Verbund

Entwicklung von Naturstoff-basierten Antibiotika gegen die Sliding Clamp DnaN (NaPAnti)

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkranken jährlich fast ca. 10 Millionen Menschen an Tuberkulose (TB), etwa 1,5 Millionen Menschen sterben jedes Jahr an den Folgen dieser Erkrankung. Ein besonderes Problem stellt das vermehrte Auftreten von Infektionen mit antibiotika-resistenten TB-Stämmen dar. Vor diesem Hintergrund ist es dringend erforderlich neue Antibiotika zu entwickeln und bereits vorhandene Wirkstoffe zu optimieren, um dieTuberkulose-Therapie zu verbessern.

Griselimycin (GM) ist ein peptidischer Naturstoff mit einer antimikrobiellen Wirkung gegen Tuberkulose-Erreger und verschiedene weitere Gram-positive Bakterien. Die antibakterielle Wirkung beruht auf der Inhibition der Replikation durch Bindung an die bakterielle Sliding Clamp DnaN, welche entscheidend für die Vermehrung des Erregers ist. Ziel des Vorhabens ist die Identifikation und Entwicklung von Hemmstoffen, die von dem Naturstoff GM abgeleitet sind. Die Kenntnis des bakteriellen Proteins DnaN als molekulares bakterielles Target von GM, sowie die geplanten kristallografischen Arbeiten an DnaN-Proteinen verschiedener Pathogene ermöglichen eine detaillierte Einsicht in die Proteinstruktur. Damit kann das Wirkstoffdesign sowohl basierend auf GM als auch auf seiner Bindestelle erfolgen. Zahlreiche Techniken kommen zum Einsatz, um die biologische Wirkung der neuen Verbindungen zu untersuchen. Dazu zählen biophysikalische und biochemische Techniken, um Affinitäten und Hemmwirkungen zu quantifizieren, aber auch antibakterielle Tests an TB-Erregern. Eine Abfolge aus pharmakologischen Tests und in vivo Infektionsmodellen liefert weitere Informationen zur Entwicklung optimierter DnaN-lnhibitoren und ermöglicht anschließend das Durchlaufen der frühen translationalen Phase der Wirkstoffentwicklung.

Teilprojekte

Entwicklung neuer small-molecule Inhibitoren

Förderkennzeichen: 16GW0207K
Gesamte Fördersumme: 1.154.559 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Anna Hirsch
Adresse: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Entwicklung neuer small-molecule Inhibitoren

Entwicklung von bifunktionalen GM-Hybriden und Konjugaten

Förderkennzeichen: 16GW0208
Gesamte Fördersumme: 282.552 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Philipp Klahn
Adresse: Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig
Universitätsplatz 2
38106 Braunschweig

Entwicklung von bifunktionalen GM-Hybriden und Konjugaten

Entwicklung neuer Modeling-Methoden

Förderkennzeichen: 16GW0209
Gesamte Fördersumme: 289.458 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Marcus Gastreich
Adresse: BioSolveIT GmbH
An der Ziegelei 79
53757 Sankt Augustin

Entwicklung neuer Modeling-Methoden

Evaluierung der Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis

Förderkennzeichen: 16GW0210
Gesamte Fördersumme: 213.020 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Norbert Reiling
Adresse: Forschungszentrum Borstel Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften
Parkallee 1-40
23845 Borstel

Evaluierung der Wirkung gegen Mycobacterium tuberculosis