Hepatitis E ist eine virale, infektiöse Leberentzündung, die durch das Hepatitis-E-Virus (HEV) verursacht wird. Etwa 20 Mio. Menschen sind weltweit mit HEV infiziert und etwa 70.000 sterben jährlich an dieser Virusinfektion. Während die meisten HEV-Infektionen ohne wesentliche Symptome verlaufen, kommen schwere oder chronische Verläufe insbesondere bei Personen mit geschwächtem Immunsystem wie Schwangeren und Organtransplantierten vor. Da es bisher keine kausale Therapie der Hepatitis-E-Infektion gibt, besteht für einen Wirkstoff gegen HEV ein hoher medizinischer Bedarf. Insbesondere werden Wirkstoffe mit breitem Anwendungsspektrum benötigt, die auch gegen weitere, neu auftretende RNA-Viren wie Ebolavirus und Zikavirus eingesetzt werden können. Solche neu auftretenden RNA-Viren können aufgrund fehlender Impfstoffe und Behandlungsmöglichkeiten globale Pandemien verursachen und sind daher eine große Gefahr für die öffentliche Gesundheit.
Der Naturstoff Silvestrol hat eine nachweislich hohe Wirksamkeit gegen verschiedene RNA-Viren und ist damit idealer Ausgangspunkt für die Entwicklung eines potentiellen Virostatikums. Er inhibiert ein menschliches Enzym, das für die Vermehrung der RNA-Viren notwendig ist. In dem Vorhaben soll eine aus Silvestrol abgeleitete Verbindung mit optimaler antiviraler Wirksamkeit und für einen Arzneistoff geeigneten Eigenschaften im Hinblick auf Verträglichkeit, Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung gefunden werden. Hierfür wird die natürliche Struktur des Silvestrols gezielt chemisch optimiert und die so synthetisierten neuen Silvestrolvarianten werden auf ihre Aktivität gegenüber HEV und weitere neu auftretende RNA-Viren in Zellkulturmodellen getestet. Ergänzend werden der Wirkmechanismus und eine mögliche Resistenzentwicklung detailliert analysiert. Vielversprechende Verbindungen werden in Tiermodellen hinsichtlich der Verteilung im Körper, Verträglichkeit und Wirksamkeit untersucht. Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung einer Leitstruktur, die nach Vorhabenende in die weitere präklinische und klinische Entwicklung überführt werden kann.
Das Forschungsvorhaben trägt somit im Sinne der Bekanntmachung dazu bei, die naturstoffbasierte Wirkstoffforschung im Bereich der Infektionskrankheiten zu stärken und die Entwicklung neuer Medikamente zu fördern.
