 1 und 3

In Teilprojekt 1 soll u. a. Lipofuszin im Gehirn charakterisiert werden. Seine biologischen Wirkungen sowie deren pharmakologische Aufhebung sollen untersucht werden. In Teilprojekt 3 soll u. a. die Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin während der Hirnalterung und bei der Bildung des Alterspigmentes Lipofuszin bestimmt werden.

Universität Tübingen, Teilprojekt 2

Förderkennzeichen: 01GQ1422B
Gesamte Fördersumme: 570.000 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Dr. Ulrich Schraermeyer
Adresse: Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät, Department für Augenheilkunde
Schleichstr. 12
72076 Tübingen

Universität Tübingen, Teilprojekt 2

Der Verbund untersucht die molekularen Mechanismen, die zur Anreicherung des Proteins Lipofuszin im Auge und im alternden Gehirn führen. Im Auge führt diese Anreicherung letztendlich zum Absterben der retinalen Epithelzellen (RPE). Daraus entsteht das Krankheitsbild der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Die AMD ist in Deutschland und anderen Industrieländern Hauptursache für Erblindung in der Altersgruppe über 50 Jahren. In diesem Verbund wird einer möglichen Verbindung zwischen Lipofuszin und Neurodegeneration im Gehirn nachgegangen. Weiterhin soll eine mögliche Therapie der Lipofuszin-Ablagerung mit dem Medikament Remofuscin getestet werden. Formulierungen des Medikamentes für augenverträgliche Anwendungen werden entwickelt. Anschließend wird die Dosis in Bezug auf Toxizität und Wirkung an RPE-Zellen optimiert. Das behördlich vorgeschrieben, präklinische Untersuchungsprogramm wird mit Unterstützung durch die EMA nach topikaler und intravitrealer Applikation durchgeführt. Dazu gehört die lokale und systemische Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik im Auge und in der Nähe des Auges. Mechanistische Studien zum besseren Verständnis des „Mode of Action" und zur  Generierung weiterer Patente werden ebenfalls in vitro mit humanen Zellkulturen durchgeführt. Als in vivo-Modell dient ein Mausmodell, bei dem ein spezielles Transportprotein für Retinal fehlt. Die Mäuse weisen dadurch eine Akkumulation von Lipofuszin in den RPE-Zellen auf und sind damit als Tiermodell für die Entfernung von Lipofuszin bei trockener AMD geeignet.

Synovo, Teilprojekt 4

Förderkennzeichen: 01GQ1422C
Gesamte Fördersumme: 425.782 EUR
Förderzeitraum: 2015 - 2020
Projektleitung: Dr. Michael Burnet
Adresse: Synovo GmbH
Paul-Ehrlich-Str. 15
72076 Tübingen

Synovo, Teilprojekt 4

Synovo wird die Projektpartner bei der Suche und Entwicklung geeigneter Kandidaten für den Lipofuszin-Abbau mittels small molecule API-Synthese unterstützen: Experimentalformulierung zur Anwendung an Auge und Gehirn, Pharmakokinetik und in vivo-Verteilung, begleitende Bioanalytik, Metabolismus und Metaboliten-Identifizierung, Toxikologie und Tiermodelle. In der Praxis bedeutet das: Unterstützung, Remofuscin und seine Analoga als RPE- und Gehirn-Therapeutika zu formulieren; Unterstützung bei Erforschung des Wirkmechanismus durch bio-analytische und physikalische Messungen; Bestimmung der ZNS-Durchlässigkeit potenzieller Kandidaten für Tiermodelle; Vorbereitung aktiver Analoga zur Kandidatenauswahl über pharmakologisches Screening. In diesem Projekt soll gezeigt werden, dass die Anwesenheit einer niedermolekularen Verbindung ausreicht, die Entfernung der Metaboliten zu katalysieren, gegen deren Speicherung der menschliche Körper derzeit zu kämpfen hat.