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Optimierung von Chlorotonil für die präklinische Evaluierung als potentieller neuer Wirkstoff gegen Malaria und bakterielle Infektionen mit multiresistenten Erregern (ChloroClinaria)

Malaria gehört weltweit zu den bedeutendsten Infektionskrankheiten. Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist dem Risiko ausgesetzt, an Malaria zu erkranken, jährlich sterben etwa 0,5 Mio. Menschen daran. Diese Zahl könnte sogar steigen, da der parasitäre Erreger vermehrt, Resistenzen gegenüber derzeit eingesetzten Antimalariamitteln entwickelt. Daher besteht für neue Wirkstoffe gegen Malaria, insbesondere für solche, die gegen alle Entwicklungsstadien des Parasiten wirken, ein hoher medizinischer Bedarf. Zunehmende Resistenzen gegen vorhandene Antibiotika erschweren auch die Behandlung vieler bakterieller Infektionen, sodass ebenfalls innovative antibakterielle Wirkstoffe mit neuen Wirkmechanismen dringend benötigt werden.

Der Naturstoff Chlorotonil hat das Potenzial, sowohl als neuer Wirkstoff gegen Malaria als auch als neues Antibiotikum gegen bakterielle Infektionen mit resistenten Erregern weiterentwickelt zu werden. Er ist aktiv gegen alle Entwicklungsstadien des Malariaparasiten und gegen alle gram-positiven Bakterien auf der Liste der Weltgesundheitsorganisation mit den zehn wichtigsten multiresistenten Bakterien, für die mit hoher Priorität neuartige Antibiotika entwickelt werden sollen. Das große Potenzial von Chlorotonil wird allerdings durch seine geringe Wasserlöslichkeit geschmälert, wodurch die Verabreichung und Studien zur Untersuchung der Wirkweise der Substanz erschwert werden. Hier setzt das Vorhaben an, in dem die Struktur des Chlorotonils gezielt chemisch verändert wird, um Moleküle mit verbesserter Löslichkeit und für einen Arzneistoff geeigneten Eigenschaften im Hinblick auf Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung zu erhalten. Neue Chlorotonilvarianten werden in einer Reihe an Versuchen auf ihre Aktivität gegenüber dem Malariaerreger und verschiedenen bakteriellen Testorganismen überprüft. Die Herstellungsmethoden und Darreichungsformen werden für vielversprechende Chlorotonilvarianten für nachfolgende Tierversuche zur Wirksamkeit und Verträglichkeit optimiert. Des Weiteren wird die Wirkweise der Substanz in Bakterien und im Malariaparasiten aufgeklärt. Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung von 1-2 Leitstrukturen, die nach Vorhabenende in die weitere präklinische und klinische Entwicklung eines Wirkstoffkandidaten gegen Malaria und bakterielle Infektionen mit multiresistenten Erregern überführt werden können.

Das Forschungsvorhaben trägt somit im Sinne der Bekanntmachung dazu bei, die Naturstoffbasierte Wirkstoffforschung im Bereich der Infektionskrankheiten zu stärken und die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern.

Teilprojekte

Strukturoptimierung, Formulierung und Evaluierung der antibakteriellen Wirksamkeit und Wirkweise

Förderkennzeichen: 16GW0204K
Gesamte Fördersumme: 818.491 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Rolf Müller
Adresse: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Inhoffenstr. 7
38124 Braunschweig

Strukturoptimierung, Formulierung und Evaluierung der antibakteriellen Wirksamkeit und Wirkweise

Identifizierung der wichtigsten Pharmakokinetik Parameter

Förderkennzeichen: 16GW0205
Gesamte Fördersumme: 52.152 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Markus Meyer
Adresse: Universität des Saarlandes
Campus
66041 Saarbrücken

Identifizierung der wichtigsten Pharmakokinetik Parameter

Optimierung von Chlorotonil als Wirkstoff gegen Malaria

Förderkennzeichen: 16GW0206
Gesamte Fördersumme: 317.286 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Dr. Jana Held
Adresse: Eberhard Karls Universität Tübingen
Geschwister-Scholl-Platz
72074 Tübingen

Optimierung von Chlorotonil als Wirkstoff gegen Malaria

In vitro und in vivo Testung der antimikrobiellen Aktivität gegen Gram-positive ESKAPE Organismen

Förderkennzeichen: 16GW0230
Gesamte Fördersumme: 194.496 EUR
Förderzeitraum: 2019 - 2022
Projektleitung: Prof. Dr. Markus Bischoff
Adresse: Universität des Saarlandes
Campus
66123 Saarbrücken

In vitro und in vivo Testung der antimikrobiellen Aktivität gegen Gram-positive ESKAPE Organismen