Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken jährlich fast ca. 10 Millionen Menschen an Tuberkulose (TB), etwa 1,5 Millionen Menschen sterben jedes Jahr an den Folgen dieser Erkrankung. Ein besonderes Problem stellt das vermehrte Auftreten von Infektionen mit antibiotika-resistenten TB-Stämmen dar. Vor diesem Hintergrund ist es dringend erforderlich neue Antibiotika zu entwickeln und bereits vorhandene Wirkstoffe zu optimieren, um dieTuberkulose-Therapie zu verbessern.
Griselimycin (GM) ist ein peptidischer Naturstoff mit einer antimikrobiellen Wirkung gegen Tuberkulose-Erreger und verschiedene weitere Gram-positive Bakterien. Die antibakterielle Wirkung beruht auf der Inhibition der Replikation durch Bindung an die bakterielle Sliding Clamp DnaN, welche entscheidend für die Vermehrung des Erregers ist. Ziel des Vorhabens ist die Identifikation und Entwicklung von Hemmstoffen, die von dem Naturstoff GM abgeleitet sind. Die Kenntnis des bakteriellen Proteins DnaN als molekulares bakterielles Target von GM, sowie die geplanten kristallografischen Arbeiten an DnaN-Proteinen verschiedener Pathogene ermöglichen eine detaillierte Einsicht in die Proteinstruktur. Damit kann das Wirkstoffdesign sowohl basierend auf GM als auch auf seiner Bindestelle erfolgen. Zahlreiche Techniken kommen zum Einsatz, um die biologische Wirkung der neuen Verbindungen zu untersuchen. Dazu zählen biophysikalische und biochemische Techniken, um Affinitäten und Hemmwirkungen zu quantifizieren, aber auch antibakterielle Tests an TB-Erregern. Eine Abfolge aus pharmakologischen Tests und in vivo Infektionsmodellen liefert weitere Informationen zur Entwicklung optimierter DnaN-lnhibitoren und ermöglicht anschließend das Durchlaufen der frühen translationalen Phase der Wirkstoffentwicklung.
